韓永莉，夏盈峰，李敏，余雅婕

據(jù)2004—2005年中國居民死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示，腦卒中病死率已超過癌癥和心血管疾病,位居居民死亡原因第一［1］。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于腦供血動脈（頸動脈和椎動脈）狹窄或閉塞、腦供血不足導致的腦組織壞死，是臨床常見的腦卒中類型，而早期溶栓治療可以挽救缺血半暗帶，恢復缺血腦組織血供［2］。阿替普酶是一種重組組織型纖溶酶原激活藥，其通過與纖維蛋白結(jié)合而激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而溶解血栓。1995年美國國立神經(jīng)病與卒中研究院（NINDS）一項臨床試驗隨機納入發(fā)病3 h內(nèi)的AIS 患者624例，給予阿替普酶靜脈溶栓治療（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg），結(jié)果表明大多數(shù)AIS患者接受阿替普酶治療有效，且越早接受溶栓治療預后越好［3］。替奈普酶是阿替普酶生物工程改造的變異體，具有更長的t1/2及更強的抗纖溶酶原激活物抑制劑作用；此外，替奈普酶價格更便宜，給藥方便［4］。目前，不同劑量替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的臨床療效尚未明確。本研究采用Meta分析方法，比較了不同劑量替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的有效性及安全性，旨在為AIS患者選擇靜脈溶栓藥物提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心、歐盟臨床試驗注冊中心、Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗數(shù)據(jù)庫、PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)，檢索時間為建庫至2018年8月。中文檢索詞：替奈普酶、TNK-tPA、靜脈溶栓、中風、急性缺血性腦卒中、急性腦梗死、急性腦梗塞、阿替普酶、t-PA、rt-PA、重組組織型纖溶酶原激活物；英文檢索詞：tenecteplase，TNK-tPA，Metalyse，stroke，cerebral stroke，cerebral infarction，cerebrovascular disease，brain infarction，brain ischemia，cerebralvascular accident，tissue plasminogen activator，alteplase。語種僅限中、英文。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗。（2）研究對象：臨床明確診斷為AIS，并經(jīng)顱腦CT、磁共振成像（MRI）確診，年齡≥18歲，國籍、性別、種族、職業(yè)均不限。（3）干預措施：替奈普酶組患者給予小劑量（0.10 mg/kg）、中劑量（0.25 mg/kg）、大劑量（0.40 mg/kg）替奈普酶靜脈溶栓治療，阿替普酶組患者給予阿替普酶0.9 mg/kg靜脈溶栓治療。（4）結(jié)局指標：早期神經(jīng)功能改善率〔治療后24～48 h美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分降低≥8分或NIHSS評分為0～1分判定為早期神經(jīng)功能改善〕、＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率〔改良Rankin量表（mRS）評分0～1分判定為神經(jīng)功能恢復優(yōu)異〕、＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率（mRS評分0～2分判定為神經(jīng)功能恢復良好）及安全性（包括出血、癥狀性顱內(nèi)出血、全因死亡）。

1.2.2 文獻排除標準 （1）重復文獻；（2）隨訪時間≤90 d；（3）臨床試驗未完成。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨立提取資料并交叉核對，如有不同意見則討論解決或由第三位研究者協(xié)助解決，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國家、研究起止時間、例數(shù)、干預措施、治療時間窗及結(jié)局指標。

1.4 偏倚風險 采用“Cochrane風險偏倚評估工具”評價文獻偏倚風險，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源6個條目，每個條目采用“低風險偏倚”“風險偏倚不確定”“高風險偏倚”進行判定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI進行描述，各文獻間異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，I2＜50%表明各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析；I2≥50%表明各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，分析統(tǒng)計學異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索1 711篇文獻，根據(jù)文獻納入與排除標準，最終納入6篇文獻［5-10］，其中5篇英文文獻、1篇中文文獻，共包括1 681 例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 偏倚風險 6篇文獻［5-10］均提及隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏方法，其中 2 篇文獻［5，8］采用雙盲、4 篇文獻［6-7，9-10］采用單盲，6篇文獻［5-10］結(jié)局數(shù)據(jù)均完整、無選擇性報告研究結(jié)果、無其他偏倚來源，見表2?？傮w上，低偏倚風險研究占較大比例，偏倚風險不確定研究占較小比例，無高偏倚風險研究（見圖2）。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

表2 納入文獻的偏倚風險評價Table 2 Risk assessment of bias of the involved literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 早期神經(jīng)功能改善率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.92，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.45，95%CI（0.62，3.38），P=0.39〕。5篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率，各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.07，I2=53%），采用隨機效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率高于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=2.27，95%CI（1.23，4.16），P=0.008〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.78，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.13，95%CI（0.89，1.44），P=0.30，見圖 3〕。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

圖2 納入文獻的偏倚風險評估Figure 2 Risk assessment of bias of the involved literatures

圖3 替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of early neurological function improvement rate between tenecteplase group and alteplase group

2.3.2 ＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.58，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.08，95%CI（0.51，2.29），P=0.85〕。5 篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.67，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率高于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=1.61，95%CI（1.11，2.34），P=0.01〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.79，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.08，95%CI（0.85，1.37），P=0.55，見圖4〕。

2.3.3 ＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者神經(jīng)功能恢復良好率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.87，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.78，95%CI（0.84，3.76），P=0.13〕。4篇 文 獻［5-7，10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率，各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.09，I2=54%），采用隨機效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.72，95%CI（0.90，3.29），P=0.10〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.60，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.92，95%CI（0.70，1.21），P=0.57，見圖5〕。

2.3.4 安全性

圖4 替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of excellent recovery rate of neurological function over 90 days between tenecteplase group and alteplase group

圖5 替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of good recovery rate of neurological function over 90 days between tenecteplase group and alteplase group

2.3.4.1 出血發(fā)生率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.69，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.45，95%CI（0.14，1.42），P=0.17〕。5篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.26，I2=24%），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組患者出血發(fā)生率低于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.49，95%CI（0.28，0.87），P=0.02〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.36，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.99，95%CI（0.67，1.48），P=0.97，見圖 6〕。

圖6 替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of incidence of hemorrhage between tenecteplase group and alteplase group

2.3.4.2 癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.98，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.31，95%CI（0.05，2.07），P=0.23〕。5 篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.85，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.71，95%CI（0.28，1.80），P=0.47〕。2 篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.21，I2=37%），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.38，95%CI（0.68，2.79），P=0.37，見圖7〕。2.3.4.3 全因死亡率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.18，I2=45%），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.41，95%CI（0.13，1.25），P=0.12〕。5篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.41，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.82，95%CI（0.50，1.34），P=0.42〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.36，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.02，95%CI（0.62，1.70），P=0.92，見圖 8〕。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報道早期神經(jīng)功能改善率文獻的倒漏斗圖，發(fā)現(xiàn)散點不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖9。

3 討論

圖7 替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of symptomatic intracranial hemorrhage between tenecteplase group and alteplase group

圖8 替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of all-cause mortality between tenecteplase group and alteplase group

AIS是由于腦動脈閉塞導致腦組織梗死，并伴隨神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞損傷，是目前導致患者殘疾和死亡的重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管事件，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔，而早期靜脈溶栓治療對改善患者預后具有重要作用。

阿替普酶是目前唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的靜脈溶栓藥物，但其再通率低、顱內(nèi)出血風險高及t1/2短需持續(xù)靜脈滴注。替奈普酶是新型溶栓藥物，與阿替普酶相比其t1/2更長，對纖溶酶原激活物抑制劑的抵抗力更強。NEPAL等［11］研究表明，替奈普酶治療成本遠低于阿替普酶，但收益高于阿替普酶。既往研究表明，替奈普酶治療心肌梗死較阿替普酶更安全，閉塞血管再通時間更短［12］。但目前替奈普酶與阿替普酶治療AIS的臨床療效及最佳使用劑量尚未明確。《2018 AHA/ASA急性缺血性腦卒中早期管理指南》指出，目前尚未證實單次靜脈推注替奈普酶0.40 mg/kg的效果優(yōu)于或不劣于阿替普酶，但對輕度神經(jīng)功能障礙且不伴顱內(nèi)大血管閉塞患者可考慮采用替奈普酶替代阿替普酶（推薦等級Ⅱb級，證據(jù)水平B-R）［13］。

圖9 報道早期神經(jīng)功能改善率文獻的倒漏斗圖Figure 9 Funnel plot analysis on literatures reported early neurological function improvement rate

本Meta分析結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率、＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率、＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率、出血發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率及全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義；中劑量替奈普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率、＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率高于阿替普酶組，出血發(fā)生率低于阿替普酶組，而中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義；大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率、＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率、＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率、出血發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示替奈普酶0.10 mg/kg、0.40 mg/kg治療AIS的有效性及安全性與阿替普酶相似；與阿替普酶相比，替奈普酶0.25 mg/kg能有效改善AIS患者早期及＞90 d神經(jīng)功能，降低出血發(fā)生率。

本Meta分析結(jié)果還顯示，繪制早期神經(jīng)功能改善率的文獻可能存在發(fā)表偏倚。HALEY等［5］進行的替奈普酶Ⅱb期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，采用替奈普酶0.40 mg/kg治療者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率最高，故提前終止試驗；而采用替奈普酶0.10 mg/kg治療者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率最低。PARSONS等［6］研究結(jié)果顯示，阿替普酶組患者平均治療時間為2.7 h，替奈普酶組患者為3.1 h，故不能排除治療時間差異對臨床療效產(chǎn)生影響。HUANG等［7］研究中替奈普酶組患者大血管梗死者所占比例高于替奈普酶組，缺血面積大于阿替普酶組，故替奈普酶組患者顱內(nèi)出血發(fā)生風險更高。LOGALLO等［8］研究納入的AIS患者癥狀輕微，故替奈普酶0.40 mg/kg導致出血發(fā)生風險增高可能被掩蓋。喬雨林等［9］研究中存在基線資料不均衡，故可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。而目前正在研究的有關(guān)替奈普酶治療效果的臨床試驗包括TASTE試驗［14］、ATTEST-2試驗［15］、EXTEND-IA TNK Part 2試驗［16］，相信其結(jié)果公布將為替奈普酶的臨床應用再添新的證據(jù)。

現(xiàn)有文獻證據(jù)表明，替奈普酶0.10 mg/kg、0.40 mg/kg治療AIS的有效性及安全性與阿替普酶相似，而與阿替普酶相比，替奈普酶0.25 mg/kg能更有效地改善AIS患者早期及＞90 d神經(jīng)功能，降低出血發(fā)生風險；但本Meta分析納入文獻數(shù)量較少，可能存在發(fā)表偏倚，故不同劑量阿替普酶與替奈普酶靜脈溶栓治療AIS的有效性及安全性仍有待更多隨機對照研究進一步證實。