陳時(shí)錦 郭曉萍

1桂林力源糧油食品集團(tuán)有限公司研究院 541100; 2廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，南寧530021

胰島素抵抗是糖尿病發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)之一，肥胖是引發(fā)胰島素抵抗的主要因素，近40%的胰島素抵抗個(gè)體發(fā)展成2型糖尿病。近十年的研究表明，脂肪細(xì)胞因子在胰島素抵抗和糖尿病的病理生理過程中發(fā)揮重要的作用。Wnt1誘導(dǎo)信號(hào)通路蛋白1(WISP1)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)節(jié)正常的代謝途徑，有望成為糖尿病生物標(biāo)志物。本研究就WISP1的結(jié)構(gòu)、表達(dá)和生物學(xué)功能進(jìn)行概述，針對(duì)糖尿病中WISP1的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行論述，為尋找新的防治2型糖尿病的作用靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

1 WISP1的結(jié)構(gòu)

WISP1也被稱為CCN4，是一個(gè)與細(xì)胞外基質(zhì)有關(guān)的成員，屬于分泌性型糖蛋白，是CCN家族的基質(zhì)相關(guān)蛋白和Wnt信號(hào)通路的靶基因[1]。Hashimoto等[2]在研究小鼠黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力相關(guān)基因時(shí)首次發(fā)現(xiàn)一種能夠受Wnt誘導(dǎo)的基因，即WISP1。人類編碼WISP1蛋白基因定位于染色體8q24.1-8q24.3，由367個(gè)氨基酸組成，包含5個(gè)外顯子。外顯子1編碼信號(hào)肽，其余編碼4個(gè)不同的功能結(jié)構(gòu)域，分別為：(1)由N末端組成，包括12個(gè)半胱氨酸殘基，是一個(gè)胰島素樣生長因子的結(jié)合區(qū)域，為胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白模塊。(2)包含一個(gè)C型重復(fù)區(qū)的vw因子(VWC分子)，這個(gè)區(qū)域的功能與蛋白復(fù)合物的形成與單聚作用有關(guān)。(3)包含一個(gè)Ⅰ型重復(fù)區(qū)的血小板反應(yīng)蛋白，參與可溶性基質(zhì)大分子的結(jié)合，對(duì)細(xì)胞附著很重要。(4)由C末端組成，包括余下的10個(gè)半胱氨酸結(jié)構(gòu)域，參與受體結(jié)合，是一個(gè)二聚作用的功能區(qū)域[3]。

2 WISP1的表達(dá)

WISP1在不同組織中的表達(dá)存在差異，在成人的心臟、胰腺、肺、腎、小腸、卵巢、脾臟組織中表達(dá)，在腦、肝臟、骨骼肌、結(jié)腸、前列腺、睪丸、胸腺及外周血白細(xì)胞中不表達(dá)或者少量表達(dá)[4]。WISP1基因的表達(dá)受啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。WISP1基因啟動(dòng)子區(qū)存在若干轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，包括cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CERB)的結(jié)合位點(diǎn)和5個(gè)T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子(TCF/LEF)的結(jié)合位點(diǎn)，轉(zhuǎn)錄因子通過特異性結(jié)合WISP1基因啟動(dòng)子調(diào)控該基因的表達(dá)[5]。

3 WISP1與糖尿病

WISP1對(duì)細(xì)胞黏附、增殖、遷移、有絲分裂等過程有調(diào)節(jié)作用，在炎性反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)、血管生成和腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[6]。最近的研究表明，WISP1是一種與代謝相關(guān)的新型脂肪細(xì)胞因子，與脂肪生成和炎性反應(yīng)誘導(dǎo)的胰島素抵抗有關(guān)。

3.1 對(duì)炎性反應(yīng)的影響 炎性反應(yīng)是2型糖尿病發(fā)生的主要病理過程。循環(huán)WISP1水平隨著炎性反應(yīng)標(biāo)志物的增加而增加，是全身和組織炎性反應(yīng)的一個(gè)重要標(biāo)志。多項(xiàng)研究表明，WISP1蛋白與肥胖性炎性反應(yīng)及胰島素抵抗相關(guān)，Wnt信號(hào)通路和WISP1通路的激活與低度炎性反應(yīng)有關(guān)。Murahovschi等[7]發(fā)現(xiàn)，人脂肪細(xì)胞分化與WISP1的表達(dá)和分泌增加有關(guān)，WISP1可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng)，循環(huán)WISP1和皮下脂肪組織WISP1的表達(dá)受人和小鼠體重變化的調(diào)節(jié)，內(nèi)臟和皮下脂肪組織中WISP1的表達(dá)與胰島素抵抗和炎性標(biāo)志物相關(guān)，這些結(jié)果表明，WISP1可能在肥胖與炎性反應(yīng)和胰島素抵抗聯(lián)系過程中發(fā)揮作用，并可能成為肥胖的新治療靶點(diǎn)。Barchetta等[8]發(fā)現(xiàn)，在肥胖人群中循環(huán)血漿WISP1水平顯著升高，并與內(nèi)臟脂肪組織面積、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和低脂聯(lián)素水平相關(guān)，IL-8高表達(dá)是WISP1升高的主要因素，表明WISP1可以作為組織脂肪炎性反應(yīng)的標(biāo)志物。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童和青少年患者血清WISP1水平顯著高于體重正常健康對(duì)照組。WISP1水平與體重指數(shù)呈顯著正相關(guān)，在肥胖患者中，循環(huán)WISP1水平與IL-18、脂聯(lián)素、瘦素顯著相關(guān)，其中IL-18水平升高是增加WISP1水平的主要決定因素，WISP1高表達(dá)與導(dǎo)致胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞炎性反應(yīng)增加有關(guān)。Jung等[10]研究表明，與對(duì)照組相比，高脂飲食喂養(yǎng)的WISP1基因敲除小鼠炎性反應(yīng)顯著減少，c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化、肝脂肪變性和胰島素抵抗緩解，而在小鼠肝細(xì)胞和C2C12細(xì)胞培養(yǎng)液中添加WISP1可顯著誘導(dǎo)炎性反應(yīng)和JNK磷酸化，WISP1的誘導(dǎo)作用在核因子-κB、JNK和Toll樣受體4(TLR4)基因均敲除的肝細(xì)胞和C2C12細(xì)胞中明顯減弱。

3.2 對(duì)胰島素信號(hào)的影響 WISP1表達(dá)增加可損害胰島素信號(hào)。Sahin等[11]探討妊娠糖尿病(GDM)孕婦和非GDM健康孕婦WISP1水平及其與代謝參數(shù)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GDM組WISP1表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，且WISP1與體重指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯和betatrophin水平呈正相關(guān)，表明WISP1與GDM代謝參數(shù)相關(guān)，WISP1可能參與GDM的病理生理過程。H?rbelt等[12]對(duì)人骨骼肌細(xì)胞和肝細(xì)胞的研究表明，重組WISP1通過抑制胰島素受體、蛋白激酶B及其底物糖原合成酶激酶3β、FoxO1和P70s6激酶的磷酸化，抑制胰島素刺激的糖原合成和糖異生相關(guān)基因的表達(dá)。Jung等[10]報(bào)道，高脂飲食喂養(yǎng)的WISP1基因敲除小鼠胰島素抵抗得到改善，WISP1通過抑制TLR4/JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)顯著抑制C2C12細(xì)胞中的胰島素信號(hào)。

3.3 對(duì)糖原生成的影響 葡萄糖在肌肉和肝臟中作為糖原進(jìn)行儲(chǔ)存，通過胰島素的調(diào)節(jié)維持血糖正常水平。Tacke等[13]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖耐量正常、糖耐量受損和2型糖尿病患者之間的WISP1水平無差異。循環(huán)WISP1濃度在餐后狀態(tài)下無明顯的調(diào)節(jié)作用，但與肥胖標(biāo)志物和血脂水平有關(guān)。因此，血清WISP1可以作為肥胖標(biāo)志物。H?rbelt等[12]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖男性腹內(nèi)脂肪W(wǎng)ISP1的表達(dá)水平是正常體重男性的1.9倍，循環(huán)WISP1水平與口服葡萄糖耐量試驗(yàn)的血糖和循環(huán)血氧合酶-1呈正相關(guān)，與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)，表明WISP1與葡萄糖耐量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)有關(guān)。Wang等[14]首先發(fā)現(xiàn)，WIPS1的活性與糖原合成酶-3β的抑制有關(guān)。進(jìn)一步證明，WIPS1抑制胰島素刺激的糖原合成和下調(diào)糖異生基因，導(dǎo)致組織中的糖原水平降低[12]。

3.4 對(duì)甘油三酯積累的影響 WISP1具有促進(jìn)脂肪生成和甘油三酯的累積作用。Barchetta等[8]研究報(bào)道，肥胖患者WISP1水平顯著升高，與腹內(nèi)脂肪、IL-8和較低的脂聯(lián)素水平相關(guān)，而內(nèi)臟脂肪組織與較高的WISP1水平、IL-8和C反應(yīng)蛋白水平相關(guān)，說明WISP1與肥胖直接相關(guān)。WISP1的表達(dá)水平隨著脂肪細(xì)胞的分化而升高[7]。Cernea等[15]研究發(fā)現(xiàn)，WISP1的表達(dá)在骨形態(tài)發(fā)生蛋白3刺激間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和脂肪生成過程中升高，進(jìn)一步證實(shí)WISP1通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白3依賴性信號(hào)通路，在脂肪生成中具有重要作用。Jung等[10]報(bào)道，WISP1的增加促進(jìn)細(xì)胞中脂肪生成相關(guān)基因的表達(dá)和甘油三酯的積累，從而降低胰島素敏感性。

綜上所述，WISP1在糖尿病患者中的表達(dá)上調(diào)，在促進(jìn)炎性反應(yīng)、損害胰島素信號(hào)、減少糖原合成和增加甘油三酯積累中具有重要的作用，與胰島素抵抗密切相關(guān)。但是，WISP1在糖尿病中的作用機(jī)制尚未得到系統(tǒng)研究，還需要大量的工作進(jìn)行探索。總之，探討WISP1的作用機(jī)制，對(duì)預(yù)防和治療糖尿病具有重要的意義。