趙曉光，史玉潔

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）作為肝臟常見的惡性實(shí)體瘤之一，其發(fā)病率位居男性癌癥的第二位[1]。因肝癌發(fā)病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，故確診肝癌時(shí)多已為中晚期，錯過了最佳的治療時(shí)機(jī)，預(yù)后差[2]。目前，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 作為治療PLC的常規(guī)手段，已廣泛應(yīng)用于臨床，但其可能導(dǎo)致肝功能損傷[3]。研究[4，5]表明，給予接受TACE治療的中晚期PLC患者還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）治療，有明顯的護(hù)肝作用，可使血清肝酶水平保持正常。我們回顧性分析了應(yīng)用GSH預(yù)防處理接受TACE治療的中晚期PLC患者的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年2月～2014年7月于我院肝臟外科治療的PLC患者138例，男性84例，女性54例；年齡24～68歲，平均年齡（54.3±8.7）歲。診斷均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）未接受過任何治療的PLC患者；（2）無介入治療禁忌證者。排除活動性肝炎或結(jié)核或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將PLC患者分為對照組67例和觀察組 71 例，兩組在性別（x2=0.001，P=0.980）和年齡（t=1.393，P=0.166）方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺１狙芯揩@得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 介入治療方法 患者仰臥位于數(shù)字減影血管造影（DSA）器（德國西門子公司）檢查臺，行腹股溝常規(guī)消毒，鋪無菌巾，給予2%利多卡因（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043676）行局部麻醉。采用改良的Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，置入4F導(dǎo)管鞘，置入4F肝動脈導(dǎo)管，依次對腹腔干動脈、肝動脈和腸系膜上動脈進(jìn)行造影檢測，確定病灶，選擇性將導(dǎo)管插至腫瘤供血動脈，實(shí)施TACE常規(guī)治療。手術(shù)期間用藥為：超液化碘油（法國加柏公司）5～20 ml、絲裂霉素（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020786）2～4 mg、吡喃阿霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021980）10～30 mg和順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358）20 mg，將其充分乳化并由導(dǎo)管注入以栓塞血管，或在下次治療時(shí)給予順鉑20 mg和氟尿嘧啶200～500 mg。當(dāng)出現(xiàn)疼痛和嘔吐等癥狀時(shí)，及時(shí)采取對癥處理措施。與此同時(shí)，給予明膠海綿顆粒栓塞供血靶動脈。每例患者治療2～3次，間隔4 w。

1.3 護(hù)肝治療 給予兩組水化、止吐、保護(hù)胃黏膜等常規(guī)治療。在對照組，給予維生素B6、維生素C（陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059692）、肌苷和支鏈氨基酸靜脈滴注，1次/d，術(shù)后連續(xù)應(yīng)用7 d；在觀察組，在上述用藥基礎(chǔ)上，加用GSH（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20067129）1.8 g加入5%葡萄糖溶液（浙江康吉爾藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045167）250 ml中，靜脈滴注，1次/d，術(shù)后連續(xù)應(yīng)用7 d。

1.3 療效評估 在治療前后行CT平掃和增強(qiáng)掃描，評估近期臨床療效：腫瘤完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失；腫瘤部分緩解（partial response，PR）：腫瘤長徑之和至少縮小30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤長徑之和至少增加20%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：不符合 PR 和PD。根據(jù)美國癌癥研究所不良事件通用評估4.0標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo) 使用全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測血生化指標(biāo)。門診和電話隨訪一年，追蹤患者生存情況，并計(jì)算6 m和1 a生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行數(shù)據(jù)處理，對服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用x2檢驗(yàn)；等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，即P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PLC患者治療前后影像學(xué)表現(xiàn)變化 經(jīng)TACE治療后，腫瘤體積明顯減?。▓D1）。

圖1 PLC患者治療前后腹部CT表現(xiàn)

2.2 兩組近期臨床療效比較 在治療后3 m復(fù)查，兩組PR和SD發(fā)生率比較，無顯著性差異（P＜0.05，表1）。

表1 兩組近期臨床療效（%）比較

2.3 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 在治療后10 d復(fù)查，發(fā)現(xiàn)觀察組患者血清ALT和AST水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.4 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療后2 w觀察，觀察組患者發(fā)生胃腸反應(yīng)（惡心、嘔吐）19例（26.8%），白細(xì)胞減少16例（22.5%），血紅蛋白減少14例（19.7%），血小板減少2例（2.8%）；對照組發(fā)生胃腸反應(yīng) 22例（32.8%，P＜0.05），白細(xì)胞減少 19例（28.4%），血紅蛋白減少20例（29.9%，P＜0.05），血小板減少4例（6.0%）。

表2 兩組患者治療后肝功能指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組患者治療后肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）觀察組 治療前 71 58.2±16.3 73.6±20.8 19.6±12.2治療后 71 75.4±18.9① 101.6±18.4① 20.2±15.3對照組 治療前 67 58.8±17.1 72.4±23.2 18.4±15.3治療后 67 98.6±20.4 121.2±30.4 18.8±18.3

2.5 兩組生存率比較 觀察組和對照組患者6 m生存率分別為 91.5%（65/71）和 85.1%（57/67），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組和對照組1 a生存率分別為 84.5%（60/71）和 61.2%（41/67），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖 2）。

3 討論

PLC作為一種實(shí)體惡性腫瘤，嚴(yán)重影響人類的身心健康和日常生活。近些年來，PLC的發(fā)病率呈上升趨勢[7]。因PLC患者確診時(shí)多為中晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會。故及早對PLC進(jìn)行診斷、治療及評估其預(yù)后可有效改善該類患者的生存質(zhì)量[8，9]。一般，臨床上常用的治療方法有手術(shù)切除和各種局部介入治療，如化療栓塞術(shù)，但該治療可能對PLC患者正常的肝臟功能造成損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生[10]。有關(guān)研究[11，12]顯示，在局部介入治療肝臟腫瘤時(shí)，應(yīng)用GSH靜脈滴注可緩解化療藥物或栓塞劑對肝臟的損傷，進(jìn)而改善肝臟微環(huán)境。本研究探討了采用TACE治療中晚期PLC患者治療前后腫瘤體積的變化、臨床療效、各項(xiàng)肝功能指標(biāo)的變化和不良反應(yīng)發(fā)生率情況，并分析了在介入治療后聯(lián)合應(yīng)用GSH對PLC患者肝功能的影響。

圖2 兩組生存率比較

有研究[13，14]表明，經(jīng)TACE治療后，肝癌組織存在高密度的碘油沉積，較術(shù)前CT圖像顯示的病灶體積明顯縮小，表明PLC患者腫瘤體積有較明顯的縮小。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)TACE治療后，兩組患者腫瘤體積均有所縮小，而應(yīng)用GSH治療本身對肝臟腫瘤體積的影響較小，可能因?yàn)镚SH并沒有抗腫瘤作用。既往研究[15-17]表明，PLC患者在介入治療后聯(lián)用GSH治療可加強(qiáng)肝臟的解毒作用，從而修復(fù)受損的肝臟細(xì)胞。本研究兩組患者治療后臨床療效比較顯示，兩組腫瘤近期應(yīng)答率無顯著差異，但觀察組肝功能改善較明顯。上述結(jié)果提示，應(yīng)用GSH對PLC患者肝臟具有保護(hù)作用，可改善患者的肝臟功能，增加患者對化療和栓塞治療的耐受性。分析原因可能為對PLC患者補(bǔ)充外源性GSH后，可使患者肝細(xì)胞膜功能穩(wěn)定，膜上酶活性趨于正常，進(jìn)而改善了肝臟微環(huán)境。本研究還發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用GSH靜脈滴注后，觀察組患者胃腸反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少和血小板減少發(fā)生率低于對照組，表明PLC患者在介入治療后給予聯(lián)合應(yīng)用GSH具有較好的減輕不良反應(yīng)的作用。

有研究[18-20]表明，PLC患者在介入治療后接受靜脈滴注GSH，能使肝功能指標(biāo)趨于正常，即GSH具有護(hù)肝療效。本研究結(jié)果亦顯示，觀察組患者治療后血清ALT和AST水平顯著低于對照組，提示治療后觀察組肝功能指標(biāo)的上升沒有對照組那么高，分析原因?yàn)榛熕幬镌隗w內(nèi)代謝產(chǎn)生大量的氧自由基，使得患者肝臟組織受損，但GSH可與氧自由基結(jié)合生成低毒性的代謝產(chǎn)物，從而降低對肝臟的損害。本研究生存結(jié)果分析表明，應(yīng)用GSH后，兩組患者6月內(nèi)的生存率無顯著性相差，但12個月后觀察組生存率明顯高于對照組，個中原因還需要隨訪觀察，可能原因?yàn)镚SH能夠維持細(xì)胞的正常代謝及細(xì)胞膜的完整性，有效抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲。上述結(jié)果提示，雖然單純行介入治療能有效抑制和殺死腫瘤組織細(xì)胞，但對正常肝臟細(xì)胞有所損傷，在介入治療后加用GSH靜脈滴注，對PLC患者不僅能有效抑制和殺死腫瘤組織細(xì)胞，還可保護(hù)肝臟免于損傷，提升臨床近期療效，降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，在經(jīng)肝動脈介入化療栓塞治療中晚期PLC患者后加用GSH靜脈短期滴注，可提高臨床療效，改善肝功能，提高患者生存質(zhì)量。本研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚，影響結(jié)果的因素較多，如基礎(chǔ)肝病、合并癥、腫瘤分期和輔助治療等的不同，都可能影響了結(jié)果的觀察。另我們應(yīng)用GSH靜脈滴注的時(shí)間也較短，是否應(yīng)在TACE治療前即開始治療以及治療療程等，均需要進(jìn)一步研究。下一步我們將增加觀察例數(shù)，盡量完善納入標(biāo)準(zhǔn)，并可能地進(jìn)行多中心臨床研究，以驗(yàn)證所得結(jié)果的科學(xué)性。