張?zhí)锟?/p>

大凡知名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和媒體，都要在年終評(píng)選當(dāng)年有影響力的科學(xué)成果或大事件。去年年底，加拿大的《科學(xué)家》雜志（The Scientist）評(píng)選出了2018年7大科學(xué)進(jìn)步，其中一項(xiàng)就獨(dú)具慧眼，選中了生物虛擬研究。

2018年7月，美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)的毒理學(xué)家托馬斯？哈通（Thomas Hartung）團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們收集了1萬(wàn)種化學(xué)物質(zhì)，利用人工智能（AI）系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行了86萬(wàn)次測(cè)試，繪制了分子結(jié)構(gòu)與特定毒性類型之間以往并未知曉的關(guān)系，如其可能對(duì)眼睛、皮膚或DNA造成的影響。最終結(jié)果顯示，利用計(jì)算機(jī)測(cè)試得到的毒性準(zhǔn)確率為87%，而使用動(dòng)物再次進(jìn)行測(cè)試的正確率則為81%。

物質(zhì)的毒理試驗(yàn)過(guò)去是用動(dòng)物，主要是小鼠、大鼠或兔子等，甚至要用非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物試驗(yàn)。但是，現(xiàn)在用智能軟件就能替代動(dòng)物毒理試驗(yàn)，甚至結(jié)果更好。因此，《科學(xué)家》雜志把它選為2018年的科學(xué)進(jìn)步之一，并冠之以動(dòng)物虛擬研究。

準(zhǔn)確地說(shuō)，應(yīng)當(dāng)是生物虛擬研究，它是除了人、動(dòng)植物和微生物之外的關(guān)于生物醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的研究。涉及生物醫(yī)學(xué)的研究可以分為兩大類，即生物虛擬研究和生物（醫(yī)學(xué)）研究。前者區(qū)別于傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)研究，采用大數(shù)據(jù)、深度學(xué)習(xí)、數(shù)理邏輯等進(jìn)行虛擬研究，后者則是傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)研究，包括人、動(dòng)植物和微生物的研究。

3R原則早就成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的共識(shí)。3R（replancement、reduction、refinement）即替代、減少和優(yōu)化，提倡用無(wú)知覺(jué)材料代替動(dòng)物、通過(guò)各種方式提高實(shí)驗(yàn)精度以減少動(dòng)物使用量和優(yōu)化動(dòng)物體征，以實(shí)現(xiàn)相對(duì)準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。哈通團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的軟件在毒性測(cè)試方面已經(jīng)完勝動(dòng)物，似乎表明AI已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物的替代。

虛擬生物醫(yī)學(xué)研究只是提供了一種新型的當(dāng)然也是可以減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究方式，但并不能完全替代動(dòng)物試驗(yàn)，更不可能取代人體和臨床試驗(yàn)。

人們對(duì)疾病和生命現(xiàn)象的研究和認(rèn)知都猶如盲人摸象，只是在某個(gè)局部有一些了解，對(duì)全局和總體，以及處于存活狀態(tài)下的生命現(xiàn)象和本質(zhì)并不能全面復(fù)盤和摸擬，因而需要用多種手段進(jìn)行研究，才能把整個(gè)事物或全局的畫面拼接起來(lái)，全面和立體地認(rèn)識(shí)疾病和生命現(xiàn)象。

之所以需要通過(guò)虛擬生物研究、動(dòng)物研究和人體研究進(jìn)行互補(bǔ)，是因?yàn)槊恳环N研究手段都尺有所長(zhǎng)，寸有所短。在利用大數(shù)據(jù)和算法方面，人工智能當(dāng)然有優(yōu)勢(shì)，但是，在對(duì)活體生命進(jìn)行研究方面，人工智能也存在短板，例如涉及較復(fù)雜的損傷評(píng)估時(shí)，包括某種化學(xué)品是否會(huì)致癌或影響生育，人工智能就不可能替代動(dòng)物測(cè)試。

同時(shí)，在更為復(fù)雜的生命現(xiàn)象和疾病發(fā)生、病理、治療方式、藥理探討和藥物研發(fā)等方面，動(dòng)物試驗(yàn)顯然又優(yōu)于人工智能，因?yàn)閯?dòng)物試驗(yàn)可以從生命活體、組織器官，以及微觀的分子反應(yīng)、細(xì)胞通道、藥物和免疫分子的受體激活等進(jìn)行觀察和研究，獲得真實(shí)認(rèn)知。如HIV對(duì)活體免疫T細(xì)胞的附著并借助CD4分子進(jìn)入T細(xì)胞，以及青蒿素的藥理作用，是先在小鼠身上觀察到青蒿素是通過(guò)對(duì)瘧原蟲表膜線粒體等的功能進(jìn)行干擾，首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，其次作用于核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，對(duì)核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響，最終導(dǎo)致蟲體結(jié)構(gòu)的全部瓦解，而不是過(guò)去所認(rèn)為的是干擾瘧原蟲的葉酸代謝而殺滅瘧原蟲。

動(dòng)物試驗(yàn)也不能替代人體試驗(yàn)，每種藥物和療法在動(dòng)物試驗(yàn)之后還需要進(jìn)行1期～4期臨床試驗(yàn)。因?yàn)?，人和?dòng)物盡管有很大的相似性，但還是有一些差異，即便是對(duì)非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物，如獼猴所做的試驗(yàn)結(jié)果也不能直接應(yīng)用于人體，還必須經(jīng)過(guò)人體試驗(yàn)獲得結(jié)果后才能用于人體和臨床。

更進(jìn)一步，即便是人體試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，也只是局限于一種角度來(lái)認(rèn)識(shí)疾病和生命現(xiàn)象，并不能代替更全面和符合實(shí)際情況的真實(shí)世界研究（Real World Study，RWS）?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)之所以能取得今天的成就并為世界各國(guó)廣泛認(rèn)同，是因?yàn)樽袷卦囼?yàn)證據(jù)，而循證醫(yī)學(xué)有兩個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)，一是多個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR），即系統(tǒng)綜述或薈萃分析;二是單個(gè)樣本（病例）量足夠大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這兩者是證明某種診療方法有效性和安全性的最可靠證據(jù)。

但是，在今天這種醫(yī)學(xué)和醫(yī)療研究的金標(biāo)準(zhǔn)也受到了懷疑，因?yàn)樗⒎峭耆钦鎸?shí)情況的反映。隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)需要選擇病例，并且需要使用對(duì)照組和安慰劑，因此并非是一種真實(shí)世界研究。

而真實(shí)世界研究是起源于實(shí)用性的臨床試驗(yàn)，采用的是真實(shí)世界證據(jù)（real-world evidence，RWE），即在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中，通過(guò)優(yōu)化分析多種途徑來(lái)源的數(shù)據(jù)而獲得的證據(jù)，在較大的樣本量基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿選擇治療措施，開(kāi)展長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，并注重有意義的結(jié)局治療。

因此，真實(shí)世界研究既源于傳統(tǒng)的循證臨床研究，但是又在循證研究以外的多種數(shù)據(jù)和資料中挖掘更多信息，采取非隨機(jī)、開(kāi)放性、不使用安慰劑的研究。

這樣的說(shuō)法似乎比較模糊和抽象，讓人難以區(qū)分隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究。一個(gè)簡(jiǎn)單但也并非完全貼切的比較是，隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)是在一種理想狀態(tài)下釣魚，如在一個(gè)魚塘中垂釣，魚塘就是一個(gè)高度控制的人工環(huán)境;但真實(shí)世界研究是在現(xiàn)實(shí)中釣魚，是真實(shí)的江河湖泊，是一種沒(méi)有受到人為控制的自然環(huán)境?；蛘吆?jiǎn)單地說(shuō)，隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)是擺拍，真實(shí)世界研究是在對(duì)象不知情的情況下的自然拍攝。

因此，真實(shí)世界研究是在臨床真實(shí)條件與現(xiàn)實(shí)環(huán)境下，比較和選擇不同醫(yī)療手段的過(guò)程，是在實(shí)際醫(yī)療環(huán)境中對(duì)具體醫(yī)療干預(yù)和實(shí)際操作及其結(jié)果所開(kāi)展的評(píng)估研究。正因?yàn)檫@一點(diǎn)，相當(dāng)多的專業(yè)人員認(rèn)為，真實(shí)世界研究獲得的結(jié)果比隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)得出的結(jié)果更為真實(shí)，更接近現(xiàn)實(shí)和自然情況，也更能反映實(shí)際情況、疾病的真實(shí)機(jī)理和過(guò)程，以及事物的本質(zhì)。

由于真實(shí)世界研究獲得的結(jié)果更貼近現(xiàn)實(shí)生活和實(shí)際情況，2016年12月美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《21世紀(jì)治療法案》，明確指出真實(shí)世界研究可用于擴(kuò)展已獲批藥物的適應(yīng)證。在臨床實(shí)踐中，常存在超適應(yīng)證用藥的情況，收集并分析這些數(shù)據(jù)可探究藥物在尚未獲批的疾病及人群中的療效，進(jìn)而為上市后藥物擴(kuò)大適應(yīng)證提供可能。

但是，這只是真實(shí)世界研究的一個(gè)特點(diǎn)，實(shí)際上，還是有更多的研究者和研究結(jié)果表明，隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究是一種互補(bǔ)的關(guān)系。

至少它們?cè)谘芯孔C據(jù)的證明力上面是平等的。只是它們是研究和觀察世界、探索疾病和生命的不同方式，能從各自獨(dú)特的角度為人們提供對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。