格列苯脲聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠糖尿病及對患者Irisin和人源甘丙肽水平表達的影響

蘭瑞紅，龔護民

（海南省人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，海南 ?？?570311）

妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM）指在妊娠期發(fā)生的糖代謝異常。在亞洲女性中發(fā)病率可在5%以上[1]，且有升高的趨勢。GDM本身會造成胎兒畸形、死胎及巨大胎兒等，造成妊娠結(jié)局不良[2]，因此，早期對GDM進行診斷及治療，改變?nèi)焉锝Y(jié)局就顯得尤為重要。目前，對于GDM的首選方法為胰島素治療[3]，門冬胰島素則為常用的合成胰島素。然而，隨著孕周的增加，孕婦會由于胰島素抵抗樣物質(zhì)的增加而對胰島素的敏感性降低，造成胰島素的效果變差。臨床實踐表明，對不能或不愿應用胰島素的患者，降糖藥物同樣可以起到較好的治療效果。格列苯脲是當前研究較為成熟的治療GDM的降糖藥物，可刺激胰島β細胞分泌胰島素而發(fā)揮降糖作用。目前，有研究認為[4]，降糖藥物聯(lián)合胰島素應用于GDM的效果較好，且經(jīng)濟安全。GDM患者胰島素抵抗是影響治療效果的重要因素之一。Irisin是經(jīng)骨骼肌分泌的肌肉因子，可以反應機體的胰島素抵抗[5]，維持代謝平衡。人源甘丙肽（galanin,GAL）為氨基酸構(gòu)成的多肽，可參與糖代謝，并且可以影響機體胰島素抵抗從而參與血糖水平的調(diào)節(jié)[6]。因此，本研究對格列本脲聯(lián)合門冬胰島素治療GDM的療效及其對患者Irisin及GAL的影響進行探究，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月—2017年2月海南省人民醫(yī)院收治的100例妊娠期糖尿病患者為觀察對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組50例。對照組：年齡21～35歲，平均（28.37±2.03）歲；BMI（27.31±2.50）kg/m2；孕周（24.37±5.11）周；觀察組：年齡20～34歲，平均（28.92±2.14）歲；BMI（27.26±2.39）kg/m2；孕 周（24.68±5.32） 周。兩組患者年齡、孕周、BMI等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，本研究經(jīng)本院倫理委員會審核認可。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①所有患者均被確診為GDM[7]；②單胎且為首次妊娠[8]；③所有患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①合并妊娠期其他并發(fā)癥；②多胎妊娠；③合并感染；心、肝、腎等重要臟器功能受損；④近期應用過糖皮質(zhì)激素；⑤對本研究所應用藥物過敏；⑥合并惡性腫瘤；⑦不能或者不愿意配合本研究；⑧有糖尿病家族史的患者。

1.3 治療方法

兩組患者均給予飲食控制、運動療法等一般治療。對照組在患者用餐前5 min給予門冬胰島素注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司；批準文號：國藥準字J20150073]，皮下注射，以每餐4～6 u開始，根據(jù)患者血糖調(diào)整用藥劑量，每餐可增減2～4 u，每天最多增減6 u。觀察組患者首先應用格列苯脲片（天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H12020270），口服，以2.5 mg/d開始，根據(jù)患者血糖調(diào)整用藥劑量，最大用藥劑量為10 mg/d，胰島素治療同對照組，當格列苯脲用藥劑量達到最大時，通過調(diào)節(jié)胰島素劑量控制血糖。兩組患者療程均為3月。治療過程中教育患者對自我血糖水平進行監(jiān)測，并據(jù)此對用藥劑量進行調(diào)整，使患者無明顯饑餓感和低血糖癥狀，空腹血糖維持在3.3～5.3 mmol/L，餐后2 h血糖維持在4.4～6.7 mmol/L。

1.4 觀察指標

1.4.1 糖代謝指標的檢測 分別于患者入組時及治療療程結(jié)束后采集患者肘靜脈血，采用普朗全自動生化分析儀對患者空腹血糖（fasting blood-glucose,FPG）、餐 后 1 h 血 糖（postprandial 1 h blood glucose,1 hPG）及餐后 2 h 血糖（postprandial 2 h blood glucose,2 hPG）進行檢測，采用拜爾糖化血紅蛋白儀對糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc,HbAlc）進行測定。

1.4.2 血清同型半胱氨酸（homocystein,Hcy）、胱抑素 C（Cystatin C,Cys C）的檢測 分別于患者入組時及治療療程結(jié)束后采集患者空腹肘靜脈血約5 ml，采用賽默飛離心機以 3 000 r/min 離心 10 min，獲得血清，置入-70℃冰箱冷凍保存。應用ELISA法對血清HCY水平進行測定，應用免疫比濁法對Cys C水平進行監(jiān)測[9]，本研究所應用試劑盒均來自上海酶聯(lián)生物耗材有限公司。

1.4.3 血清 Irisin 及 GAL 水平檢測 分別于患者入組時及治療療程結(jié)束后采集患者空腹肘靜脈血約5 ml，賽默飛離心機以3 000 r/min離心10 min，獲取血清，置入-70℃冰箱冷凍保存，采用ELISA法對血清GAL及GAL水平進行測定[10]，所用試劑盒來自齊一生物科技（上海）有限公司。

1.4.4 母嬰結(jié)局監(jiān)測 對所有患者隨訪至分娩，對母嬰結(jié)局包括羊水過多、胎膜早破、巨大兒、新生兒早產(chǎn)等進行統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者糖代謝指標的比較

入組時兩組患者FPG、1hPG、2 hPG及HbAlc的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療療程結(jié)束后，兩組患者 FPG、1 hPG、2 hPG 及 HbAlc水平均下降（P＜0.05），而觀察組上述指標水平均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血清Cys C與Hcy的比較

入組時兩組患者血清Cys C與Hcy的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療療程結(jié)束后，觀察組與對照組的Cys C與Hcy同入組時相比均降低（P＜0.05），且觀察組 Cys C 與 Hcy水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血清Irisin及GAL水平的比較

入組時兩組患者血清Irisin及GAL水平的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療療程結(jié)束后，觀察組與對照組的Irisin升高而GAL降低（P＜0.05），且觀察組Irisin及GAL水平優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組母嬰結(jié)局的比較

兩組妊娠高血壓征、胎膜早破、產(chǎn)程延長、羊水過多發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），但是觀察組低血糖及早產(chǎn)兒發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組患者糖代謝指標的比較 （n=50，±s）

表1 兩組患者糖代謝指標的比較 （n=50，±s）

注：?與同組入組時比較，P＜0.05

FPG/（mmol/L） 1 hPG/（mmol/L） 2 hPG/（mmol/L） HbAlc/%入組時 治療后 入組時 治療后 入組時 治療后 入組時 治療后觀察組 8.57±1.30 4.05±0.24? 14.71±2.52 6.94±0.75? 11.26±2.34 6.23±0.65? 7.82±1.11 5.43±0.86?對照組 8.74±1.26 5.26±0.29? 14.63±2.55 8.80±0.86? 11.42±2.42 7.37±0.69? 7.89±1.14 6.53±0.78?t值 0.664 22.729 0.158 11.526 0.336 8.504 0.311 6.699 P值 0.508 0.000 0.875 0.000 0.738 0.000 0.756 0.000組別

表2 兩組患者血清Cys C與Hcy的比較 （n=50，±s）

表2 兩組患者血清Cys C與Hcy的比較 （n=50，±s）

注：?與同組入組時比較，P＜0.05

Cys C/（mg/L） Hcy/（μmol/L）入組時 治療后 入組時 治療后觀察組 1.37±0.33 0.77±0.17? 14.62±3.14 8.18±2.11?對照組 1.35±0.34 0.95±0.15? 14.56±3.10 10.06±2.23?t值 0.298 5.614 0.096 4.330 P值 0.766 0.000 0.924 0.000組別

表3 兩組患者血清Irisin及GAL水平的比較 （n=50，±s）

表3 兩組患者血清Irisin及GAL水平的比較 （n=50，±s）

注：?與同組入組時比較，P＜0.05

GAL/（pg/ml）入組時 治療后觀察組 233.37±52.60 350.46±58.69? 25.74±4.15 19.20±3.42?對照組 228.59±50.18 312.74±57.48? 25.46±4.08 22.37±3.37?t值 0.465 3.247 0.340 4.669 P值 0.643 0.002 0.734 0.000 Irisin/（ng/ml）入組時 治療后組別

表4 兩組母嬰結(jié)局的比較 [n=50，例（%）]

3 討論

GDM是婦產(chǎn)科較為常見的代謝性疾病，主要是由于胰島素的分泌量不足所致[11]，患者可表現(xiàn)出糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝紊亂，患者自身胰島功能缺陷、遺傳、胰島素抵抗、炎癥及免疫反應等均可參與GDM的發(fā)生、發(fā)展。隨著社會的發(fā)展，人們的生活方式及飲食習慣均發(fā)生較大的變化，主要表現(xiàn)為高蛋白、高脂肪類食物的攝入，加之懷孕婦女年齡的增加，GDM的發(fā)病率正在不斷升高[12]，由此引發(fā)的妊娠高血壓、胎兒窘迫等會對母嬰均造成不良影響，甚至造成胎兒胎死宮內(nèi)。高血糖水平是造成GDM并發(fā)癥的關(guān)鍵，早發(fā)現(xiàn)早治療，管理好GDM患者的血糖水平對改善妊娠結(jié)局具有重要意義。調(diào)整飲食、運動鍛煉、藥物治療是治療GDM的常見方式。門冬胰島素為人工合成胰島素，對胎兒的影響較小，且低血糖的發(fā)生率低，具有較好的調(diào)節(jié)血糖的作用。然而，伴著孕周的增加，胎盤生乳素及胎盤胰島素酶等多種物質(zhì)的合成增多，GDM患者的胰島素抵抗作用會增強。近年來，有研究表明，降糖藥物對GDM同樣具有較好的治療效果，且并未表現(xiàn)出明顯的致畸作用[13]，其中，格列苯脲在控制GDM患者血糖水平方面具有一定的療效，聯(lián)合胰島素可改善圍生兒妊娠結(jié)局。為此，本研究對格列苯脲聯(lián)合門冬胰島素治療GDM的臨床療效進行探究。

本研究中，治療療程結(jié)束后，兩組患者FPG、1 hPG、2 hPG及HbAlc水平均下降，而觀察組上述指標水平均低于對照組。進一步對兩組患者血清Cys C與Hcy水平進行監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療療程結(jié)束后，觀察組與對照組的Cys C與Hcy同入組時相比均降低，且觀察組Cys C與Hcy水平低于對照組。血清Hcy屬于血管損傷性氨基酸，是糖尿病及血管性疾病的危險因素，可在GDM患者中高表達，并與患者血糖水平密切相關(guān)；而血清Cys C則與GDM患者血管內(nèi)皮細胞的損傷及炎癥反應有關(guān)[14]，對血清Hcy和Cys C水平的監(jiān)測有助于評估對GDM患者治療的優(yōu)劣。上述結(jié)果提示，格列苯脲聯(lián)合門冬胰島素對調(diào)控GDM患者血糖水平，改善胰島素抵抗，降低機體炎癥反應都具有較好的效果。分析其原因，可能與以下因素有關(guān)：觀察組患者應用格列苯脲聯(lián)合門冬胰島素治療，格列苯脲為磺酰脲類口服降糖藥物，可作用于胰島β細胞上的鈣離子通道，從而刺激胰島β細胞分泌釋放胰島素，同時還可以通過減慢肝臟對于胰島素的清除、增加組織對于胰島素的敏感性來發(fā)揮降糖作用[15]，聯(lián)合門冬胰島素時由于使GDM患者對于胰島素的敏感性增強、胰島素含量增加因而降糖作用好，改善胰島素抵抗的作用強。觀察組Cys C水平較低，推測可能與聯(lián)合用藥改善了機體所處的代謝紊亂的狀態(tài)，有助于減輕炎癥反應有關(guān)。

GAL在神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)分布較為廣泛，在調(diào)節(jié)胰島素的分泌和機體外周組織對于胰島素的敏感性方面具有重要作用，GAL水平可在糖尿病患者中升高，并與血漿葡萄糖水平正相關(guān)，而血漿葡萄糖水平則與胰島素抵抗密切相關(guān)。Irisin則可通過促使白色脂肪的消耗來增加機體能量代謝，改善患者胰島素抵抗[16]，且與胰島素抵抗呈負相關(guān)。本研究中，治療療程結(jié)束后，觀察組與對照組的Irisin升高而GAL降低，且觀察組Irisin及GAL水平優(yōu)于對照組。這說明格列本脲聯(lián)合門冬胰島素可有效調(diào)節(jié)血清Irisin及GAL水平，筆者推測，這可能與格列苯脲具有較高的血清蛋白結(jié)合率，可以通過分解為乙烯-羥基格列苯脲發(fā)揮降糖作用，進而改善機體的3大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂和胰島素抵抗，增加機體對于胰島素的敏感性，降低血糖，延緩GDM病情進展有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，兩組妊娠高血壓綜合征、胎膜早破、產(chǎn)程延長、羊水過多發(fā)生率的比較無差異，但是觀察組低血糖及早產(chǎn)兒發(fā)生率低于對照組，提示格列本脲聯(lián)合門冬胰島素的安全性較好，可避免營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂所造成的妊娠結(jié)局不良。格列苯脲屬于第2代磺酰脲類降糖藥，安全性較第一代更好，在胎盤中不代謝，甚至存在負轉(zhuǎn)運現(xiàn)象，由于其以蛋白結(jié)合形式存在，即使母親服用過量藥物，進入胎兒中的藥物劑量仍然較少，因而門冬胰島素聯(lián)合格列苯脲時并不會影響母嬰結(jié)局。

綜上所述，格列本脲聯(lián)合門冬胰島素可有效改善GDM患者血糖水平，降低Cys C、GAL與Hcy水平，升高Irisin水平，改善胰島素抵抗以及炎癥反應，降低妊娠結(jié)局不良發(fā)生率，值得臨床推廣。