蔡訓(xùn)升，張燦燦，田永杰

(1 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021；2 山東省婦幼保健院)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，病死率卻居?jì)D科惡性腫瘤首位。目前，卵巢癌初始治療仍以手術(shù)為主，化療為輔，配合放療、生物治療等。盡管經(jīng)過(guò)初始手術(shù)和化療可以達(dá)到完全緩解，但多數(shù)晚期患者會(huì)在2～3年復(fù)發(fā)，最終因化療耐藥而死亡[1]。目前，腫瘤治療已進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，靶向藥物因具有“高、精、準(zhǔn)”治療優(yōu)勢(shì)，成為不可或缺的治療手段。但靶向藥物在卵巢癌的治療中才剛剛起步。貝伐單抗、PARP-1抑制劑是被證實(shí)可用于卵巢癌的靶向藥物，但約75%患者在治療后5年內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡。因此，尋找更有效的分子治療靶標(biāo)成為近年卵巢癌研究的熱點(diǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直懷疑生物行為因素，如壓力、抑郁、社會(huì)支持等，會(huì)影響腫瘤的的發(fā)生、發(fā)展，但對(duì)其分子機(jī)制尚不清楚。臨床研究發(fā)現(xiàn)，晚期高級(jí)別卵巢癌組織去甲腎上腺素高表達(dá)。與卵巢癌非抑郁患者比較，卵巢癌抑郁患者去甲腎上腺素水平明顯升高。很多卵巢癌患者處于焦慮、抑郁狀態(tài)，這種狀態(tài)會(huì)刺激兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，引起卵巢癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。有研究發(fā)現(xiàn)，β腎上腺素受體阻斷劑能夠抑制卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展[2～6]，表明β腎上腺素受體與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文結(jié)合文獻(xiàn)就β腎上腺素受體在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的作用作一綜述。

1 β腎上腺素受體概述

β腎上腺素受體的編碼基因位于人5號(hào)染色體上，經(jīng)轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)生400余個(gè)氨基酸殘基。有研究顯示，β腎上腺素受體屬于有7次跨膜區(qū)段結(jié)構(gòu)的鳥苷酸結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體，可廣泛分布于各種組織，能夠參與調(diào)節(jié)一系列重要的生理功能和疾病狀態(tài)。

β腎上腺素受體包括β1、β2、β3三種亞型。β1受體主要分布于心血管系統(tǒng)，該受體激動(dòng)后可對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生正性作用，影響心率和心輸出量，同時(shí)β1受體表達(dá)增加能激活激素敏感脂肪酶，提高脂肪分解通路的敏感性。β2受體主要分布于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及血管平滑肌細(xì)胞中，該受體激動(dòng)后可引起平滑肌舒張，同時(shí)還可參與腎素的分泌，刺激胰島素釋放，并增加脂肪分解以及糖原分解和糖異生等生理活動(dòng)。β3受體主要存在于脂肪細(xì)胞中，可參與脂肪分解代謝和介導(dǎo)血管擴(kuò)張。所有β腎上腺素受體分布于效應(yīng)器細(xì)胞膜上，當(dāng)激動(dòng)劑或阻斷劑作用于受體后，將激動(dòng)或抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，激活下游信號(hào)分子蛋白激酶A或環(huán)磷酸腺苷進(jìn)而激活交換蛋白，從而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)[7]。

在一些惡性腫瘤組織中亦存在β腎上腺素受體表達(dá)，如卵巢癌、胃癌、胰腺癌等[8]。β腎上腺素能受體信號(hào)通路可直接調(diào)節(jié)攜帶β腎上腺素受體的腫瘤細(xì)胞，或間接調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中攜帶β腎上腺素受體的其他細(xì)胞，如上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

2 β腎上腺素受體與卵巢癌生物學(xué)行為的關(guān)系

β腎上腺素對(duì)腫瘤生物學(xué)行為影響的研究受流行病學(xué)觀察的推動(dòng)，這些觀察將應(yīng)激性生活環(huán)境與事件性惡性腫瘤加速進(jìn)展聯(lián)系起來(lái)，并將β腎上腺素受體阻斷劑與惡性腫瘤進(jìn)展減緩聯(lián)系起來(lái)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)胞和分子過(guò)程介導(dǎo)β腎上腺素受體對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響，包括巨噬細(xì)胞向原發(fā)腫瘤的募集，促炎性細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8等)表達(dá)增加，VEGF介導(dǎo)的血管生成增加，基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)的組織侵襲增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞動(dòng)員和運(yùn)動(dòng)，F(xiàn)AK介導(dǎo)對(duì)失巢凋亡/細(xì)胞凋亡的抗性[10]以及BAD介導(dǎo)對(duì)化療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的抗性[11]。有研究通過(guò)組織芯片技術(shù)證實(shí)，人卵巢癌組織存在β腎上腺素受體表達(dá)[12]；經(jīng)RT-PCR法和Western blotting法檢測(cè)，人卵巢癌細(xì)胞同樣存在β腎上腺素受體表達(dá)[13]。卵巢癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移等生物學(xué)行為均與β腎上腺素受體激活有關(guān)[14]。

2.1 促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖 研究證實(shí)，β腎上腺素受體激活可導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展[15]。兒茶酚胺類激素可通過(guò)調(diào)節(jié)p53、沉默調(diào)節(jié)因子1等細(xì)胞代謝的關(guān)鍵因子，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖。β腎上腺素受體阻斷劑能有效抑制這種作用，如普萘洛爾誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞周期處于G0/G1期和G2/M期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[16～18]。有研究表明，β腎上腺素信號(hào)通路激活可抑制p53介導(dǎo)的DNA修復(fù)，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞反應(yīng)，抑制Ⅰ型干擾素表達(dá)，刺激花生四烯酸信號(hào)傳導(dǎo)，并上調(diào)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)[19]。

2.2 促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞遷移 有研究發(fā)現(xiàn)，β腎上腺素受體可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)血管、淋巴管生成，從而促進(jìn)惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[20，21]。在卵巢癌細(xì)胞中，活化的β2受體可通過(guò)cAMP直接啟動(dòng)交換蛋白，從而誘導(dǎo)整合素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附及纖維連接蛋白表達(dá)上調(diào)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞黏附。cAMP信號(hào)通路能通過(guò)增強(qiáng)血管內(nèi)皮鈣黏著蛋白依賴性細(xì)胞黏附，介導(dǎo)細(xì)胞在不同細(xì)胞外基質(zhì)中的黏附和播散。有研究證實(shí)，腎上腺素、去甲腎上腺素和氫化可的松均能影響卵巢癌細(xì)胞侵襲，而普萘洛爾能阻斷去甲腎上腺素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞侵襲。去甲腎上腺素可使卵巢癌細(xì)胞MMP-2、MMP-9表達(dá)增加，從而使卵巢癌細(xì)胞侵襲增強(qiáng)；阻斷MMP-2、MMP-9可抑制去甲腎上腺素對(duì)卵巢癌細(xì)胞侵襲的增強(qiáng)作用。在SKOV-3小鼠移植瘤模型中，異丙腎上腺素能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并使其侵襲性增強(qiáng)，而普萘洛爾可逆轉(zhuǎn)這一作用。慢性壓力導(dǎo)致裸鼠移植瘤中兒茶酚胺類激素水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷增加和卵巢癌侵襲性增強(qiáng)。

2.3 抑制卵巢癌細(xì)胞凋亡 有報(bào)道顯示，兒茶酚胺升高可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)卵巢癌進(jìn)展[22]。STAT3能夠參與抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)血管生成并逃避免疫反應(yīng)等腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵途徑。腎上腺素和去甲腎上腺素作用于卵巢癌細(xì)胞，可劑量依賴性增加磷酸化STAT3水平。而普萘洛爾可抑制STAT3活化，靶向于STAT3的siRNA可完全阻斷上述作用。去甲腎上腺素處理的卵巢癌細(xì)胞失巢凋亡水平較低。在小鼠原位卵巢癌模型中，如果應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)存在，可導(dǎo)致去甲腎上腺素/腎上腺素表達(dá)增加，從而使卵巢癌細(xì)胞免于失巢凋亡，并通過(guò)激活FAK促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.4 促進(jìn)卵巢癌血管生成 有研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素和異丙腎上腺素能明顯增強(qiáng)卵巢癌SKOV-3細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，腎上腺素、去甲腎上腺素及異丙腎上腺素能明顯增強(qiáng)卵巢癌EG細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，這對(duì)卵巢癌血管生成具有重要作用。而這些促進(jìn)血管生成作用可被普萘洛爾阻斷，進(jìn)一步支持β腎上腺素受體能促進(jìn)卵巢癌血管生成。皮質(zhì)醇對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響可能與卵巢癌細(xì)胞系和皮質(zhì)醇劑量有關(guān)，如1 000 nmol/L皮質(zhì)醇對(duì)卵巢癌SKOV-3細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成具有促進(jìn)作用，而10 nmol/L皮質(zhì)醇對(duì)卵巢癌EG細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成具有促進(jìn)作用，但1 000 nmol/L皮質(zhì)醇對(duì)卵巢癌EG細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成具有抑制作用。此外，皮質(zhì)醇還可增強(qiáng)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的卵巢癌SKOV-3細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成。有研究表明，抑郁癥患者體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平明顯升高，且血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平與抑郁程度呈正相關(guān)關(guān)系，而擁有社會(huì)支持越多的卵巢癌患者體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平越低。因此推測(cè)，社會(huì)心理因素能通過(guò)介導(dǎo)β腎上腺素受體信號(hào)通路影響卵巢癌進(jìn)展。

3 β腎上腺素受體阻斷劑在卵巢癌治療中的應(yīng)用

β腎上腺素受體阻斷劑能與去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)β腎上腺素受體，從而拮抗其β型擬腎上腺素作用。目前，β腎上腺素受體阻斷劑共有兩類，即非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑和選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑。臨床常見的非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑主要包括普萘洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾，可以阻斷β1、β2腎上腺素受體；選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑主要包括美托洛爾、醋丁洛爾、布托洛爾，僅對(duì)β1腎上腺素受體有活性。在心血管疾病治療中，為了減少不良反應(yīng)，選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑更為常用。但在惡性腫瘤治療中，非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑應(yīng)用更廣泛。

有研究表明，β腎上腺素受體阻斷劑能使惡性腫瘤進(jìn)展的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[23]；服用β腎上腺素受體阻斷劑能明顯改善多種惡性腫瘤患者的臨床結(jié)局[24～29]。在惡性腫瘤患者手術(shù)恢復(fù)和化療期間采用β腎上腺素受體阻斷劑輔助治療，能抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[30]。β腎上腺素受體阻斷劑還可減輕新診斷的惡性腫瘤患者心理負(fù)擔(dān)，擺脫情緒困擾，繼而改善患者預(yù)后[31]。這表明β腎上腺素受體阻斷劑不僅影響惡性腫瘤的生物學(xué)過(guò)程，還能影響患者心理健康。但β腎上腺素受體阻斷劑能否改善卵巢癌患者臨床結(jié)局仍存在爭(zhēng)議。

有研究納入1 425例卵巢癌患者，其中193例患者治療過(guò)程中使用選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑，76例患者使用非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑，其余未使用β腎上腺素受體阻斷劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，269例使用β腎上腺素受體阻斷劑患者中位生存期為47.8個(gè)月，而未使用β腎上腺素受體阻斷劑患者中位生存期為42個(gè)月；使用非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑患者中位生存期為95個(gè)月，使用選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑患者中位生存期僅38個(gè)月[27]。結(jié)果表明，非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑可明顯提高卵巢癌患者生存期。Baek等[32]基于韓國(guó)人群的隊(duì)列研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。但也有研究認(rèn)為，β腎上腺素受體阻斷劑并不能延長(zhǎng)卵巢癌患者生存期。因此，β腎上腺素受體阻斷劑在抗卵巢癌中能否“老藥新用”，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，β腎上腺素受體能夠參與卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移、凋亡及腫瘤血管生成等生物學(xué)過(guò)程，這為研究卵巢癌的發(fā)病機(jī)制提供了新的方向。β腎上腺素受體阻斷劑及社會(huì)心理因素可能通過(guò)β腎上腺素受體介導(dǎo)的信號(hào)通路抑制卵巢癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并且非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑還可降低卵巢癌進(jìn)展的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并能提高患者生存期，這將為卵巢癌治療提供新的思路。β腎上腺素受體在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的具體作用機(jī)制尚不完全清楚，仍需進(jìn)一步深入研究。