丁雯瑾，范建高

膽汁淤積性肝病（cholestatic liver disease，CLD）是指由肝臟原因引起的膽汁形成、分泌和（或）排泄障礙，使膽汁流淤積于肝膽系統(tǒng)而不能正常地流向腸道的疾病，臨床上種類(lèi)較多，如原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、藥物性膽汁淤積等。CLD常見(jiàn)的并發(fā)癥有瘙癢、疲勞、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知障礙和脂溶性維生素缺乏等。

1 瘙癢

1.1 瘙癢的定義及其發(fā)病機(jī)制 瘙癢是包括原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和PSC等膽汁淤積性肝病患者的常見(jiàn)癥狀[1]，是指皮膚產(chǎn)生的一種刺激且不愉快的感覺(jué)，并容易激發(fā)搔抓的欲望。膽汁性瘙癢的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，考慮可能與循環(huán)膽汁酸等瘙癢原[2]、細(xì)胞膜G蛋白偶聯(lián)受體5激動(dòng)、腸細(xì)胞頂端鈉依賴(lài)性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體障礙等有關(guān)[3]。

1.2 瘙癢的評(píng)估與影響 常用的瘙癢嚴(yán)重度評(píng)分方式有視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）、瘙癢嚴(yán)重程度量表（ISS）和半定量評(píng)估瘙癢[4]。VAS將瘙癢按皮膚抓痕分為“抓痕、斑塊、結(jié)節(jié)和/或疤痕”，按輕中重程度評(píng)分，總分從無(wú)瘙癢的0分到嚴(yán)重瘙癢的10分；ISS對(duì)睡眠、心情、Likert量表評(píng)估瘙癢強(qiáng)度、涉及的體表面積等7項(xiàng)進(jìn)行打分，總分從無(wú)瘙癢的0分到嚴(yán)重瘙癢的21分；半定量評(píng)估瘙癢將瘙癢按頻率分為“偶爾瘙癢、無(wú)癥狀的每天間斷性瘙癢、出現(xiàn)癥狀的每天間斷性瘙癢和持續(xù)性瘙癢”4個(gè)階段。Jin et al[5]采用Meta分析評(píng)估瘙癢對(duì)CLD患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRLQ）的影響，共納入8項(xiàng)有效研究（1項(xiàng)隊(duì)列研究，7項(xiàng)橫斷面研究），包括1548例患者，其中瘙癢發(fā)病率約為29%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘙癢對(duì)患者生理、角色限制、運(yùn)動(dòng)、身體疼痛、活力、能量和身體活動(dòng)性等HRLQ方面具有顯著的影響（P＜0.05）。隨著瘙癢程度的加重，患者HRLQ受損程度增高。

1.3 瘙癢的處理 我國(guó)《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)（2015年）》指出，可以采用單藥或多藥聯(lián)合應(yīng)用治療瘙癢[4]：首選藥物為考來(lái)烯胺（消膽胺），推薦劑量為4g/d，最大劑量不超過(guò)16 g，且與其它藥物服用間隔在4 h以上?？诜⑵荏w拮抗劑納曲酮、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林和利福平均可使用，但需注意利福平潛在的副作用。在一項(xiàng)單盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)中比較舍曲林與利福平對(duì)瘙癢的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在改善瘙癢方面無(wú)顯著性差異，但舍曲林對(duì)肝膽酶水平的不良影響較小，似乎比利福平更安全[6]。

EASL指南提出“階梯式”治療方案，從消除瘙癢原的膽汁酸，如消膽胺，起步，將管理瘙癢原的代謝，如利福平，作為二線(xiàn)治療，三線(xiàn)和四線(xiàn)藥物分別使用μ阿片類(lèi)拮抗劑、選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）等改善瘙癢知覺(jué)。針對(duì)難治性瘙癢，通過(guò)分子吸收再循環(huán)系統(tǒng)，可考慮采用鼻膽管引流或紫外線(xiàn)B光療法等試驗(yàn)性治療[7]。Hegade VS et al[8]對(duì)2006年～2015年在5個(gè)歐洲中心接受鼻膽管引流治療的27例難治性膽汁淤積性瘙癢患者（59%為女性）進(jìn)行了回顧性研究，采用VAS定量瘙癢評(píng)估，并在鼻膽管引流（NBD）術(shù)前后測(cè)量肝酶、血清膽紅素和血清總膽汁鹽，結(jié)果證實(shí)NBD不僅減少了89.6%患者的瘙癢（VAS從10.0降至0.3，P＜0.0001），也能改善膽汁淤積的生物標(biāo)志物，但需要注意術(shù)后胰腺炎等不良事件的發(fā)生。

此外，肝移植也是頑固性瘙癢的治療方案之一。新型藥物的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，以期未來(lái)有新型及有效的選擇。

2 疲勞

2.1 疲勞的定義及其發(fā)病機(jī)制 疲勞是種綜合性、持續(xù)性的衰竭感，導(dǎo)致生活和工作能力減退以及心理生理功能下降。據(jù)報(bào)道，高達(dá)80%PBC患者出現(xiàn)疲勞，其中臨床顯著疲勞患病率接近45%[9]。在PBC患者中疲勞癥狀顯著高于年齡和性別相匹配的社區(qū)對(duì)照組和其他慢性肝病的對(duì)照組，引起患者HRLQ下降。疲勞產(chǎn)生的機(jī)制未明，可能由膽汁淤積導(dǎo)致中樞介導(dǎo)的自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙和認(rèn)知功能障礙所誘導(dǎo)，也可能由不可逆肝損傷或自身抗體或細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷所引起[10]。

2.2 疲勞的診斷及評(píng)估 對(duì)于CLD患者疲勞的診斷需結(jié)合臨床癥狀，并排除繼發(fā)性病因，如貧血、甲狀腺功能減退、抑郁癥、阻塞性睡眠呼吸暫停等因素的影響。鑒于疲勞為綜合性表現(xiàn)，難以進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)，其評(píng)估方法差異也較大，有肌電圖、活動(dòng)變化記錄儀、VAS和問(wèn)卷等[11]。Fisk疲勞影響評(píng)分（FFIS）是患者身體、精神和認(rèn)知狀態(tài)的自述性問(wèn)卷，可應(yīng)用于PBC人群。PBC-40調(diào)查表是為PBC患者專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證的的量表，用于評(píng)估包括疲勞在內(nèi)的生活質(zhì)量，分布在六個(gè)領(lǐng)域，即疲勞、情緒、社交、認(rèn)知功能、一般癥狀和瘙癢，共40個(gè)問(wèn)題。

2.3 疲勞的處理 針對(duì)疲勞，目前尚無(wú)有效的藥物推薦。選擇性血清素再攝取抑制劑氟西汀和興奮劑類(lèi)藥物莫達(dá)非尼雖進(jìn)入臨床藥物試驗(yàn)，但改善疲勞的結(jié)果不令人滿(mǎn)意[12]。此外，輔酶Q或利妥昔單抗等臨床2期試驗(yàn)結(jié)果也未提示患者能受益[13]。對(duì)PBC患者疲勞的治療效果進(jìn)行的薈萃分析納入使用熊去氧膽酸（UDCA）的文獻(xiàn)5篇，納入肝移植治療的文獻(xiàn)研究2篇，在評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)和證據(jù)質(zhì)量分級(jí)后，最終發(fā)現(xiàn)UDCA無(wú)法降低疲勞風(fēng)險(xiǎn)，肝移植雖然能緩解患者疲勞程度，但疲勞評(píng)估值未返回基線(xiàn)，提示疲勞的根本原因可能仍未得到解決[14]。用于改善疲勞的非藥物治療包括能量管理、分級(jí)運(yùn)動(dòng)、物理療法等，必要時(shí)物理治療師、職業(yè)治療師和心理學(xué)家可聯(lián)合診治。建議患者提前計(jì)劃自己的一天，并調(diào)整自己的步調(diào)，以避免疲勞，進(jìn)行分級(jí)運(yùn)動(dòng)和體育活動(dòng)，如游泳和瑜伽。減輕壓力和恢復(fù)性睡眠模式的咨詢(xún)也是管理的重要組成部分[15]。

3 代謝性骨病

又稱(chēng)肝性骨營(yíng)養(yǎng)不良，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥和長(zhǎng)骨疼痛等。

3.1 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及診斷 骨質(zhì)疏松癥是一種公認(rèn)的PBC并發(fā)癥，特征性的改變?yōu)閱挝惑w積骨組織總量和骨小梁減少，骨皮質(zhì)變薄且疏松，最直接的危害為骨折[16]。日本最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PBC患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率達(dá)到26%，高于對(duì)照組的10%。英國(guó)學(xué)者對(duì)930例PBC患者研究證實(shí)，PBC患者骨折風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，其中髖部骨折和尺骨/橈骨骨折的相對(duì)增加量高達(dá)2倍。此外，西班牙一項(xiàng)研究報(bào)道，CLD患者骨質(zhì)疏松癥在女性群體中高達(dá)37%，骨折發(fā)生率為20.8%。CLD患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。大多數(shù)研究都指出，與慢性肝病患者成骨細(xì)胞功能受損和基質(zhì)合成缺陷有關(guān)；其次，CLD患者體內(nèi)膽汁淤積、膽紅素和膽汁酸的殘留物質(zhì)，特別是石膽酸，可能參與低骨形成，減少成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化[17]；Th17細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)骨吸收介導(dǎo)PSC患者的骨丟失[18]。此外，潛在的機(jī)制還包括患者硬化素、營(yíng)養(yǎng)因子、胰島素生長(zhǎng)因子-1和肝組織含纖維粘連蛋白的纖維連接蛋白異構(gòu)體的生成水平異常，其中硬化素參與調(diào)節(jié)骨形成的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路受損等。骨質(zhì)疏松的診斷依賴(lài)于骨密度（BMD）測(cè)定及骨質(zhì)量，專(zhuān)家建議在診斷PBC時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行BMD測(cè)定，檢測(cè)方法推薦采用標(biāo)準(zhǔn)雙能X線(xiàn)吸光測(cè)定法（DEXA）。當(dāng)脊柱或股骨近端BMD低于年輕成人平均值2.5標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)即可診斷[19]。

3.2 骨質(zhì)疏松的處理 對(duì)于確診為骨質(zhì)疏松的患者，建議補(bǔ)充鈣劑和維生素D。我國(guó)《共識(shí)》推薦意見(jiàn)為成人鈣攝入量為800 mg/d和維生素D為200 IU/d，絕經(jīng)后婦女和老年人鈣攝入量為1000 mg/d和維生素D為400～800 IU/d[4]。雙膦酸鹽是一種抗吸收藥物，可增加絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的骨量，降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。慢性肝病患者對(duì)其耐受性較好，推薦使用阿侖膦酸鹽10 mg/d[4，16]。甲狀旁腺激素相關(guān)肽類(lèi)似物阿巴拉肽是潛在的新藥物，近幾年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥[20]。鑒于經(jīng)皮雌激素療法的副作用及確切療法不明，目前不作為推薦藥物。雷洛昔芬的安全性和療效臨床數(shù)據(jù)有限。Danford et al[21]經(jīng)薈萃分析回顧11項(xiàng)PBC患者骨質(zhì)疏松治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以骨折發(fā)生率為主要終點(diǎn)，以BMD和不良事件的變化為次要終點(diǎn)，納入的治療藥物有雙磷酸鹽、激素替代療法和熊去氧膽酸等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比，所有藥物均未能顯著減少骨折的發(fā)生，其中第三代雙膦酸鹽阿侖膦酸鹽顯著改善了BMD，但所有雙膦酸鹽藥物的匯總分析無(wú)顯著改善作用（P=0.68），激素替代療法適度改善了腰椎BMD，而不良事件增加。針對(duì)骨質(zhì)減少患者，國(guó)外推薦每日補(bǔ)充鈣劑1200 mg和維生素D 800 IU，也可以考慮使用雙膦酸鹽[19]。目前，關(guān)于PBC患者骨質(zhì)疏松癥篩查和監(jiān)測(cè)的最佳時(shí)機(jī)尚無(wú)定論，但專(zhuān)家建議對(duì)BMD正?；颊邞?yīng)每2～3年進(jìn)行一次評(píng)估，而那些具有低骨密度和骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊撸磭?yán)重的膽汁淤積、長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇、絕經(jīng)后婦女等，應(yīng)每年評(píng)估一次，同時(shí)監(jiān)測(cè)血清鈣、磷、25-維生素D和甲狀旁腺激素[19]。

3.3 長(zhǎng)骨痛 長(zhǎng)骨痛是CLD患者并發(fā)的一種代謝性骨病，可伴隨骨質(zhì)疏松也可獨(dú)立出現(xiàn)。其發(fā)病機(jī)制與骨體積減少引起骨質(zhì)疏松癥、缺乏維生素D3導(dǎo)致的骨軟化、骨礦化減少和類(lèi)骨存在有關(guān)，極少由骨膜炎誘發(fā)[22]。盡管有證據(jù)表明鈣劑補(bǔ)充可以緩解長(zhǎng)骨疼痛，但尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。目前，建議患者至少每5年進(jìn)行一次骨掃描以監(jiān)測(cè)骨密度，并根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)對(duì)癥治療骨質(zhì)減少和/或骨質(zhì)疏松癥。

4 精神神經(jīng)疾病

4.1 認(rèn)知障礙 有文獻(xiàn)報(bào)道80%PBC患者存在認(rèn)知障礙，其語(yǔ)言流暢性和視覺(jué)建設(shè)能力均有下降，50%患者有中重度的注意力難以集中和/或記憶問(wèn)題。PBC患者的靜息腦功能MRI顯示其情緒及感覺(jué)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活躍性下調(diào)，11名認(rèn)知障礙患者M(jìn)RI提示白質(zhì)病變的分布與癡呆患者相似。還有研究發(fā)現(xiàn)低血壓是PBC患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在28例PBC認(rèn)知障礙患者亞組中，客觀認(rèn)知測(cè)試的認(rèn)知表現(xiàn)與收縮壓和自主神經(jīng)異常相關(guān)的認(rèn)知功能下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。目前可以證實(shí)的是此類(lèi)患者的認(rèn)知功能受損與自主神經(jīng)功能障礙、白質(zhì)病變和大腦循環(huán)失調(diào)相關(guān)[22]。

4.2 處理 目前，對(duì)PBC患者出現(xiàn)的認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)研究缺乏全面的了解，尚無(wú)有效的治療藥物。針對(duì)患者出現(xiàn)的情緒和自主神經(jīng)功能障礙，建議家庭成員理解，積極與患者溝通，鼓勵(lì)患者進(jìn)行腦部訓(xùn)練，適時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo)[22]。

4.3 抑郁情緒 抑郁在PBC患者中較為常見(jiàn)，產(chǎn)生原因可能與疲勞相關(guān)。研究證實(shí)，抑郁也常與疲勞等PBC的并發(fā)癥合并出現(xiàn)且相互作用，影響睡眠，形成惡性循環(huán)。此外，疲勞、抑郁情緒和睡眠失調(diào)與自主神經(jīng)功能障礙呈顯著正相關(guān)。S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）是體內(nèi)多種細(xì)胞代謝活動(dòng)的重要化合物，廣泛用于肝病的治療，對(duì)于其在精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用研究也有報(bào)道。MSI-195（SAMe一種專(zhuān)利配方）盡管存在輕微的胃腸道副作用，但800 mg/d攝入量在一項(xiàng)為期6周、納入234例抑郁患者的臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示出良好的安全性和臨床效果。“單獨(dú)使用SAMe”還是“聯(lián)合傳統(tǒng)藥物抗抑郁治療”尚需更多研究而未定論。

5 脂溶性維生素吸收不良

一般情況下，肝臟分泌的膽汁至小腸，CLD患者往往出現(xiàn)小腸內(nèi)膽鹽減少，導(dǎo)致脂肪瀉及脂溶性維生素吸收不良。因此，建議監(jiān)測(cè)血液維生素水平，及時(shí)加以補(bǔ)充。若存在夜盲癥，予以口服維生素A 25～50 K IU/d；若凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，肌注維生素K（10 mg/d）至其正常；對(duì)于維生素D缺乏者，口服維生素D400～800 IU/d；維生素E缺乏較少見(jiàn)，可予以口服補(bǔ)充。但以上建議至今尚未得到普遍的推廣，仍需進(jìn)一步研究的論證[22]。