小兒全身麻醉蘇醒期譫妄防治進展

王貝貝，許愛軍

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院麻醉科，武漢 430030)

譫妄是一種以興奮性增高為主的高級神經(jīng)中樞功能失調(diào)狀態(tài)，表現(xiàn)為意識模糊、定向力喪失、感覺錯亂、躁動不安、言語雜亂等[1-2]。蘇醒期譫妄(emergence delirium,ED)發(fā)生于麻醉蘇醒早期，其臨床表現(xiàn)與多種風險因素有關(guān)，如年齡、PAB(pediatric anesthesia behavior)評分、手術(shù)方式、麻醉時間等[3]，小兒尤其是學齡前兒童的發(fā)病率較高，對患兒術(shù)后恢復(fù)和身心健康都有較大影響。目前認為，ED的臨床表現(xiàn)與疼痛和焦慮密切相關(guān)，但又區(qū)別于單純的疼痛和焦慮[4]。雖然小兒ED的持續(xù)時間短暫，但增加了小兒自我傷害和延遲出院的風險[5]，也增加了額外的醫(yī)療費用。ED對遠期小兒心理是否有影響還有待進一步研究。近年來，小兒麻醉醫(yī)師已經(jīng)認識到ED的危害。為降低ED風險，小兒麻醉醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患兒病情及手術(shù)需要選擇最佳的麻醉方法及藥物，維持合適的麻醉深度，并給予完善的鎮(zhèn)痛。小兒全身麻醉時應(yīng)盡量選擇可有效降低ED發(fā)病率的麻醉方式和藥物。藥物和非藥物干預(yù)措施均可一定程度上減少小兒ED的發(fā)生風險。現(xiàn)就小兒ED的誘發(fā)因素、診斷方法、防治措施等方面的研究進展進行闡述。

1 小兒ED的誘發(fā)因素及診斷

1.1小兒ED的誘發(fā)因素 小兒ED的發(fā)病率高達10%～80%[6]，國內(nèi)外學者對其發(fā)生機制進行了大量研究，但具體機制仍不清楚。ED與疼痛經(jīng)常伴隨發(fā)生，但有時也獨立存在。為區(qū)分疼痛和ED，國際上多采用兒童疼痛行為量表評估疼痛，采用兒童麻醉蘇醒期譫妄評分(pediatric anesthesia emergence delirium，PAED) 評估ED。研究發(fā)現(xiàn)，麻醉后有21%(32/150)的患兒發(fā)生ED， 5%(7/150)存在疼痛，65%(98/150)同時存在ED和疼痛[7]。ED患兒表現(xiàn)為“無眼神接觸”“對周圍環(huán)境無認知”，而存在疼痛的兒童則表現(xiàn)為“面部表情異?！薄翱奁币约啊半y以安慰”等[8]。目前認為ED的發(fā)生可能與術(shù)前飲食、睡眠障礙、分離焦慮、吸入麻醉劑代謝過快等有關(guān)，主要原因可能是“快進”“快出”的吸入麻醉藥物如七氟烷、地氟烷等。與全憑靜脈麻醉(total intravenous anesthesia,TIVA)相比，吸入麻醉藥相關(guān)的ED發(fā)生率增加，這可能與藥物的血液溶解度低、蘇醒過快有關(guān)[9]。

1.2ED的診斷 ED是全身麻醉恢復(fù)期間的意識紊亂狀態(tài)，包括幻覺、妄想，可表現(xiàn)為呻吟、哭泣、躁動以及在床上踢打等。根據(jù)精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第5版(diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition，DSM-Ⅴ)規(guī)定[10-11]，譫妄的診斷標準包括意識障礙和注意力下降，與患兒病史、體格檢查或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果相關(guān)的認知變化在短時間內(nèi)發(fā)生，且在一日內(nèi)波動較大。ED常在疼痛、焦慮或機體功能受損的情況下發(fā)生。對兒童進行MRI檢查有助于闡明ED與疼痛的關(guān)系。全身麻醉后意識恢復(fù)所需的時間可以預(yù)測ED的發(fā)生[9]。七氟烷和丙泊酚麻醉后患兒的蘇醒時間接近，但七氟烷麻醉后ED的發(fā)生率較高[9]。其他因素如低氧血癥、高碳酸血癥、敗血癥、低血糖、電解質(zhì)紊亂以及藥物殘留等也可導(dǎo)致譫妄[12]，特定年齡(學齡前兒童)和手術(shù)類型(如耳鼻咽喉科，眼科)也與ED的高發(fā)生率相關(guān)[13]。

PAED診斷ED的有效性和可靠性已得到充分證實[2]，是目前最常用的小兒ED測評工具。Locatelli等[14]在隨后的研究中對PAED進行了修改，結(jié)果顯示，PAED(即眼神接觸、有目的的行為和對周圍環(huán)境的認知)與ED高度相關(guān)(靈敏度為0.93，特異度為0.94)。

2 ED的防治

2.1丙泊酚 Costi等[15]發(fā)現(xiàn)，與七氟烷麻醉相比，丙泊酚誘發(fā)ED的風險較低。丙泊酚作為單一麻醉藥物時ED的相對危險度(relative risk，RR)為0.35，七氟烷誘導(dǎo)后給予丙泊酚維持麻醉的RR為0.59。加拿大學術(shù)醫(yī)療中心的兒科麻醉醫(yī)師網(wǎng)絡(luò)調(diào)查表明，有42%(45/106)的醫(yī)師認為ED是小兒麻醉的重要問題，45%(48/106)的醫(yī)師在麻醉前或麻醉期間使用輔助藥物預(yù)防ED[16]?；純禾K醒睜眼后5 min時評估，學齡前兒童組(2～5歲)丙泊酚TIVA與七氟烷麻醉相比，ED的發(fā)生率顯著降低[5%(4/89)和31%(28/89)]；在較大年齡組(6～11歲)，丙泊酚TIVA與七氟烷麻醉相比ED的發(fā)生率分別為2%(2/87)和18%(17/87)[17]。另一項研究表明，與七氟烷麻醉相比，丙泊酚和瑞芬太尼聯(lián)合TIVA的ED發(fā)生率顯著降低[14.9%(14/47)比38.3%(36/47)](P= 0.018)[6]。以上研究說明，與七氟烷相比，丙泊酚單獨或聯(lián)合瑞芬太尼TIVA防治小兒ED的效果顯著，對學齡前兒童(2～5歲)的防治效果更好。在手術(shù)結(jié)束時給予丙泊酚1 mg/kg，ED的發(fā)生率從58%(169/292)降至29%(84/293)，且不影響蘇醒時間[18]。

Costi等[19]進一步觀察發(fā)現(xiàn)，行MRI檢查的患兒，在七氟烷麻醉結(jié)束后，給予3 mg/kg丙泊酚輸注，與單純七氟烷麻醉相比，ED的發(fā)生率顯著下降，雖然麻醉蘇醒時間和麻醉復(fù)蘇室停留時間均延長約8 min，但并不延誤出院時間。但也有研究認為，麻醉誘導(dǎo)時給予2、2.5或3 mg/kg的丙泊酚對ED的發(fā)生無影響[15]。提示丙泊酚的給藥時機可能是發(fā)揮ED預(yù)防作用的關(guān)鍵。加拿大小兒麻醉學會的調(diào)查表明，42%(45/106)的小兒麻醉醫(yī)師將丙泊酚作為一線治療藥物，87%(92/106)的醫(yī)師反映只需單次劑量就可取得滿意的效果[16]。丙泊酚降低ED發(fā)生率的有效性取決于干預(yù)的時間，即只有在七氟烷麻醉作用結(jié)束后給予單次劑量推注，或丙泊酚作為單一麻醉藥物使用時才會減少ED的發(fā)生，麻醉誘導(dǎo)時給藥無效。

2.3阿片類 目前認為，未有效控制的疼痛是誘發(fā)ED的主要原因之一[22]。研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物預(yù)防ED的效果確切[23-26]。Pattaravit等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與生理鹽水組相比，應(yīng)用芬太尼可使ED的發(fā)生率顯著降低[15.3%(11/72)比31.9%(23/72)]。其他阿片類藥物也具有預(yù)防ED的作用，在鼓膜切開置管術(shù)中給予嗎啡，其預(yù)防ED的作用與芬太尼相似。與單純吸入七氟烷維持麻醉相比，術(shù)中持續(xù)泵注瑞芬太尼也會降低ED的發(fā)生率[23.3%(7/30)比66.7%(20/30)][24]。舒芬太尼也能預(yù)防ED的發(fā)生，如在包皮環(huán)切術(shù)、睪丸固定術(shù)或腹股溝疝修補術(shù)中均顯示舒芬太尼能有效降低ED的發(fā)生率[25]。麻醉誘導(dǎo)后給予阿芬太尼明顯降低了扁桃體切除術(shù)患者ED的發(fā)生率[26]。以上結(jié)果顯示，所有阿片類鎮(zhèn)痛藥均能有效降低ED的發(fā)生率，也充分說明有效鎮(zhèn)痛對防治ED的重要性。

2.4氯胺酮 目前對于氯胺酮防治ED的效果存在爭議，可能與給藥劑量和途徑有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，分別靜脈注射氯胺酮0.25 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、安慰劑后，各組ED的發(fā)生率分別為35%(7/20)、50%(10/20)、55%(7/20)[27]；氯胺酮2 mg/kg滴鼻可使ED的發(fā)生率降至3.8%(3/26)，安慰劑組為40.7%(32/27)，表明氯胺酮可顯著降低ED的發(fā)生率[28]。對于采用七氟烷麻醉行扁桃體切除術(shù)的患兒，術(shù)中使用小劑量氯胺酮(0.15 mg/kg)，手術(shù)結(jié)束前給予右美托咪定0.3 μg/kg，與安慰劑組相比，ED發(fā)生率和嚴重程度均顯著降低[29]。術(shù)前靜脈滴注氯胺酮1 mg/kg或咪達唑侖0.1 mg/kg，均對七氟烷麻醉后ED的發(fā)生率無顯著影響，但對于ED發(fā)生后需要輔助藥物鎮(zhèn)靜的患兒，氯胺酮組少于咪達唑侖組[30]。以上研究提示，氯胺酮的給藥時機對于預(yù)防ED很重要，術(shù)前給藥可能不如術(shù)中給藥效果明顯。

2.5α2受體激動劑 α2受體激動劑通過與突觸后α2腎上腺素能受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，其中最具代表性的藥物是可樂定和右美托咪定?？蓸范ǖ陌胨テ跒?0 h，通過不同途徑給予可樂定可使ED的發(fā)生風險降低[31]。右美托咪定與α2受體結(jié)合的特異性是可樂定的8倍，給予右美托咪定的患兒可產(chǎn)生“合作”或“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，半衰期與輸注持續(xù)時間有關(guān)，輸注10 min后半衰期為4 min，輸注8 h后可達250 min[18]。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可使小兒心臟手術(shù)后ED的發(fā)生率顯著降低，機制與降低血漿褪黑素的水平有關(guān)[32]。Yao等[33]發(fā)現(xiàn)，用右美托咪定1 μg/kg或2 μg/kg滴鼻，可將七氟烷相關(guān)ED從對照組的48.3%(14/30)降至16.7%(5/30)或3.3%(1/30)，同時心率和血壓呈劑量依賴性降低。Sun等[34]在麻醉誘導(dǎo)開始時靜脈泵注不同劑量的右美托咪定(0.25、0.5、1 μg/kg)發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可顯著降低ED的發(fā)生率。與生理鹽水組相比，右美托咪定0.3 μg/kg可顯著降低氟烷麻醉后ED的發(fā)生率，且效果優(yōu)于靜脈推注1 mg/kg丙泊酚組[35]。防治ED的藥物的有效性依次為右美托咪定(RR=0.37)、芬太尼(RR=0.37)、氯胺酮(RR=0.43)、可樂定(RR=0.45)以及七氟烷麻醉結(jié)束時單次靜脈推注丙泊酚(RR=0.58)。

也有研究認為右美托咪定對小兒ED沒有明顯影響。Bong等[36]比較了分別接受單次靜脈泵注右美托咪定0.3 μg/kg、丙泊酚1 mg/kg或安慰劑的患者全身麻醉后蘇醒期并發(fā)癥的情況發(fā)現(xiàn)，ED發(fā)生率分別為42.5%(17/40)、33.3%(13/39)和 41.5%(21/41)，右美托咪定或丙泊酚未能顯著降低ED的發(fā)生率或嚴重程度。另外有研究表明，術(shù)前右美托咪定1 μg/kg口服或滴鼻，雖增加了小兒麻醉誘導(dǎo)的配合度、改善了與父母分離的恐懼和焦慮，但是對術(shù)后ED的發(fā)生無明顯影響[37-38]。綜上，關(guān)于右美托咪定防治小兒術(shù)后ED的確切效果尚需大量的臨床研究證實。

2.6局部阻滯鎮(zhèn)痛 充分鎮(zhèn)痛有助于降低ED的發(fā)生率。研究表明，骶管阻滯可顯著降低ED的發(fā)生率[31]。Sinha和Sood[39]報道，與術(shù)中靜脈推注芬太尼相比，骶管阻滯后疼痛評分顯著降低，ED的發(fā)生率也顯著降低。對于接受泌尿生殖器或下肢手術(shù)的兒童，骶管注射可樂定1 μg/kg，可降低七氟烷相關(guān)ED的發(fā)生率，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[31]。采用布比卡因骶管阻滯或布比卡因復(fù)合氯胺酮骶管阻滯的患兒，術(shù)后恢復(fù)情況均優(yōu)于未給予骶管阻滯的患兒，蘇醒時間、鎮(zhèn)痛時間以及PAED評分均顯著降低[39]。說明骶管阻滯可有效降低小兒ED的發(fā)生率，可能與骶管阻滯的鎮(zhèn)痛效果較好有關(guān)。但其他方式的局部阻滯鎮(zhèn)痛如區(qū)域神經(jīng)阻滯，對于ED的預(yù)防效果尚待進一步研究。

2.7非藥物干預(yù)措施 非藥物措施防治ED的效果并不一致。術(shù)前焦慮可能是導(dǎo)致ED發(fā)生的眾多因素之一，因此應(yīng)考慮采取具有抗焦慮作用的非藥物干預(yù)措施，包括適合年齡的術(shù)前教育、以家庭為中心的術(shù)前準備、誘導(dǎo)時父母陪伴、分散患兒的注意力等[40-43]。蘇醒期父母陪伴對ED的發(fā)生無影響，而誘導(dǎo)時父母陪伴對ED發(fā)生的影響亦不一致[44-45]。在麻醉誘導(dǎo)后，針刺合谷和神門穴有較好的鎮(zhèn)痛效果，并可有效降低鼓膜置管術(shù)后的躁動評分[46]。

3 小 結(jié)

防治ED的藥物的效果并不一致，這可能與多種因素有關(guān)，如給藥方式、麻醉技術(shù)、蘇醒環(huán)境、藥物遺傳學差異、研究人群，或多種因素共同存在。目前能確切降低ED風險的措施包括使用丙泊酚作為單一麻醉劑，或在吸入七氟烷麻醉時給予其他藥物如右美托咪定、芬太尼、氯胺酮、可樂定，或麻醉結(jié)束時單次丙泊酚靜脈推注。某些非藥物干預(yù)措施也能明顯降低小兒ED的發(fā)生率，使小兒麻醉更舒適安全。藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)各有優(yōu)缺點，在圍術(shù)期兩者聯(lián)合應(yīng)用，取長補短可能是最合理的防治措施，這可能成為未來的發(fā)展趨勢。