內(nèi)因子及壁細(xì)胞抗體陰性的自身免疫性胃炎1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳傳楠， 張海涵， 劉世育， 陳光俠

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院，江蘇 徐州 221000

自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis，AIG)目前尚無確切的金標(biāo)準(zhǔn)，診斷要點(diǎn)：(1)胃鏡示胃體萎縮明顯，胃竇無萎縮；(2)合并巨幼細(xì)胞性貧血(megaloblastic anemia，MA);(3)羥丁酸脫氫酶及乳酸脫氫酶顯著升高;(4)內(nèi)因子抗體(internal factor antibody，IFA ) 及壁細(xì)胞抗體(parietal cell antibody，PCA)陽性[1]。雖然AIG發(fā)病機(jī)制和IFA及PCA有關(guān)，但在ANTICO的一項(xiàng)血清學(xué)胃活檢對(duì)AIG的診斷價(jià)值研究中發(fā)現(xiàn)，AIG中PCA的陽性者占45.8%，PCA、IFA均陽性只占12.9%[2]。AL-JABRI 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，AIG中PCA陽性率為60%，且在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病中仍可檢測(cè)出。LAHNER等[4]一項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，AIG中IFA抗體陽性率為27%，故IFA和PCA并非診斷AIG金指標(biāo)?，F(xiàn)報(bào)道1例IFA和PCA均陰性的AIG。

病例患者，女，85歲，因“上腹不適1年余”入院?；颊咦?年前始無明顯誘因下出現(xiàn)上腹部不適，陣發(fā)性發(fā)作，無惡心、嘔吐，納差，雙手略有麻木感。查體：神志清。貧血貌。結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染。心肺聽診無異常。腹平坦，劍突下有輕度壓痛，無反跳痛，肝、脾肋下未及，膽囊未及腫大，無肝腎區(qū)叩擊痛及移動(dòng)性濁音，腸鳴音4次/min。雙下肢無水腫。輔助檢查：入院查血常規(guī)：白細(xì)胞1.86×109L-1、紅細(xì)胞1.68×1012L-1、血紅蛋白73 g/L、血小板103.00×109L-1。1周后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞2.18×109L-1、紅細(xì)胞1.86×1012L-1、血紅蛋白：75 g/L、血小板145.00×109L-1。營養(yǎng)性貧血檢查:鐵蛋白103.20 ng/ml、維生素B12 26.00 pg/ml、葉酸20.01 ng/ml。入院時(shí)查肝功能：羥丁酸脫氫酶433 U/L、乳酸脫氫酶513 U/L、總膽紅素33.6 μmol/L、間接膽紅素26.60 μmol/L。1周后復(fù)查肝功能組合:羥丁酸脫氫酶246 U/L、乳酸脫氫酶280 U/L、總膽紅素15.6 μmol/L、間接膽紅素12.20 μmol/L、直接膽紅素3.4 μmol/L、幽門螺桿菌 (H.pylori)測(cè)定：碳呼氣試驗(yàn)均陰性，快速尿素酶法檢測(cè)陰性，血清H.pylori抗體陰性。血清標(biāo)本采集及檢測(cè)：胃蛋白酶原(PG)Ⅰ 4.83 μg/L、PGⅡ 2.78 μg/L、PGⅠ/Ⅱ 1.74、胃泌素17 44.75 pmol/L、胃H.pyloriIgG抗體:陰性;IFA及PCA陰性。胃鏡：逆向萎縮特點(diǎn)，胃體胃底萎縮明顯。胃體-胃底：紅白相間，以白相為主，皺襞變平，局部消失，黏膜血管顯露(見圖1)。病理：胃體-胃底：黏膜慢性萎縮性炎，胃底腺的壁細(xì)胞和主細(xì)胞明顯減少，見腸腺化生。胃竇：慢性中度淺表性炎(見圖2)。

肌肉注射維生素B12 500 μg,qd，口服葉酸片10 mg/d，治療后每7 d復(fù)查血常規(guī)網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，血紅蛋白正常后，肌肉注射維生素B12 500 μg,每個(gè)月1次。

治療結(jié)果如下： 3 d后食欲、雙手麻木感開始改善。治療7 d后復(fù)查紅細(xì)胞、血紅蛋白示開始上升，10 d后臨床癥狀基本消失，30 d后恢復(fù)正常。隨訪4個(gè)月無明顯不適。

本例AIG符合以下診斷要點(diǎn):(1)胃鏡示胃底、胃體萎縮明顯，胃竇病理示慢性炎癥、未見腺體萎縮;(2)維生素B12減少，存在MA;(3)PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ均顯著下降、胃泌素17顯著升高。胃泌素17升高提示胃體萎縮明顯;(4)羥丁酸脫氫酶及乳酸脫氫酶顯著升高,符合AIG診斷[5]。

討論根據(jù)《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[6]，依據(jù)病理結(jié)果分為非萎縮性胃炎和萎縮性胃炎。其中A型萎縮性胃炎又稱AIG，多合并MA，胃鏡下典型表現(xiàn)為胃體胃底萎縮，而胃竇正常。發(fā)病機(jī)制是胃H+-K+-ATP酶的自身免疫，其免疫學(xué)機(jī)制可能是體內(nèi)存在內(nèi)因子、壁細(xì)胞等多種抗體，導(dǎo)致維生素B12

注：A:胃底； B:胃體; C:胃竇。

吸收障礙和胃酸分泌障礙[7]。AIG是一種CD4T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，CD4+和CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在AIG疾病發(fā)生、發(fā)展過程中起至關(guān)重要的作用[8]。人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因變異影像AIG的易感性，HLA-DRB 1*04和DQB 1*03等位基因可能是AIG的易感基因[9]。

下面對(duì)該例AIG患者進(jìn)行分析，對(duì)其胃底及胃體黏膜萎縮及MA的特點(diǎn)進(jìn)行討論：

(1)AIG表現(xiàn)為胃體及胃底黏膜萎縮。檢查包括胃鏡組織活檢，血清PG及胃泌素的測(cè)定。首先，普通胃鏡示逆向萎縮特點(diǎn)，胃體胃底萎縮明顯。表現(xiàn)為紅白相間，以白相為主，皺襞變平，局部消失，血管透見。放大胃鏡可見胃竇黏膜呈螺旋狀上皮毛細(xì)血管網(wǎng)(SECN)，排列規(guī)則，胃體黏膜SECN消失小靜脈排列不規(guī)則[10]。組織學(xué)顯示，胃體腺體密度降低，壁細(xì)胞和主細(xì)胞消失。胃竇為淺表性炎。此外，PG為胃蛋白酶的前體，其中PG Ⅰ、PGⅡ大量存在于胃體主細(xì)胞，當(dāng)胃體腺萎縮時(shí)，主細(xì)胞減少，PG Ⅰ和PGⅡ含量下降。AIG胃竇黏膜沒有萎縮，分泌胃泌素的G細(xì)胞常有顯著增生。這是因?yàn)槲阁w黏膜萎縮者由于缺乏壁細(xì)胞而酸分泌減少，故胃竇腔中沒有足夠的酸度來抑制G細(xì)胞分泌胃泌素，所以導(dǎo)致高胃泌素。在胃泌素的多種生物活性成分中，胃泌素17含量最多，作用最重要。胃泌素17顯著升高多提示胃體萎縮[11]。該患者PGⅠ、PGⅠ/Ⅱ、PGⅡ顯著下降，胃泌素17顯著升高，提示胃體萎縮。

(2)H.pylori感染是否會(huì)導(dǎo)致AIG尚有爭(zhēng)議。AMEDEI 等[12]研究發(fā)現(xiàn),H.pylori通過刺激T淋巴細(xì)胞水平的分子模擬機(jī)制，激活自身免疫機(jī)制，導(dǎo)致AIG發(fā)生。然而還有報(bào)道[13],在H.pylori感染的高發(fā)地區(qū)，AIG的發(fā)病率低。假設(shè)H.pylori感染可能導(dǎo)致和加重萎縮性胃炎的發(fā)生和發(fā)展，進(jìn)一步影響維生素及葉酸的吸收，造成貧血的惡性循環(huán)，那么早期根除H.pylori可能會(huì)阻止黏膜的進(jìn)一步進(jìn)展。該患者多種方法查H.pylori均為陰性。提示H.pylori感染可能不是AIG巨幼貧發(fā)生的直接致病因素，但還有待大樣本量的研究。

(3)AIG與MA的發(fā)生互為因果[14]。部分AIG患者存在IFA影響維生素B12的吸收，導(dǎo)致MA的發(fā)生。而MA同時(shí)會(huì)加重胃黏膜萎縮、腸化、異型增生的進(jìn)展。MA患者癥狀缺乏特異性，故MA早期診斷困難，容易誤診。部分患者因食欲差在消化科就診。① MA因葉酸和(或)維生素B12不足，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DNA合成減緩，細(xì)胞核變大，核質(zhì)疏松，但胞質(zhì)內(nèi)RNA及蛋白質(zhì)的合成不受影響，造成RNA與DNA的比例失調(diào)，進(jìn)而形成胞體巨大而核發(fā)育相對(duì)幼稚的巨型細(xì)胞，骨髓三系均可出現(xiàn)巨幼改變。本例患者出現(xiàn)了三系細(xì)胞減少，經(jīng)補(bǔ)充維生素B12后，不僅血紅蛋白升高，白細(xì)胞及血小板也有顯著升高。且白細(xì)胞在治療早期顯著升高。② MA患者除有貧血表現(xiàn)外，還有舌面鮮紅光滑、納差、上腹不適、輕度黃疽等表現(xiàn)。本例患者舌面光滑，出現(xiàn)了總膽紅素的輕度升高，以間接膽紅素升高為主。分析原因可能為維生素B12缺乏導(dǎo)致無效造血，紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)破壞，間接膽紅素升高。經(jīng)葉酸及維生素B12診斷性治療，治療2周后貧血及其他癥狀明顯改善，可明確MA的診斷。③ AIG合并MA多有羥丁酸脫氫酶及乳酸脫氫酶顯著升高，可能與骨髓的原位溶血有關(guān)。本例患者羥丁酸脫氫酶及乳酸脫氫酶升高，經(jīng)補(bǔ)充維生素B12治療1周后，有明顯下降趨勢(shì)，且發(fā)現(xiàn)其早于網(wǎng)織紅細(xì)胞的變化，故此指標(biāo)可幫助AIG評(píng)估治療效果。

(4)關(guān)于AIG預(yù)后，AIG胃泌素17表達(dá)水平明顯升高，SMITH等[15]研究表明，胃泌素17參與胃癌形成和生長的全過程，誘導(dǎo)胃黏膜細(xì)胞增殖、凋亡抑制及惡性轉(zhuǎn)化。此外OSHIMA等[16]發(fā)現(xiàn)，AIG有并發(fā)胃類癌的可能，針對(duì)早期胃類癌，可進(jìn)行胃鏡下黏膜剝離術(shù)，預(yù)后良好。提示我們需要警惕胃癌、胃類癌的發(fā)生，應(yīng)定期復(fù)查胃鏡，早期予以實(shí)施ESD。除此之外，AIG常伴發(fā)其他自身免疫性疾病[17]，常見的有1型糖尿病[18]、自身免疫性甲狀腺炎[19]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[20]。

通過對(duì)本病例的診治及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，我們發(fā)現(xiàn)，在我國老年人AIG合并MA并不少見，臨床醫(yī)師在行胃鏡檢查時(shí)，應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化操作，規(guī)范攝圖，多點(diǎn)活檢，若發(fā)現(xiàn)貧血且合并胃體萎縮的患者，應(yīng)警惕AIG，進(jìn)一步完善胃泌素、IFA及PCA，綜合以上幾個(gè)方面做出診斷。此外，對(duì)于不明原因的MA患者，要行胃鏡檢查。只要對(duì)本病有足夠的認(rèn)識(shí)，并對(duì)其診斷提高警惕，確診并不難。該病治療方法簡(jiǎn)單，經(jīng)規(guī)律治療，癥狀消失快，可明顯改善患者生活質(zhì)量。在疾病的隨訪過程中，定期復(fù)查胃鏡，警惕胃類癌的發(fā)生。