齊杰 姜運(yùn)秋 譯 劉興鵬 審校

家族性心律失常綜合征的致心律失?；|(zhì)包括心臟的電學(xué)改變(原發(fā)性心律失常綜合征)和結(jié)構(gòu)改變(繼發(fā)性心律失常綜合征)。本文將著重講述原發(fā)性心律失常綜合征。Brugada教授對(duì)原發(fā)性心律失常綜合征作如下分類，① 長(zhǎng)QT綜合征；② Brugada綜合征：右胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高、右束支阻滯、心源性猝死；③ 兒茶酚胺敏感性多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycar-dia，CPVT)/室顫；④ 短聯(lián)律間期尖端扭轉(zhuǎn)型室速；⑤ 短QT綜合征；⑥ 孤立性傳導(dǎo)異常(房室結(jié)、束支)；⑦ 房顫、心房靜止；⑧ 特發(fā)性室顫。

2013年，美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)、歐洲心律學(xué)會(huì)(EHRA)與亞太美心律學(xué)會(huì)(APHRS)聯(lián)合發(fā)表了《遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷、危險(xiǎn)分層和管理的專家共識(shí)》[1]。該共識(shí)對(duì)遺傳性心律失常綜合征做出如下分類：① 長(zhǎng)QT綜合征；② Brugada綜合征；③ CPVT/室顫；④ 短QT綜合征；⑤ 早期復(fù)極綜合征/特發(fā)性室顫；⑥ 進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病；⑦ 嬰兒猝死綜合征/心律失常猝死綜合征。原發(fā)性心律失常綜合征的致病基因相當(dāng)多。如今我們明確了Brugada綜合征相關(guān)的20多個(gè)基因，長(zhǎng)QT綜合征的17個(gè)基因，CPVT/室顫的6個(gè)基因，短QT間期綜合征的3個(gè)基因，早期復(fù)極綜合征/特發(fā)性室顫的2個(gè)基因和進(jìn)行性心臟傳導(dǎo)疾病的3個(gè)基因。

1 分子篩查結(jié)果

Hofman等[2]歷時(shí)15年(1996—2010年)對(duì)遺傳性心律失常綜合征進(jìn)行分子篩查，于2013年發(fā)表了研究結(jié)果，找到了能夠預(yù)測(cè)和預(yù)防家族性心臟性猝死事件的基因手段。1996年，在長(zhǎng)QT綜合征被首次報(bào)道之后，遺傳咨詢逐漸興起。根據(jù)美國(guó)醫(yī)療中心(AMC)的遺傳咨詢數(shù)據(jù)，長(zhǎng)QT綜合征患者基因突變的發(fā)生率在50%～60%，Hofman等[2]報(bào)道為50%。這個(gè)比例在CPVT患者中是40%，Brugada綜合征中為30%。分子診斷的陽(yáng)性率與患者是否有家族史明確相關(guān)。這篇文章將“家族史”定義為該家族中存在第二名明確患有遺傳性心律失常綜合征或40歲前發(fā)生心臟性猝死的個(gè)體。家族史陽(yáng)性患者，其基因突變的發(fā)生率很高。在長(zhǎng)QT間期綜合征患者中，基因突變的發(fā)生率超過(guò)80%；而在個(gè)體患者中僅有25%發(fā)生基因突變。該比例在Brugada綜合征患者中分別為40%和20%。在CPVT患者中，該比例分別為75%和20%。

2 心臟性猝死后的家族篩查

有多少猝死患者的病因是上述疾病呢？我們研究了140個(gè)至少有一名50歲以下家族成員發(fā)生猝死的家族。在研究開始前，我們對(duì)死亡個(gè)體及其他家庭成員均未做診斷。研究中對(duì)家庭成員進(jìn)行了一些常規(guī)的心臟相關(guān)檢查，包括心電圖、平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖、超聲心動(dòng)圖、血膽固醇水平，必要時(shí)行磁共振成像檢查。我們檢測(cè)了所有可獲得的病理標(biāo)本，并進(jìn)行分子基因?qū)W篩查[3]。死者的病理尸檢并非強(qiáng)制進(jìn)行，所以僅有半數(shù)死亡病例有病理檢查結(jié)果。僅通過(guò)分析猝死者家庭成員，我們發(fā)現(xiàn)33%的猝死者存在基因突變，這意味著1/3的猝死者可在其家庭成員中發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)原因。對(duì)死亡病例的死因進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：1～14歲亞組的死因均為原發(fā)性心律失常綜合征；15～29歲亞組可見少量心肌病患者，偶見早發(fā)冠心病患者；30～49歲亞組原發(fā)性心律失常綜合征占所有病例的2/3，但心肌病和冠心病也是重要的死因。如果每10歲分一組，1～10歲猝死者中基因突變陽(yáng)性率極高，為70%；而年齡最大的亞組陽(yáng)性率僅為20%。

心律失常猝死綜合征包括所有原發(fā)性心律失常綜合征，是心臟結(jié)構(gòu)正常者發(fā)生心臟性猝死的常見原因。在2004年至今的文獻(xiàn)[4-10]總結(jié)中，心律失常猝死綜合征約占心臟性猝死的20%～30%，有時(shí)甚至能達(dá)40%。

當(dāng)尸檢的結(jié)果不確切時(shí)，傾向于按原發(fā)性心律失常綜合征而非心肌病處理。Papadakis等[11]2013年發(fā)表的研究納入了368例SCD死者，其家庭成員接受了心臟方面的評(píng)估。部分死者心臟病因確切，部分死者解剖結(jié)果正常，但文章的重點(diǎn)是其中41個(gè)(12%)尸檢結(jié)果不確切的病例。這41個(gè)病例中有21個(gè)家族基因篩查結(jié)果為陽(yáng)性，其中絕大多數(shù)為致心律失常綜合征；14例被診斷為Brugada綜合征；4例長(zhǎng)QT綜合征；1例CPVT。上述篩查結(jié)果在構(gòu)成上與SADS患者的結(jié)果非常相似。因此，病理學(xué)檢查結(jié)果不確切的病例與病理檢查正常的個(gè)體應(yīng)被同等對(duì)待，其家族成員也應(yīng)該被同等對(duì)待。

3 各疾病的基因診斷

回到原發(fā)性心律失常綜合征的分類表，Brugada教授已總結(jié)過(guò)與這些疾病相關(guān)的基因。所有這些疾病都會(huì)影響心臟細(xì)胞膜上的離子通道，包括鉀離子通道、鈉離子通道和鈣離子通道。RyR2受體和CASQ2蛋白與CPVT相關(guān)。If通道與病態(tài)竇房結(jié)綜合征相關(guān)。

4 長(zhǎng)QT綜合征

長(zhǎng)QT綜合征(long QT syndrome，LQTS)為常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳少見，且常伴有耳聾。LQTS的致病基因具有異質(zhì)性，共涉及17個(gè)基因(LQTS1-17)。超過(guò)60%的LQTS患者存在基因分型，有家族史者可達(dá)90%。該疾病主要有5種離子通道受累，多為鈉通道，其中最主要的3種如下：IKs對(duì)應(yīng)于LQTS 1、IKr對(duì)應(yīng)于LQTS 2、INa對(duì)應(yīng)于LQTS 3?；驒z測(cè)結(jié)果對(duì)于LQTS的診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、治療方案選擇及生活方式干預(yù)尤為重要。

5 Brugada綜合征

患者如果有這樣一份心電圖(圖1)，應(yīng)考慮1型Brugada綜合征。典型的Brugada綜合征心電圖應(yīng)符合以下特點(diǎn)：服藥或不服藥狀態(tài)下均可，胸前導(dǎo)聯(lián)放置在第四肋間，也可能位于更高的第二或第三肋間。典型的Brugada綜合征患者為40歲左右男性，有夜間猝死的家族史；其心電圖可能不斷變化，心臟事件常發(fā)生在靜息狀態(tài)下(也可能發(fā)生在運(yùn)動(dòng)中)。發(fā)熱狀態(tài)下，Brugada綜合征容易發(fā)作，少有兒童病例報(bào)道。

Brugada綜合征的遺傳學(xué)基礎(chǔ)非常廣泛，共涉及20多個(gè)基因，均會(huì)影響動(dòng)作電位，但目前認(rèn)為主要影響動(dòng)作電位升支的SCN5A基因是與Brugada綜合征有關(guān)的主要基因。而其他基因?qū)rugada綜合征患者并非致病基因。Brugada綜合征患者的遺傳學(xué)對(duì)于疾病的診斷不重要。對(duì)Brugada綜合征的診斷是一種臨床診斷，但不以遺傳學(xué)為依據(jù)。遺傳學(xué)可能對(duì)患者的危險(xiǎn)分層有幫助，有一些證據(jù)表明某些基因突變可增大Brugada綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。遺傳學(xué)結(jié)果不會(huì)影響到治療方案的選擇，但對(duì)生活方式的干預(yù)有重要意義。

6 兒茶酚胺敏感性多形性室速/室顫

兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)/室顫(VF)為常染色體顯性遺傳，且有基因異質(zhì)性(包括6個(gè)致病基因)，多于運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)時(shí)發(fā)病。通常該病的發(fā)病年齡輕，心電圖基線正常而運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)心電圖的異常改變。該病的遺傳學(xué)基質(zhì)為蘭尼堿受體(RyR2)變異，該受體位于肌質(zhì)網(wǎng)，控制鈣離子釋放入細(xì)胞質(zhì)。RyR2突變可導(dǎo)致鈣離子過(guò)度釋放，引起鈣超載，誘發(fā)晚期后除極，最終形成CPVT。

然而，遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果對(duì)CPVT不具有診斷意義，對(duì)CPVT的臨床診斷是基于運(yùn)動(dòng)時(shí)的心電圖。遺傳學(xué)結(jié)果也不能用于CPVT的危險(xiǎn)分層或治療方案的選擇，但由于這種基因突變的攜帶者應(yīng)接受β受體阻斷劑治療，所以其對(duì)生活方式干預(yù)有重要的意義。

7 結(jié)論

遺傳性心律失常綜合征的識(shí)別很重要，因?yàn)檫@些疾病能夠得到有效治療。在某些情況下基因檢測(cè)是必需的，特別是對(duì)于長(zhǎng)QT綜合征患者，針對(duì)長(zhǎng)QT綜合征致病基因的治療已經(jīng)開展。

心臟性猝死后的基因檢測(cè)陽(yáng)性率較高，對(duì)于死者家族成員意義深遠(yuǎn)，且對(duì)治療方案的選擇也有重要意義。對(duì)心臟性猝死患者的診療，需要遺傳學(xué)家、遺傳咨詢師，有時(shí)甚至是心理學(xué)家共同給出多學(xué)科協(xié)作的解決方案。

(圖及參考文獻(xiàn)請(qǐng)查閱對(duì)應(yīng)的英文原文)

【致謝】衷心感謝本刊副主編，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院的劉興鵬教授在繁忙的臨床工作之余對(duì)本文進(jìn)行了專業(yè)細(xì)致的審校。特別鳴謝劉興鵬教授團(tuán)隊(duì)的齊杰醫(yī)生、姜運(yùn)秋醫(yī)生承擔(dān)文章的翻譯工作。