王怡森

摘 要：目的：改進(jìn)米氮平藥品合成工藝；方法：借由2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪做反應(yīng)原料，通過反應(yīng)、置換、水解、還原、傅克烷基化等步驟制得米氮平藥品；結(jié)果：米氮平藥品制備質(zhì)量得到顯著提升；結(jié)論：米氮平藥品收率得到提升，且改進(jìn)后的工藝滿足操作簡單、質(zhì)量可控、生產(chǎn)高效與成本低廉的需求，并且藥品純度較高，能夠被用于藥品的工業(yè)化生產(chǎn)系統(tǒng)內(nèi)。

關(guān)鍵詞：米氮平；合成工藝；試驗分析；改進(jìn)措施

米氮平是首個應(yīng)用于全球的去甲腎上腺素能與特異性五-羥色胺能的抗抑郁藥品。經(jīng)由多年臨床認(rèn)證與使用，此類藥品具備不良反應(yīng)輕、療效快的特點，因此目前已經(jīng)被大范圍的國家認(rèn)可，但從工藝的制備角度來看，多數(shù)工業(yè)化生產(chǎn)仍存在明顯的不足，使得藥品的制備水準(zhǔn)無法持續(xù)維持在要求水準(zhǔn)，使得患者服藥存在安全風(fēng)險。因此，藥品制備應(yīng)加以重視。

1 米氮平合成路線分析

根據(jù)以往文獻(xiàn)資料可知，多種類型的米氮平藥品合成路線存在較明顯的差異性，部分合成路線較長且繁瑣，而部分米氮平藥品制備成本較高且難以滿足質(zhì)量要求，這便導(dǎo)致米氮平藥品制備總收率一直無法得到有效推升。

根據(jù)文獻(xiàn)報道的合成路線，以2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪為起始原料，在氟化鉀存在下，烷基化生成1-（3-氰基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（2號化合物），而后在氫氧化鉀-乙醇條件下水解生成1-（3-羧基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（3號化合物），再經(jīng)由四氫鋁鋰還原化合物，得到1-（3-羥甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（四號化合物），此類化合物用濃硫酸催化，發(fā)生分子內(nèi)傅克烷基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物米氮平（改進(jìn)品），米氮平的結(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS譜數(shù)據(jù)確證。

2號化合物的制備，主要是以無水氟化鉀與兩種原料（2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪）的物質(zhì)的量比為3∶1投料，在140℃環(huán)境中反應(yīng)20h，本路線中將反應(yīng)液溫度提高到DMF的沸點158℃，以無水氟化鉀與原料的物質(zhì)的量比為3∶2投料，回流15h即可反應(yīng)完全，縮短了反應(yīng)時間，降低了成本，使2號化合物的收率從79%提高到93.7%。2號化合物經(jīng)水解反應(yīng)生成3號化合物，后處理過程中，根據(jù)文獻(xiàn)方法用2mol·L-1的鹽酸調(diào)pH至8.0～9.0，本路線中改用0.5mol·L-1的鹽酸小心調(diào)至pH=7，并用乙酸乙酯代替二氯甲烷作萃取溶劑，使該步反應(yīng)收率由77.8%提高到82.5%。本工藝路線中用乙醇-水混合溶劑為重結(jié)晶溶劑代替石油醚，得到米氮平純品，熔點值與文獻(xiàn)報道一致，且收率由80.7%提高到83.5%。改進(jìn)后的工藝路線總收率由46%提高到60%，生產(chǎn)的成本大大降低，更適宜工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

2 米氮平合成工藝的改進(jìn)

熔點采用WRS-1B型熔點儀測定，溫度未經(jīng)校正。EI-MS譜采用GCMS-QP5050A型質(zhì)譜儀測定。核磁共振氫譜和碳譜采用核磁共振儀測定；其中CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)。元素分析采用元素分析儀測定。IR譜采用傅立葉變換紅外分光光度計測定。薄層色譜用硅膠G。所用原料及試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

2.1 1-（3-氰基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工藝（2號化合物）

為制備2號化合物，需將13.80g的2-氯-3-氰基吡啶與17.60g的1-甲基-3-苯基哌嗪藥品加入至三頸瓶內(nèi)，而后再加入適量無水DMF溶液，在充分?jǐn)嚢柽^程中迅速加入8.8g無水氟化鉀，期間憑借氮氣的保護(hù)，需對溶液加熱回流15h，以便混合溶液反應(yīng)充分。其次，借助藥品檢測分析混合溶液是否反應(yīng)完全，若滿足藥品制備要求，則需將溶液冷卻至室溫，再添加適量的蒸餾水，借由乙酸乙酯材料進(jìn)行萃取，并通過無水硫酸鈉使溶液脫水干燥，經(jīng)由過濾、減壓濃縮值得針狀結(jié)晶。經(jīng)由藥品檢測可知，2號化合物收率為93.8%，比較傳統(tǒng)藥品收率更高，且化合物質(zhì)量與純度也得到了極為明顯的提升。

2.2 1-（3-羧基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工藝（3號化合物）

在3號化合物制備過程中，需將25.40g的2號化合物置于三頸瓶內(nèi)，再加入適量氫氧化鉀乙醇溶液并充分進(jìn)行攪拌，期間升溫至100℃并保持24h反應(yīng)時間。其次，通過監(jiān)測裝置判斷混合溶液是否反應(yīng)完全，若化合物制備滿足條件要求，則可以將反應(yīng)溶液降低至室溫，再加入適量蒸餾水，通過減壓濃縮的方式除去溶液內(nèi)乙醇。而后，混合溶液經(jīng)由乙酸乙酯萃取兩次，確保在冰浴中借由鹽酸溶液將pH值調(diào)制7，再進(jìn)行二次萃取，合并氯仿層的同時干燥處理，由此得到白色晶體。經(jīng)由藥品檢測可知，3號化合物收率為82.7%，比傳統(tǒng)藥品收率更高。

2.3 1-（3-羥甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工藝（4號化合物）

根據(jù)中間物濃度要求，需將17.20g的3號化合物融于適量的無水四氫呋喃溶液中，在充分?jǐn)嚢杵陂g將氮氣通入，達(dá)到飽和濃度要求，并在室溫環(huán)境中逐滴滴入適量的四氫鋁鋰溶液，為避免影響制備質(zhì)量，應(yīng)將溶液在1h內(nèi)滴完，確保藥品溶解與混合更加充分，在對混合溶液進(jìn)行4h加熱回流。其次，通過監(jiān)測裝置判斷混合溶液是否反映完全，若滿足藥品制備條件，再通過冰浴冷卻措施降低藥品溶液溫度，在攪拌期間緩慢加入適量的蒸餾水，以便使四氫鋁鋰反映完全，而后進(jìn)行過進(jìn)行過濾，將濾渣丟棄后，再借由無水硫酸鈉使藥品脫水、干燥、再過濾與減壓濃縮，以便制備乙醚重結(jié)晶體，制得白色藥品結(jié)晶。根據(jù)藥品檢測可知，4號化合物收率為92.6%，比較傳統(tǒng)制備工藝可知，4號化合物制備流程更加簡潔，并且化合物質(zhì)量更便于管控，藥品收率同樣得到了極為明顯的提升。其次，借助攪拌、加熱、冰浴等措施，也使得四氫鋁鋰藥品的融合質(zhì)量得以保障。

2.4 米氮平的合成工藝

將14.60g的4號化合物加入三頸瓶中，加15mL乙醇使其溶解，室溫攪拌下緩慢滴入30mL濃硫酸，滴畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。停止攪拌，向反應(yīng)液中加入300g碎冰，攪拌至冰溶化，以濃氨水調(diào)pH=9，氯仿萃取3次，合并有機(jī)相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以乙醇-水重結(jié)晶，得乳白色固體11.30g，收率為83.5%。期間，借助元素分析儀器與公式可知合成材料為C17H19N3。比較傳統(tǒng)的米氮平藥品制備工藝可知，此種合成工藝使得反應(yīng)步驟可控性得到了加大提升，同時也縮短了反應(yīng)時間，使藥品收率得以提升。但根據(jù)工藝改進(jìn)資料同樣可知，高溫環(huán)境對藥品收率有非常明顯的影響，因此借用濃硫酸催化閉環(huán)反應(yīng)能夠使藥品內(nèi)N2元素更加穩(wěn)定，以此提升產(chǎn)品的純度與色澤，使工藝操作步驟有效縮減，并使得藥品制備成本明顯降低，憑借可連續(xù)操作更適用于工業(yè)化的生產(chǎn)環(huán)境。

3 討論

米氮平藥品合成路線的有效改進(jìn)，不但能夠根據(jù)藥品制備流程，使藥品制備效率與質(zhì)量水準(zhǔn)得以顯著提升，增強藥品合成質(zhì)量的可控性，同時憑借藥品生產(chǎn)管理制度的擬定，更便于米氮平藥品生產(chǎn)流線的管控，根據(jù)現(xiàn)有合成流線與設(shè)備，為后續(xù)藥品合成工作的開展奠定基礎(chǔ)。故而，在論述米氮平的合成工藝改進(jìn)期間，必須明確米氮平以往制備工藝面臨的難點與問題，并提供詳細(xì)的質(zhì)量完善方案，才能為后續(xù)米氮平藥品制備工藝的不斷完善提供更全面的保障。

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