陳金忠 黃建婷 謝克恭 唐毓金

【關(guān)鍵詞】Wnt信號通路;DKK-1;DKK-1Ab;骨病;骨修復(fù)

中圖分類號：R68?文獻標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.12.014

骨骼生長、建模、重塑決定骨骼的結(jié)構(gòu)、質(zhì)量和生物力學(xué)特性。成人的骨量穩(wěn)態(tài)需要骨吸收和骨形成的精確平衡，當(dāng)這種平衡紊亂后，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥或骨折修復(fù)不良。這些年來，研究成骨細胞、破骨細胞、軟骨細胞在成骨和骨吸收的作用，一直是研究骨病的主題。骨髓來源的間充質(zhì)干細胞（MSC）作為這些細胞的前體細胞，在分化的過程中受Wnt信號通路的調(diào)節(jié)。因此作為Wnt通路的抑制劑之一，DKK-1的表達可能與骨質(zhì)疏松癥、股骨頭壞死和炎性骨病等疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。通過調(diào)控DKK-1的表達可能成為骨病及骨修復(fù)合成代謝療法的新靶點。本綜述目的是總結(jié)DKK-1在骨病及骨修復(fù)的研究進展和DKK-1單克隆抗體在治療骨丟失及骨修復(fù)的潛在效用。

1?DKK-1的生物特性

DKK是一種細胞外蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于無脊椎動物，包括四種不同的形式：DKK-1、DKK-2、DKK-3、DKK-4[1]。DKK-1表達于多種細胞、組織，是四種蛋白中研究最為廣泛的形式，可抑制不同生物和細胞類型的Wnt/β-catenin信號通路。Wnt信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)有經(jīng)典與非經(jīng)典途徑，在多數(shù)研究中以經(jīng)典途徑為主。當(dāng)Wnt蛋白與卷曲（FZD）受體家族結(jié)合形成Wnt-FZD復(fù)合物，Wnt-FZD復(fù)合物結(jié)合低密度脂蛋白相關(guān)蛋白（LRP5或LRP6），進而阻止糖原合酶激酶（GSK3）的磷酸化作用，增加細胞核內(nèi)β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子T細胞因子-4（TCF4）結(jié)合并增強靶基因表達。DKK-1與LRP5/6結(jié)合后，抑制Wnt-Fz-LRP5/6復(fù)合物的形成，從而抑制Wnt信號通路的傳導(dǎo)[2]。最近的數(shù)據(jù)提供了關(guān)于LRP5/6在Wnt信號傳導(dǎo)途經(jīng)中額外信息，描述LRP5/6受體上不同的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，當(dāng)DKK-1與LRP5或LRP6的第一個β螺旋槳結(jié)合后，抑制Wnt1類信號傳導(dǎo)，LRP6的晶體結(jié)構(gòu)證實LRP6的第三個螺旋槳基序結(jié)合DKK-1，但抑制的是Wnt3a類信號傳導(dǎo)[3]。除此之外，DKK-1還與Kremen1和Kremen2蛋白結(jié)合。DKK-1與Kremens結(jié)合間接與LRP結(jié)合形成DKK-1-Kremen-LRP5/6三元復(fù)合物后被細胞內(nèi)化，競爭抑制Fz-LRP5/6復(fù)合物的形成，從而抑制經(jīng)典Wnt信號傳導(dǎo)[4]。

2?DKK-1在骨病中的作用

2.1?DKK-1與骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥主要特征是骨量、骨強度和微結(jié)構(gòu)逐漸喪失，是全球常見疾病之一。過度調(diào)節(jié)的骨吸收或骨形成可導(dǎo)致原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，這個過程主要由成骨細胞和破骨細胞調(diào)節(jié)。增強成骨細胞分化、活性，抑制破骨細胞分化、活性，是Wnt信號通路調(diào)節(jié)骨量和維持合成代謝主要機制。DKK-1可以抑制成骨細胞分化、成熟，促進核因子KB配體（RANKL）和骨保護素（OPG）激活劑的表達，RANKL和OPG是負責(zé)調(diào)節(jié)破骨細胞分化的關(guān)鍵內(nèi)源調(diào)節(jié)因子，增加RANKL/OPG比率可以提高破骨細胞活性，導(dǎo)致骨形成和骨吸收比例失調(diào)出現(xiàn)骨質(zhì)流失[5]。Tian等[6]的研究證實DKK-1表達水平與RANKL/OPG比率呈正相關(guān)，這個發(fā)現(xiàn)提示DKK-1可能與骨形成無關(guān)，但與骨吸收有關(guān)。有學(xué)者提出DKK-1可能是炎癥反應(yīng)破壞性的潛在介質(zhì)，其血清水平與骨吸收、炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，中和DKK-1可以預(yù)防炎癥期間的骨質(zhì)流失[7]。Butler[8]和Coulson[9]等在骨質(zhì)疏松患者中發(fā)現(xiàn)血清DKK-1水平顯著增高，并且與骨密度（BMD）密切相關(guān)，證實了DKK-1在骨量丟失中起著負調(diào)節(jié)作用。但Tian等[6]研究發(fā)現(xiàn)，除了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的血清DKK-1水平高于正常絕經(jīng)婦女之外，并沒有發(fā)現(xiàn)DKK-1與骨密度（BMD）呈負相關(guān)。另外，Voorzanger-Rousselot等[10]發(fā)現(xiàn)血清DKK-1水平和年齡之間無明顯相關(guān)性，間接提示骨質(zhì)疏松癥本身的發(fā)病機制導(dǎo)致DKK-1水平增加，而不是因為衰老的原因。長期使用糖皮質(zhì)激素后成骨細胞DKK-1表達上調(diào)，這可能是長期使用糖皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松癥的機制之一[11]。用反義寡核苷酸（DKK-1-AS）敲除DKK-1的表達后，消除了地塞米松對前成骨細胞中堿性磷酸酶活性和骨鈣素表達的抑制作用，并減輕了地塞米松對骨密度和骨小梁的影響[12]。以上的研究形成了DKK-1抑制骨形成同時促進骨吸收的概念，另外也解釋DKK-1對骨的作用是通過抑制Wnt通路介導(dǎo)的，其直接損害新骨形成和有限的OPG表達，從而改變RANKL/OPG比率以促進骨吸收。

2.2?DKK-1與骨折的修復(fù)

骨折由高能量性創(chuàng)傷或脆性增加引起，代表了重大的公共健康問題。骨折不愈合或延遲愈合的發(fā)展受到細胞骨生成的局部能力降低影響，這與細胞衰老和DKK-1分泌增加有關(guān)[13]。在脛骨骨折的小鼠中發(fā)現(xiàn)高表達的DKK-1抑制骨折愈合，通過Wnt3a刺激Wnt信號傳導(dǎo)可以促進小鼠骨折愈合[13]。相反，在動物模型中條件性敲除LRP5或β連環(huán)蛋白基因抑制Wnt信號傳導(dǎo)，正常的骨修復(fù)被延遲;β連環(huán)蛋白基因被敲除后，DKK-1Ab在骨折修復(fù)中的作用減弱;未進行基因敲除的動物模型在皮下注射DKK-1Ab，骨折橋接得到改善，這也提示了DKK-1Ab通過作用于β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)來增強骨修復(fù)[14～16]。另外，不論是重組DKK-1，還是DKK-1的腺病毒過表達，在小鼠骨折模型中都出現(xiàn)骨質(zhì)愈合不良的反應(yīng)[17]。在骨不連患者基質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)DKK-1處于高表達，表明DKK-1抑制Wnt信號通路傳導(dǎo)后可能導(dǎo)致骨折延遲愈合甚至骨不連[13]。這些研究表明抑制DKK-1表達，激活Wnt信號通路的傳導(dǎo)可以促進骨折修復(fù)，但DKK-1并不是在骨折所有階段都起到相同的作用。研究中發(fā)現(xiàn)為保持成骨細胞終末階段正常礦化，需要DKK-1和DKK-2上調(diào)[18]。過度激活Wnt/β-catenin后，小鼠的骨松質(zhì)增加，但是骨的質(zhì)量、剛度卻下降[12]。這可能由于Wnt/β-catenin被過度激活后導(dǎo)致成骨細胞終末分化受損，礦化水平降低及膠原的量、排列紊亂使成骨原料質(zhì)量下降，最終骨的質(zhì)量、剛度下降。因此，Wnt/β-catenin信號通路的作用可能是階段性的，DKK-1在骨折愈合過程（炎癥期、修復(fù)期及重塑期）中呈現(xiàn)出不同的效應(yīng)。DKK-1和硬化蛋白（sclerostin）在骨折中起到協(xié)同作用，為此Florio等[16]在Scl-Ab和DKK-Ab的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，設(shè)計出了靶向硬化蛋白和DKK-1的雙特異性抗體促進骨折的愈合。因此DKK-1在骨折過程中可能起到某種關(guān)鍵偶聯(lián)介質(zhì)，單一調(diào)控DKK-1對骨折的影響可能有限，多種因子聯(lián)合調(diào)控可能是未來的研究方向。

2.3?DKK-1與股骨頭缺血壞死

股骨頭壞死（ONFH）分為創(chuàng)傷性與非創(chuàng)傷性，非創(chuàng)傷性主要以激素性與酒精性多見。骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞和成脂細胞分化異常，一直是多數(shù)學(xué)者研究股骨頭壞死機制關(guān)注的領(lǐng)域。相關(guān)研究表明，激素性股骨頭壞死與DKK-1抑制Wnt信號通路傳導(dǎo)最終導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞和成脂細胞比例失調(diào)密切相關(guān)[19]。Kato等人[20]在激素性股骨頭壞死患者血清中檢測出DKK-1水平高于正常對照組，并證明了長期暴露于糖皮質(zhì)激素的骨髓間充質(zhì)干細胞的堿性磷酸酶活性較低，成骨分化能力以及骨再生能力下降，這些可能是高表達的DKK-1抑制Wnt信號通路所致。雖然酒精性股骨頭壞死與DKK-1的報道不多，但Ko等人[21]分別檢測16名激素性股骨頭壞死和18名酒精性股骨頭壞死患者的血清DKK-1豐度都顯著高于股骨頸骨折組，同時DKK-1在股骨頭壞死組織的骨細胞處于高表達狀態(tài)。國內(nèi)的學(xué)者李偉峰等[22]發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死患者血清DKK-1水平不僅與正常人有明顯差異，同時與患者病情的進展、嚴(yán)重程度有密切關(guān)系，作為實驗組的67例中有24例是酒精性股骨頭壞死。許多研究揭示了股骨頭壞死組織病理學(xué)中骨細胞死亡的高發(fā)生率，但是導(dǎo)致骨細胞凋亡的生物活性分子身份仍然不確定。敲除DKK-1消除了超生理糖皮質(zhì)激素在動物模型中誘導(dǎo)的骨丟失和成骨細胞凋亡的作用，暗示DKK-1可能是一些骨骼疾病的致病因子。為此有學(xué)者提出設(shè)想，骨壞死中的骨細胞凋亡可能與DKK-1表達有關(guān)，并進行研究發(fā)現(xiàn)DKK-1與骨細胞中的促凋亡調(diào)節(jié)因子和程序性死亡調(diào)節(jié)因子的表達相關(guān)[23]。在股骨頭壞死過程中，DKK-1可能通過抑制Wnt通路，作為股骨頭壞死骨微觀結(jié)構(gòu)惡化的細胞凋亡促進因子，從而促進病變中細胞凋亡活動。但是負責(zé)促進股骨頭中DKK-1表達的分子機制尚不清楚，缺血、氧化應(yīng)激和機械負荷都可能是促進DKK-1表達的理化因素。

2.4?DKK-1與其他相關(guān)骨疾病

除了上文陳述的疾病之外，近些年文獻報道DKK-1可能是炎癥性關(guān)節(jié)炎中骨和關(guān)節(jié)病理改變的影響因素。與健康對照者相比，DKK-1在滑膜成纖維細胞表達增強，并且在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）患者的血清增加，部分研究也支持血清DKK-1水平升高可能與關(guān)節(jié)破壞和骨損傷有關(guān)[24～26]。與發(fā)生骨侵蝕的RA相比，強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）患者血清DKK-1濃度高于健康對照組，但與骨化呈負相關(guān)，與疾病活動性并無明顯相關(guān)[27]。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)DKK-1的下調(diào)可能導(dǎo)致成纖維細胞增殖和成骨增加，過表達導(dǎo)致相反的效果[28]。有人在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis，KOA）的患者中發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)滑液DKK-1水平高于健康對照組，并且結(jié)合影像表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)DKK-1水平與KOA關(guān)節(jié)損傷的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與RA、AS不同的是，KOA患者血清DKK-1水平與健康組相比，并未發(fā)現(xiàn)有明顯差異[29]。在諸如此類的炎癥性骨病中，DKK-1可能起到炎癥介質(zhì)的作用。研究中發(fā)現(xiàn)，DKK-1抗體可預(yù)防骨質(zhì)侵蝕，促進骨贅形成，然而并不影響炎癥;除此之外，在急性、慢性炎癥中DKK-1出現(xiàn)升高的現(xiàn)象[7，30]。DKK-1在慢性炎癥性疾病中介導(dǎo)骨侵蝕的潛在相關(guān)性已擴展到系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病的研究[31～32]。盡管如此，DKK-1在這些疾病中的作用機制尚需要進一步研究。在炎性關(guān)節(jié)內(nèi)抑制DKK-1活性導(dǎo)致最易受炎癥誘導(dǎo)骨侵蝕的部位形成骨贅，提示 DKK-1可能是炎癥與骨丟失偶聯(lián)的關(guān)鍵分子，而這與上文描述DKK-1在骨質(zhì)疏松作用機制一致。

3?DKK-1Ab在骨丟失及骨修復(fù)的潛在作用

許多研究已經(jīng)證實，使用DKK-1Ab抑制DKK-1的活性，可以減少骨量的丟失促進骨折的修復(fù)。給幼齡的卵巢切除（OVX）小鼠單次施用DKK-1Ab后，腰椎和下肢的骨密度（BMD）增加;此外，骨量少且雌激素缺乏的小鼠，每周用20 mg/kg的DKK-1Ab治療8周后，腰椎和股骨的BMD恢復(fù)到正常水平[33]。與性腺完整的幼鼠和雌激素缺乏小鼠結(jié)果不同的是，DKK-1Ab并未在骨質(zhì)減少的成年OVX大鼠起到相似作用[34]。而這可能是DKK-1在成年大鼠和幼齡小鼠中表達的差異所致，最終導(dǎo)致DKK-1Ab在這些研究中出現(xiàn)功效差異。橫向脛骨骨折的模型小鼠用DKK-1Ab處理后，發(fā)現(xiàn)骨痂機械強度增加，機制可能是促進β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)，激活軟骨內(nèi)骨化增強骨折修復(fù)[15]。雖然DKK-1Ab可以促進骨折的修復(fù)，但作用機制及作用時段尚未清楚。Komatsu等[35]報道在骨折后立即注射DKK-1Ab能夠促進骨折的修復(fù)，但在第4天注射并沒有明顯的效果，這提示DKK-1Ab促進骨折修復(fù)作用可能在骨折愈合的早期階段。Witcher等人[36]發(fā)現(xiàn)同時使用骨硬化蛋白抗體和DKK-1Ab產(chǎn)生的協(xié)同作用遠遠超過單一種抗體，且沉默骨硬化蛋白后，DKK-Ab具有高效骨合成代謝作用，對此他們得出的結(jié)論是DKK-1Ab通過阻止骨硬化蛋白上調(diào)增加骨量。在骨骼修復(fù)中，可能存在多種調(diào)節(jié)劑來限制骨形成。硬化蛋白和DKK-1可能通過阻斷LRP5/6與特異性Wnt結(jié)合，或者結(jié)合Wnt信號通路下游信號而具有某些冗余功能。而阻斷這兩種蛋白質(zhì)可能進一步增加了Wnt信號傳導(dǎo)，從而對骨形成和修復(fù)產(chǎn)生更強大的作用。

4?展望

源于人類遺傳學(xué)觀察結(jié)果使人們對Wnt信號分子與骨形成之間的關(guān)系有了深刻的理解，并為骨骼疾病的新型合成代謝療法的發(fā)展開辟了一個激動人心的新時代。Wnt信號通路中的受體-配體、抑制劑-配體相互作用在骨代謝調(diào)節(jié)中的研究，為深入探討骨病發(fā)病機制以及骨修復(fù)尋求更好的合成代謝療法提供了機會。正如本文所述，DKK-1作為Wnt通路的抑制劑可能參與諸多疾病的發(fā)生發(fā)展，正成為合成代謝療法的主要新靶點。且單克隆抗體DKK-1Ab對DKK-1的抑制已經(jīng)證明在骨疾病的各種動物模型中具有增加骨形成、骨量和骨強度的功效。但目前的文獻只是強調(diào)DKK-1Ab的短期效應(yīng);如果要將這些分子開發(fā)為長期臨床治療藥物，則需要更長時間的研究來證明這些分子的長期療效和安全性，包括骨質(zhì)量和癌癥風(fēng)險的評估。

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（收稿日期：2019-05-27?修回日期：2019-06-22）

（編輯：潘明志）