多發(fā)性骨髓瘤與心肌損害的診治進(jìn)展

張夢雨，楊俊華

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性漿細(xì)胞疾病，以骨髓微環(huán)境中惡性漿細(xì)胞克隆性增殖為特征，疾病早期表現(xiàn)為血液或尿液中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白(又稱M蛋白)，疾病進(jìn)展過程中可出現(xiàn)多種器官功能損害。MM多發(fā)于老年人，西方國家MM診斷的中位年齡為70歲,該年齡組人群往往合并各種心血管疾病，MM使心血管疾病的管理更為復(fù)雜，故心血管疾病合并癥是MM患者死亡的最主要原因[1-2]。MM患者的心血管疾病可能源于：①與MM無關(guān)的因素(如年齡、糖尿病、血脂異常、肥胖和心血管疾病史)；②繼發(fā)于MM疾病本身的相關(guān)因素(如心臟淀粉樣變、高黏滯度、高排血量心力衰竭、動靜脈分流、貧血和腎功能不全等)；③與MM治療有關(guān)的因素(如皮質(zhì)類固醇、烷化劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑、高劑量調(diào)節(jié)和自體/異體干細(xì)胞移植相關(guān)的心肌損害)[3]?，F(xiàn)對MM及其治療導(dǎo)致心肌損害的相關(guān)發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后予以綜述，以期為臨床對該病的診治提供參考。

1 MM致心肌損害發(fā)病機(jī)制

1.1MM與心肌淀粉樣變性 MM與淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制存在相關(guān)性。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，淀粉樣變性和MM之間有共同的遺傳易感性，但細(xì)胞周期蛋白D1是淀粉樣變性的主要驅(qū)動因素[4]。MM致淀粉樣變性中最重要的損害是心臟淀粉樣病變，其中輕鏈蛋白κ和(或)λ是造成心肌淀粉樣病變的核心蛋白[5]。輕鏈蛋白能被多種不同的基因編碼，其中IGLV2-14、IGLV6-57和IGLV3-1基因片段最常見,心肌以及其他軟組織中沉積的輕鏈蛋白多由IGLV3-1編碼[6-8]。淀粉樣蛋白的沉積直接導(dǎo)致心肌舒張幅度和速率降低，從而使心臟舒張功能受損。Perfetti等[9]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致心淀粉樣變性的λ輕鏈蛋白是由一組優(yōu)先參與的生殖基因IGLV1-44編碼。心力衰竭的發(fā)生不僅與心肌淀粉樣變性直接相關(guān)，且致心肌淀粉樣變性的λ輕鏈蛋白可能直接抑制心肌收縮力，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，甚至早于淀粉樣變心肌收縮和舒張功能受損導(dǎo)致的心力衰竭。有關(guān)心肌淀粉樣變性與心力衰竭的研究發(fā)現(xiàn)，腦鈉肽作為心力衰竭重要的生物學(xué)標(biāo)志物，其血漿水平與心肌淀粉樣患者血漿游離輕鏈濃度呈正相關(guān)，而與心肌淀粉樣蛋白負(fù)荷變化的相關(guān)性不明確[10-12]。Liao等[13]將心肌淀粉樣患者尿液中提取的輕鏈蛋白注入離體小鼠心臟發(fā)現(xiàn)，短時間內(nèi)小鼠心臟舒張壓迅速升高。秀麗隱桿線蟲無毒無害，可以獨(dú)立生存，其肌細(xì)胞與脊椎動物心肌細(xì)胞類似，將秀麗隱桿線蟲暴露于心臟性淀粉樣變患者血清提取的輕鏈中發(fā)現(xiàn)，其收縮運(yùn)動速度和幅度明顯降低[14]。Mishra等[15]提取心肌淀粉樣變性患者輕鏈蛋白注入石斑魚體內(nèi)觀察到石斑魚心排血量減少，接受注射石斑魚壽命較未注射石斑魚壽命明顯縮短。大量臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，循環(huán)血中輕鏈蛋白的直接心臟毒性作用是導(dǎo)致心力衰竭的主要原因[16-17]。

1.2MM治療與心肌損傷 MM藥物相關(guān)心臟毒性可能由化療藥物或新的靶向治療引起，如免疫調(diào)節(jié)藥物(沙利度胺、利那度胺、博來唑胺)和蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、伊索莫米、卡夫唑米)。心功能不全和心力衰竭是化療的常見并發(fā)癥，抗腫瘤治療早期或以后數(shù)年均可出現(xiàn)。化療藥物導(dǎo)致線粒體氧化呼吸鏈?zhǔn)椒磻?yīng)過程中活性氧類和氧自由基的氧化應(yīng)激反應(yīng)；化療藥物的代謝可以產(chǎn)生過量的活性氧類(如超氧化物、過氧化氫、活性氮等)物質(zhì)，這些活性氧類物質(zhì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過抗氧化酶(如過氧化物酶、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶)的清除能力以及還原型輔酶Ⅱ脫氫酶、細(xì)胞色素P450還原酶和黃嘌呤氧化酶的代謝能力。超氧物、過氧化氫、活性氮物質(zhì)可以使心肌內(nèi)DNA、RNA、蛋白質(zhì)和膜脂受損，從而導(dǎo)致心肌凋亡。細(xì)胞凋亡、壞死和自噬在活性氧類生成和脂質(zhì)過氧化過程中均有參與，但自噬在化療藥物介導(dǎo)的細(xì)胞死亡中的作用仍存在爭議[18-19]。

免疫調(diào)節(jié)藥物和蛋白酶抑制劑是治療MM的常用藥物，常見不良反應(yīng)是心肌損害。免疫調(diào)節(jié)藥物(如沙利度胺、利那度胺、博來唑胺等)在MM治療中的主要風(fēng)險是使靜脈血栓形成風(fēng)險增加，從而使患者心肌梗死率升高[20-21]。目前，免疫調(diào)節(jié)藥物致血栓形成的具體機(jī)制尚不明確，研究表明，免疫調(diào)節(jié)藥物使細(xì)胞因子水平和內(nèi)皮組織因子活性增加可能是血栓形成的主要原因之一[22]。基因因素以及單核苷酸多態(tài)性與免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺相關(guān)的靜脈血栓形成有關(guān)[23]。核因子κB的單核苷酸序列(Rs3774968)與免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺為基礎(chǔ)方案治療的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增加有關(guān)[24]。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，蛋白酶抑制劑硼替佐米可引起心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)明顯的結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致ATP合成減少，心肌收縮能力降低，使血管平滑肌凋亡增加[25]。蛋白酶抑制劑的心臟毒性還表現(xiàn)為內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性的改變，導(dǎo)致組織一氧化氮水平降低和內(nèi)皮功能障礙，使冠狀動脈血流和心臟負(fù)荷發(fā)生改變，從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[26]。

2 MM致心肌損害的臨床表現(xiàn)

心臟是MM導(dǎo)致的系統(tǒng)性淀粉樣變性最常受累的器官。MM所致心臟損害常表現(xiàn)為心力衰竭、心絞痛、心律失常和血栓栓塞事件等[27]。MM導(dǎo)致的心力衰竭往往無特異性，早期可表現(xiàn)為無癥狀心功能不全，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)心力衰竭癥狀，超聲心動圖表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)正?；蛏溲?jǐn)?shù)輕度減少的心力衰竭[28]。心功能不全早期表現(xiàn)可能是用力呼吸困難，呼吸困難進(jìn)展較快，可能是左心室舒張功能障礙或心房淀粉樣變性導(dǎo)致心房僵硬度增加，使心房壓力增高導(dǎo)致肺循環(huán)壓力升高；其次是外周水腫和腹水；以房性心律失常在心肌淀粉樣變性的早期表現(xiàn)中多見；由于心房僵硬度增加，血栓栓塞事件亦有可能為首發(fā)表現(xiàn)，可能發(fā)生于心律失常前，需要臨床醫(yī)師的重視，否則可能漏診[5]。合并MM的老年心律失常患者以心房顫動和心房撲動最為常見；接受化療的MM患者中，心房顫動是最常見的類型；室性心律失常在心肌淀粉樣變性中不多見，但室性心律失常的發(fā)生往往提示高病死率、高住院率以及高監(jiān)護(hù)室收治率[29-31]。心肌淀粉樣變性晚期表現(xiàn)中，患者往往有運(yùn)動性暈厥的發(fā)作，可能是由低心排血量和固定心排血量引起，往往提示預(yù)后極差[32]。冠狀動脈淀粉樣沉積可引起典型的心絞痛發(fā)作[33]。MM導(dǎo)致的心肌損害往往無特異性，因此對于MM患者應(yīng)詳細(xì)采集其心臟相關(guān)癥狀和體征，以便及時發(fā)現(xiàn)心臟損害。

3 相關(guān)輔助檢查

3.1心電圖表現(xiàn) 心電圖檢查是臨床診斷心臟疾病的基本方法。Mohan等[34]對69例MM患者的研究發(fā)現(xiàn)，所有患者心電圖均有異常，以電壓改變多見，其中心房顫動和心房撲動約占36%，QT間期延長占32%，竇性心動過緩占14%。MM心肌淀粉樣變性患者的心電圖異常多為心肌淀粉樣變性所致，約46%的患者表現(xiàn)為心電圖肢體低電壓，約47%表現(xiàn)為心肌梗死樣改變[35]。MM患者心肌淀粉樣變性導(dǎo)致最常見的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)受累部位在希氏束，希氏束電位的延長可能是患者猝死的預(yù)測因素[36]。對于MM患者合并心電圖檢查異常應(yīng)警惕其發(fā)生繼發(fā)性心肌損害的可能，必要時進(jìn)一步檢查，避免漏診。

3.2超聲心動圖表現(xiàn) 超聲心動圖是診斷MM繼發(fā)心肌淀粉樣變性的重要無創(chuàng)手段。超聲心動圖改變主要是MM心肌淀粉樣物質(zhì)沉積所致，其特征性改變?yōu)樽笮氖曳屎?、舒張期充盈功能障礙和心臟淀粉樣變的“心尖保留”異常應(yīng)變模式等，病變早期主要表現(xiàn)為輕中度的舒張功能受限，左心室射血分?jǐn)?shù)往往>50%[37]。大量淀粉樣物質(zhì)沉積使超聲心動圖回聲較真正的肥厚型心肌病更多，且左心室壁往往彌漫性增厚(≥15 mm)，并與心電圖導(dǎo)聯(lián)低電壓形成對比[5]。新的超聲心動圖斑點(diǎn)追蹤技術(shù)已被用來評估心肌淀粉樣變性患者的心室功能，較其他病因?qū)е碌淖笮氖曳屎裼休^高敏感性和特異性，包括基底應(yīng)變減少、縱軸上基底部到心尖回聲強(qiáng)度的變化、相對“心尖保留”模式等[38]。

3.3心肌磁共振成像 心肌磁共振成像對心肌組織的分辨性良好，在心肌病診斷中發(fā)揮重要作用。心肌磁共振成像在心肌淀粉樣變的診斷中具有高空間分辨率和高信噪比，成像不受窗口條件差異的限制，延遲釓增強(qiáng)心肌磁共振成像對細(xì)胞外淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷的量化作用等優(yōu)勢，體現(xiàn)出較高的應(yīng)用價值[39]。Bhatti等[40]對可疑并發(fā)心肌淀粉樣變性的MM患者研究發(fā)現(xiàn)，延遲釓增強(qiáng)心肌磁共振成像對MM并發(fā)心肌淀粉樣變性具有特征性的改變，對超聲心動圖未能發(fā)現(xiàn)相關(guān)影像學(xué)改變的患者亦有很高的辨識度，能夠?qū)M的心肌淀粉樣變性早期識別并推薦MM患者常規(guī)行延遲釓增強(qiáng)心肌磁共振成像檢查。

3.4相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物 心肌損傷相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物最常用于評估心肌損害，常作為臨床診斷、病情監(jiān)測、危險分層及預(yù)后等的依據(jù)。Herman等[41]最先報道了血清心肌鈣蛋白T在檢測阿霉素所致動物模型心肌細(xì)胞損傷中的作用。Cardinale等[42]研究發(fā)現(xiàn)，肌鈣蛋白I升高可預(yù)測接受化療患者心臟收縮功能障礙的發(fā)展。Dispenzieri等[43]研究證實(shí)，肌鈣蛋白和N端腦鈉肽前體對評估原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變患者的左心室舒張壓升高具有重要的臨床意義。Rosenthal等[44]研究發(fā)現(xiàn)，MM患者N端腦鈉肽前體水平升高與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。

3.5組織活檢 診斷MM繼發(fā)心肌淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)是心肌組織活檢。通過介入手段取心肌組織進(jìn)行活檢，病理學(xué)檢查偏振光下剛果紅染色呈綠色雙折射是心內(nèi)膜活檢心肌淀粉樣變性的特征性改變[45]。MM繼發(fā)心肌損害患者一般情況差，常合并心功能不全甚至其他系統(tǒng)疾病，故取心肌組織活檢存在一定風(fēng)險，臨床并未廣泛采用。MM常導(dǎo)致系統(tǒng)性淀粉樣變性，脂肪組織活檢診斷MM致系統(tǒng)性淀粉樣變性的靈敏度為70%～80%[46]。

4 心肌損害的治療及預(yù)防

卡維地洛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和德克唑嗪等已被證明對蒽環(huán)類藥物和其他大劑量化療方案所致心力衰竭有好處[47]。依那普利和卡維地洛治療惡性血液病患者的療效得出，依那普利和卡維地洛聯(lián)合治療可預(yù)防左心室收縮功能障礙[48]。但也有研究指出，由于心肌淀粉樣變性常導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓反應(yīng)，故很少使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，而利尿劑是治療心力衰竭的關(guān)鍵[49]。介入治療也是治療MM心肌淀粉樣變性的重要方法，包括心臟起搏器、植入式心臟除顫器、心房顫動或心房撲動的消融技術(shù)[50]。目前，對心肌淀粉樣變性的心臟移植仍存在較大爭議，相對于其他疾病的心臟移植，淀粉樣變性心臟移植患者預(yù)后更差[51]。對于嚴(yán)格篩選的患者，心臟移植仍為治療心肌淀粉樣變性的有效辦法[52]。

MM患者合并心肌損害往往預(yù)后差，最終發(fā)展為充血性心力衰竭、心絞痛和心律失常。臨床上MM致多發(fā)淀粉樣變性多采用梅奧分期，對患者預(yù)后有重要臨床指導(dǎo)價值[53]?；贜端腦鈉肽前體(≥332 pg/mL)和心肌肌鈣蛋白T(≥0.035 ng/mL)或肌鈣蛋白I(≥0.1 ng/mL)水平，將合并心肌淀粉樣變性MM分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb期(梅奧分期)，其中Ⅰ期無上述生物學(xué)標(biāo)志物水平變化，Ⅱ期有其中一項(xiàng)變化，Ⅲ期兩者皆有；約60%的Ⅰ期患者中位生存期為10年，Ⅱ期患者中位生存期約49個月，Ⅲa期患者中位生存期約14個月，Ⅲb期患者中位生存期約5個月[54-55]。

5 小 結(jié)

隨著預(yù)期壽命的延長，MM發(fā)病人數(shù)逐年增長。MM常累及心臟，但臨床癥狀和體征缺乏特異性。MM合并心肌損害的診斷和治療仍是亟待解決的難題，MM患者心電圖篩查QRS波群低電壓、心臟彩色多普勒超聲呈限制性心肌病表現(xiàn)均高度提示心肌淀粉樣變性可能?，F(xiàn)代診斷技術(shù)(如心肌磁共振成像和先進(jìn)的超聲心動圖)提高了MM的診斷率，但仍應(yīng)提高醫(yī)務(wù)工作者對MM的關(guān)注度和敏感性。MM早期診斷和治療對患者的預(yù)后至關(guān)重要。深入了解MM繼發(fā)心肌損害的診治，可為有關(guān)MM合并心肌損害發(fā)病機(jī)制和診治的研究提供新思路。