89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤臨床效果和安全性的Meta分析

劉廣杰，趙俊敏，張靜靜，巨建梅，劉慶熠，劉芳

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050011)

骨轉(zhuǎn)移瘤是眾多惡性腫瘤的終末事件，通常會引起轉(zhuǎn)移部位頑固性疼痛、病理性骨折、關(guān)節(jié)功能障礙等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前針對骨轉(zhuǎn)移瘤的治療尚無統(tǒng)一方案[1，2]，總體治療效果欠佳[3]。氯化鍶(89SrCl2)利用89Sr發(fā)射的β射線對腫瘤病灶進(jìn)行照射，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，減少致痛物質(zhì)產(chǎn)生，從而起到抑制疼痛和改善生活質(zhì)量的目的，對成骨性骨轉(zhuǎn)移具有良好的靶向性。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，能夠通過抑制破骨細(xì)胞活性起到抑制骨質(zhì)吸收作用，對溶骨性轉(zhuǎn)移效果較好。兩種藥物雖然作用機(jī)理不同，但均為臨床治療骨轉(zhuǎn)移瘤的常用藥[4，5]。臨床以二者單用居多，二者聯(lián)合用藥的臨床療效和安全性尚未得到廣泛認(rèn)可[6]。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效和安全性，旨在為二者聯(lián)合用藥治療骨轉(zhuǎn)移瘤提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由兩名檢索員采用計算機(jī)檢索方式獨(dú)立檢索。檢索數(shù)據(jù)庫：①英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、The Cochrane Library、EMbase、OVID、Web of Science；②中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。檢索詞：①英文檢索詞：metastatic bone tumor、strontium chloride、strontium radioisotopes、strontium 89、strontium-89、Sr-89、89SrCl2、Zoledronic Acid；②中文檢索詞：骨轉(zhuǎn)移瘤、氯化鍶、鍶放射性同位素、鍶89、89SrCl2、唑來膦酸。檢索時限均為從建庫至2018年6月。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)，采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式檢索，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：所有采用89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床隨機(jī)對照研究；②研究對象：各類骨轉(zhuǎn)移瘤患者；③治療方案：觀察組采用89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療，對照組應(yīng)用89SrCl2和唑來膦酸中的一種或二者其一聯(lián)合其他方式治療；④結(jié)局指標(biāo)[7～9]：骨轉(zhuǎn)移疼痛控制、骨轉(zhuǎn)移灶控制、生活質(zhì)量改善、毒副反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照研究；②經(jīng)查涉及數(shù)據(jù)相同或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)有誤；④未能獲取全文；⑤數(shù)據(jù)無法提??；⑥數(shù)據(jù)未公開發(fā)表。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。如有分歧，討論決定或通過第三方裁定。資料提取內(nèi)容包括：①納入文獻(xiàn)的基本特征，如作者、發(fā)表時間、患者基本資料、原發(fā)腫瘤種類等；②干預(yù)措施；③療效評價指標(biāo)，如骨轉(zhuǎn)移疼痛控制、骨轉(zhuǎn)移灶控制、生活質(zhì)量改善、毒副反應(yīng)。

1.4 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 由兩名研究員按照《Cochrane系統(tǒng)評價員手冊》對納入的文獻(xiàn)獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。如有爭議，請第三方裁定。具體評價項目包括：①是否應(yīng)用隨機(jī)方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑤基線數(shù)據(jù)是否具有可比性；⑥是否采用意向分析及存在選擇性報告結(jié)果。按上述標(biāo)準(zhǔn)將文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C級。A級：偏倚較小，完全符合以上標(biāo)準(zhǔn)；B級：中等偏倚，部分符合以上標(biāo)準(zhǔn)；C級：偏倚較大，完全不符合以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 分析方法 采用Stata12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗(檢驗水準(zhǔn)P=0.10)，采用I2定量判斷異質(zhì)性大小。如各研究間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析；如各研究間存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計數(shù)資料以相對危險度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示，結(jié)果比較采用Z檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 根據(jù)檢索策略共檢索出中、英文文獻(xiàn)256篇，經(jīng)篩選有14篇文獻(xiàn)納入研究。14篇文獻(xiàn)共獲得1 163例患者，其中實驗組514例、對照組649例，原發(fā)腫瘤：乳腺癌308例、前列腺癌349例、肺癌345例、鼻咽癌65例、胃癌36例，其他部位癌102例。唑來膦酸在應(yīng)用89SrCl2后給藥間隔多為7 d，評價時間多為3～6個月。具體見表1。各研究在隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等方面未詳細(xì)描述，但均對文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了限定。納入文獻(xiàn)質(zhì)量為B級，結(jié)果可信。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：T為實驗組，C為對照組；89SrCl2為氯化鍶，ZA為唑來膦酸;#：89SrCl2劑量為2.22～2.96 MBq/kg，其他為1.48～2.22 MBq/kg；*：99Tc-MDP給藥間隔；NS：不確定；納入指標(biāo)：①為骨轉(zhuǎn)移疼痛控制，②為骨轉(zhuǎn)移灶控制，③為生活質(zhì)量改善，④為毒副反應(yīng)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 骨轉(zhuǎn)移疼痛控制 14篇文獻(xiàn)均對骨轉(zhuǎn)移疼痛進(jìn)行評價，各研究間異質(zhì)性低(I2=0)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，實驗組骨轉(zhuǎn)移疼痛控制的效果優(yōu)于對照組(RR=1.180，95%CI：1.018～1.256，P<0.01)。

2.2.2 骨轉(zhuǎn)移灶控制 12篇文獻(xiàn)對骨轉(zhuǎn)移灶控制進(jìn)行評價，共納入920例患者，其中實驗組388例、對照組532例。各研究間異質(zhì)性低(I2=0)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，實驗組骨轉(zhuǎn)移灶控制的效果優(yōu)于對照組(RR=1.326，95%CI：1.082～1.425，P<0.01)。

2.2.3 生活質(zhì)量改善 8篇文獻(xiàn)對患者生活質(zhì)量改善進(jìn)行評價，共納入732例患者，其中實驗組334例、對照組398例。各研究間異質(zhì)性低(I2=0)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，實驗組生活質(zhì)量改善的效果優(yōu)于對照組(RR=1.271，95%CI：1.157～1.396，P<0.05)。

2.2.4 毒副反應(yīng) 8篇文獻(xiàn)對患者毒副反應(yīng)進(jìn)行評價，共納入750例患者，其中實驗組286例、對照組464例。各研究間異質(zhì)性低(I2=0)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，實驗組毒副反應(yīng)情況較對照組減輕，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.935，95%CI：0.801～1.091，P>0.05)。

2.3 發(fā)表偏倚和異質(zhì)性分析 發(fā)表偏倚：納入的14篇文獻(xiàn)，Meta分析均未見發(fā)表偏移。異質(zhì)性分析：納入的1 163例患者，腫瘤分布涉及前列腺癌、乳腺癌、肺癌等11種原發(fā)腫瘤，在一定程度上避免了選擇偏倚。異質(zhì)性分析顯示，所納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性低，同質(zhì)性好。表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定、可信。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移瘤是眾多惡性腫瘤常見的終末期臨床表現(xiàn)[21,22]，腫瘤轉(zhuǎn)移至骨會造成局部骨組織破壞，部分患者還會出現(xiàn)病理性骨折，常引起局部疼痛和關(guān)節(jié)功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。針對骨轉(zhuǎn)移瘤的治療主要有放療、化療、放射性同位素治療等[5,14,17]，但以唑來膦酸和89SrCl2最為常見。89SrCl2對成骨性骨轉(zhuǎn)移具有良好的靶向性，它利用89Sr產(chǎn)生的β射線破壞腫瘤細(xì)胞DNA，使其失去分裂能力，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，減少致痛物質(zhì)產(chǎn)生，從而起到抑制疼痛效果。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，能夠抑制破骨細(xì)胞活性起到抑制骨質(zhì)吸收作用，對溶骨性轉(zhuǎn)移效果較好?？紤]到藥物毒副反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)因素，臨床治療骨轉(zhuǎn)移瘤以二者單用居多，但治療效果不甚滿意[4,8]，尤其是對同時存在溶骨性和成骨性骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)移瘤。因此，有學(xué)者嘗試二者聯(lián)合應(yīng)用，但其臨床效果和安全性尚未得到廣泛認(rèn)可。

本研究篩選出14篇隨機(jī)對照研究，共納入1 163例患者，涉及11個瘤種，Meta分析結(jié)果顯示，實驗組骨轉(zhuǎn)移疼痛控制的效果均優(yōu)于對照組，說明二者聯(lián)合用藥對骨轉(zhuǎn)移疼痛控制的效果確切[23，24]。有研究認(rèn)為，89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸并不能很好地控制骨轉(zhuǎn)移灶[18，21]。本研究結(jié)果顯示，二者聯(lián)合用藥骨轉(zhuǎn)移灶控制的療效確切。因此，二者聯(lián)合可用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。在用藥劑量方面，所納入文獻(xiàn)的描述基本一致，89SrCl2為1.48～2.22 MBq/kg、唑來膦酸為4 mg，這為今后二者聯(lián)合用藥的劑量提供了參考。在聯(lián)合用藥的先后順序上，所納入的文獻(xiàn)均先應(yīng)用89SrCl2再應(yīng)用唑來膦酸，但在用藥間隔時間和療程上存在一定差別，用藥間隔時間多為7 d、療程多為3～6個月。因89SrCl2在骨組織可滯留3個月以上[20]，結(jié)合骨組織本身愈合生理變化，我們認(rèn)為二者聯(lián)合用藥間隔7 d、治療3個月評價療效為宜。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合用藥并不增加毒副反應(yīng)，且引起的毒副反應(yīng)均為輕度，能夠耐受，一般不需特殊處理，說明二者聯(lián)合用藥是安全的。但如果與放化療聯(lián)合應(yīng)用時，發(fā)生骨髓抑制的概率較大，建議密切監(jiān)測血液指標(biāo)。此外，二者聯(lián)合用藥還能明顯改善患者生活質(zhì)量。發(fā)表偏倚分析顯示，所納入文獻(xiàn)均未見發(fā)表偏移；異質(zhì)性分析顯示，所納入文獻(xiàn)異質(zhì)性低，同質(zhì)性好。結(jié)果表明，本次Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定、可信。

綜上所述，我們認(rèn)為89SrCl2聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床效果較好，安全性較高。