陳美鳳 魏芳晶

[摘要]近年來，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療已成為冠心病的有效治療手段。然而，支架植入后再狹窄的出現(xiàn)嚴重限制了臨床預(yù)后。多種機制因素參與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生發(fā)展過程。CXCL16及其受體在炎癥反應(yīng)中扮演重要角色，本文就CXCL16及其受體與支架內(nèi)再狹窄的形成機制進行綜述。

[關(guān)鍵詞]CXCL16;CXCR6;支架內(nèi)再狹窄;炎癥反應(yīng);冠狀動脈硬化性心臟病

中圖分類號：R543.3

文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1009-816X（2019）01-0084-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.01.013

雖然經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療冠心病的有效措施，支架內(nèi)再狹窄（ISR）的出現(xiàn)仍是PCI的瓶頸，發(fā)生率高達5%～10%[1，2]。有研究表明ISR是一個多因素共同參與的復(fù)雜過程。經(jīng)過大量的實驗，人們逐漸認識到炎癥反應(yīng)貫穿在ISR形成過程中[3]。而趨化因子又在炎癥反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，其與ISR的形成可能有一定的相關(guān)性?，F(xiàn)就CXCL16及其受體與冠狀動脈內(nèi)ISR的相關(guān)性研究進行綜述。

1ISR的定義及分類

臨床上ISR的定義為：患者臨床癥狀的復(fù)發(fā)及靶血管缺血的再次發(fā)生;而冠狀動脈造影的ISR定義為：支架置入段管腔丟失大于50%。大量的動物實驗和臨床觀察表明，ISR可能與生物學(xué)反應(yīng)、機械因素、操作技術(shù)、冠狀動脈病變等有關(guān)[4]，某些臨床情況也會增加藥物洗脫支架（DES）ISR的發(fā)生。但是，無論何種因素，血管內(nèi)膜增生都是DES ISR的主要病理機制[5]，其可能與基因、炎癥以及某些代謝異常有關(guān)。支架植入后出現(xiàn)再狹窄的主要機制包括：新生內(nèi)膜的過度生成和血管壁重塑。往往是由于支架植入后壓迫受損斑塊，使其釋放多種炎癥因子，促使平滑肌細胞（SMC）不斷增殖，造成ISR的出現(xiàn)[6，7]。然而新生內(nèi)膜生成又是局部血管損傷后的一種修復(fù)反應(yīng)，進一步提示血管炎癥在新生內(nèi)膜生成過程中的重要性，促進ISR的發(fā)生。

2CXCL16及其受體

趨化因子是一類具有趨化作用的小分子物質(zhì)，由四大家族組成：CC、CXC、C、CX3C，它們通過募集白細胞在血管炎癥過程中發(fā)揮主要作用。CXCL16，也稱為結(jié)合磷脂酰絲氨酸和氧化脂蛋白的清道夫受體（SR-PSOX），可以作為磷脂酰絲氨酸和氧化低密度脂蛋白的SR，是由Matloubian[8]和Wilbanks等[9]學(xué)者新發(fā)現(xiàn)的趨化因子，具有SR的功能和趨化屬性。CXCL16由幾種炎性細胞產(chǎn)生（巨噬細胞，樹突狀細胞，SMC或淋巴細胞[10]），優(yōu)先在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)表達。CXCL16也是一種跨膜分子，屬于CXC趨化因子亞家族，包含跨膜區(qū)和黏蛋白樣結(jié)構(gòu)。與大多數(shù)趨化因子不同，CXCL16以兩種不同形式表達：膜結(jié)合型和分泌型（可溶性）。膜結(jié)合型在一定情況下可轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛停l(fā)揮作用。

炎癥反應(yīng)過程中，趨化因子、SR和黏附分子均被激活[11]。CXCR6作為CXCL16唯一的受體，主要分布在炎性組織部位，尤其在白細胞表面高度表達。CXCR6基因位于第3號染色體上，是G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的一員，由7段跨膜區(qū)組成。其通過與CXCL16的特異性結(jié)合，引導(dǎo)活化的T淋巴細胞向炎癥組織遷移。在某些組織細胞和抗原呈遞細胞表面過度表達的膜結(jié)合型CXCL16，通過其SR作用，識別并吞噬氧化型低密度脂蛋白，造成脂質(zhì)在血管壁堆積，管腔變細，血流速度減慢，加速ISR的形成。膜結(jié)合型CXCL16亦可在金屬蛋白水解酶10作用下，將其蛋白水解切割，以可溶性CXCL16的形式釋放出去。而可溶性CXCL16的用途主要是加快細胞增殖，并通過其趨化屬性將大量炎性細胞（Th1、CD8和T細胞、Tc1）集合在受損血管處，同時炎性細胞又分泌出細胞因子，而細胞因子之間的協(xié)同作用亦可增加SMC CXCL16mRNA表達，促使SMC釋放大量的可溶性CXCL16。另外，CXCLl6利用其黏附作用，與CXCR6高親力結(jié)合，直接參與活化T淋巴細胞與血管內(nèi)皮細胞之間的識別和黏附，加大炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，促進平滑肌細胞遷移增生，加快ISR的進程。此外，若CXCL16所趨化的是活化CD8+T細胞，會加重損傷部位細胞的凋亡。有學(xué)者研究表明凋亡與再狹窄有一定相關(guān)性[12]。不同于其他的趨化因子，分泌型CXCL16可誘導(dǎo)血管新生，加快血管壁重塑[13]。新近研究表明CXCL16可引發(fā)血小板活化，增強血小板粘附，加強血小板聚集，成為血栓形成動脈閉塞的主要機制[14]。趨化因子的兩種表現(xiàn)形式相互作用，互相遞進，加快炎癥反應(yīng)進程，促進SMC增殖及新生血管生成，可能是ISR的形成機制之一。

3CXCL16與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化不僅是脂質(zhì)積累的過程，也是炎癥的結(jié)果。事實上，在炎癥反應(yīng)過程中，趨化因子、SR和黏附分子均被激活[11]。據(jù)觀察，CXCL16/S R-PSOX的mRNA和蛋白高表達于冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化斑塊中。詹莉[15]通過采集90例患者（確診冠心病60例+正常對照者30例）入院24h內(nèi)外周靜脈血，檢測他們血清CXCL16水平，發(fā)現(xiàn)對照組明顯低于冠心病組。同時根據(jù)冠狀動脈病變分支不同進行分組，3支病變組略高于2支及單支病變組，但三組之間CXCL16水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。推測CXCL16在冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性中有一定作用。Yi[10]對69例冠心病患者和19例正常人血清CXCL16水平進行檢測，并按照CXCL16水平的四分位數(shù)將其分成四組，研究證明：ACS組的CXCL16水平高于對照組和SAP組。CXCL16水平最高四分位組（CXCL16>2.21ng/ml）中，Gensini評分顯著高于最低四分位組（CXCL16≤1.43ng/ml）（P<0.01）。而且CXCL16水平與Gensini評分呈正相關(guān)（r=0.52，P<0.01）。推測血清中CXCL16不僅與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，還可能

與冠狀動脈狹窄的嚴重程度有關(guān)。Zhuge等[16]在老年冠心病患者中的研究也發(fā)現(xiàn)同樣結(jié)論。他們指出可溶性CXCL16可誘導(dǎo)血管平滑肌炎癥反應(yīng)，尤其是對冠心病患者外周血單個核細胞（PBMCs）的影響顯著。但是，也有學(xué)者認為低水平的CXCL16對冠心病患者有一定的保護作用。鑒于血清CXCL16對動脈粥樣硬化的形成有一定的促進作用[17]，早期降低血清CXCL16水平對動脈硬化性疾病的防治是否有益則需要更多的臨床研究。

4CXCL16及其受體與ISR

ISR的進程中不僅存在SMC的增殖，同時也包含多種炎性因子的侵襲。已有多種研究方法證明炎癥反應(yīng)在冠狀動脈粥樣硬化與再狹窄中的作用[6，7]。目前多項實驗表明CXCL16不僅具有炎性因子作用，更能在炎性物質(zhì)作用下高表達，尤其在冠心病患者中高表達[18]。Seo[19]研究證明炎癥反應(yīng)與冠狀動脈ISR呈正相關(guān)，由此可以推測出具有更大炎性效應(yīng)的生物學(xué)物質(zhì)可能導(dǎo)致更高的再狹窄率。Rogers[20]發(fā)現(xiàn)在再狹窄患者中CD11b濃度明顯升高。Munk[21]對36例成功血運重建的心絞痛患者術(shù)后連續(xù)隨訪7天，并檢測血漿中的炎性因子濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白（CRP）和Pentraxin3（PTX3）分別在PCI術(shù)后3天和3小時達到峰值。血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）3天內(nèi)達到峰值，CCL21和CXCL16快速增加，白細胞介素-8、CCL19反而下降，推測可能與不同類型趨化因子的釋放與血小板來源不同有關(guān)。該研究表明支架置入后這些炎性因子水平的升高可預(yù)測心絞痛患者未來發(fā)生冠狀動脈事件的概率。鄭愛東等[22]收集近5年成功行冠狀動脈支架植入術(shù)患者80例，檢測其血清炎性因子水平，并根據(jù)術(shù)后是否出現(xiàn)再狹窄分為再狹窄組和未狹窄組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)80例患者中11例發(fā)生支架內(nèi)再狹窄（13.75%）;IL-6水平在兩組患者中術(shù)前的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后各組IL-6、CRP水平顯著升高，且ISR組升高程度更為劇烈。研究結(jié)果提示IL-6的基礎(chǔ)值高可能是再狹窄的誘導(dǎo)因子;同時，植入支架后血管內(nèi)膜新生可能是一種慢性炎癥刺激，刺激細胞產(chǎn)生IL-6，并進一步誘導(dǎo)其他細胞因子、生長因子和CRP的生成，可得出IL-6、CRP濃度是支架植入術(shù)后再狹窄發(fā)生的強有力因子，可以作為再狹窄發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)。黃桂鋒等[23]亦通過對96例成功施行PCI治療的急性冠狀動脈綜合征患者測定其術(shù)前術(shù)后血清sol-CXCL16和高敏C-反應(yīng)蛋白的濃度，發(fā)現(xiàn)術(shù)后上述因子的表達較術(shù)前高，且藥物治療后4周內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率顯著降低，進而證明sol-CXCLl6濃度可能與冠狀動脈炎癥程度相關(guān)，并可能對評估急性冠狀動脈綜合征患者PCI治療后短期預(yù)后有一定的作用。國外學(xué)者Tang[24]通過對50例成功行頸動脈支架植入術(shù)患者進行手術(shù)前后炎性因子的測定也得出相似結(jié)論。介入治療常引起血管損傷，誘發(fā)炎癥和加快纖維增生進程，最終導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。雖然冠狀動脈支架植入術(shù)后炎癥反應(yīng)的研究多見，目前國內(nèi)外關(guān)于趨化因子CXCL16及其受體與冠狀動脈ISR的文獻報道鮮見。

5CXCL16與其他疾病

CXCL16通過其趨化及黏附作用，促進炎性因子向病變部位聚集，進一步加劇炎癥發(fā)應(yīng)及免疫應(yīng)答。隨著研究的深入，CXCL16在腦梗死、慢性腎衰竭、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、血液系統(tǒng)疾病等疾病中的作用越來越不可忽視。PCI是目前治療缺血性心肌再灌注的有效手段，然而ISR的出現(xiàn)是介入治療界的一大難題，嚴重影響遠期預(yù)后的療效。因此，早期發(fā)現(xiàn)影響預(yù)后的因素，提前采取有效的措施阻斷其進展，對ISR的防治有一定的意義。CXCL16集三大功能于一身，在冠心病、腦梗死等相關(guān)疾病的防治與診療中有一定預(yù)測意義，但其與冠狀動脈支架植入術(shù)后的相關(guān)性研究報道少見，因此，需要更精細的設(shè)計、更大量的研究資料來證實其發(fā)病機制，為早日攻克ISR這一難題提供更多理論依據(jù)。

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