盛圓 王業(yè)濤 葉飛 張開光

胃癌是全球發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤之一。中國是胃癌的高發(fā)國家，有數(shù)據(jù)表明胃癌僅次于肺癌，是中國發(fā)病率和死亡率均居第二的惡性腫瘤［1］。胃癌多發(fā)生于老年人，發(fā)病高峰年齡為50～70歲，在青年人中比較少見。然而，近期研究表明，東西方人群青年患者的胃癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)；一般認(rèn)為青年患者胃癌的病理分化程度較差，分期較晚，比老年患者預(yù)后更差［2-3］。

由于早期胃癌的5年生存率在90%以上，遠(yuǎn)高于中晚期胃癌，在胃癌的早期階段進(jìn)行治療，能有效降低胃癌的死亡率、提高患者的生存質(zhì)量。近十余年來，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）快速發(fā)展，ESD較傳統(tǒng)外科手術(shù)有著創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，已成為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部分早期胃癌首選治療手段。目前ESD的適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)主要基于2014年日本胃癌治療指南（第4版）［4］，對(duì)象為黏膜內(nèi)早期胃癌。而青年患者黏膜內(nèi)早期胃癌相關(guān)研究較少，對(duì)其是否適用于ESD治療仍有待明確。因此，本研究回顧性分析安徽省立醫(yī)院近8年來行外科手術(shù)的青年患者黏膜內(nèi)早期胃癌的臨床病理資料，分析比較青年患者黏膜內(nèi)早期胃癌臨床病理特征，探討其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，以及ESD治療的安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象 回顧性選取安徽省立醫(yī)院2009年3月至2016年12月行D2式胃癌根治術(shù)（包括根治性全胃切除術(shù)和胃部分切除術(shù)）的325例早期胃癌患者，術(shù)前經(jīng)胸腹部CT等檢查排除腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前未行化療、放療等抗腫瘤治療，所有患者均經(jīng)術(shù)后病理明確為黏膜內(nèi)早期胃癌，且臨床病理資料完整，排除合并其他部位原發(fā)癌、殘胃癌、復(fù)發(fā)性胃癌。

1.1.2 臨床病理資料 收集患者的性別、年齡、病灶位置、病灶大小、病理類型、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓、潰瘍等臨床病理因素。其中男性231例，女性94例；年齡25～84歲，平均年齡為（59.6±11.6）歲，年齡分布如下：21～40歲（30例），41～50歲（48例），51～60歲（84例），61～70歲（118例），70歲以上（45例）。病灶部位：賁門或胃底86例，胃體112例，胃竇127例；腫瘤直徑0.1～8 cm，平均直徑為（2.02±1.22）cm；病理類型：分化型（包括高、中分化管狀腺癌）187例，未分化型（包括低分化腺癌和印戒細(xì)胞癌）96例，混合型（同時(shí)含有分化型和/或未分化型病理成分者，包括中分化管狀腺癌/黏液腺癌、中分化管狀腺癌/印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌/印戒細(xì)胞癌、低分化腺癌/印戒細(xì)胞癌、低分化腺癌/黏液腺癌）42例；送檢淋巴結(jié)枚數(shù)為15～35枚/例，平均24.5枚/例，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移枚數(shù)為1～8枚，平均（2.38±2.306）枚，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移307例；有潰瘍56例，無潰瘍269例；有脈管癌栓3例，無脈管癌栓322例。

1.2 方法

所有患者均行D2式胃癌根治術(shù)。按照年齡將患者分為兩組：青年組，年齡≤40歲，共30例；中老年組，年齡＞40歲，共295例。術(shù)后由病理醫(yī)師進(jìn)行病理診斷。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷依靠H&E染色。當(dāng)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)在淋巴管內(nèi)或血管壁內(nèi)時(shí)，認(rèn)為存在脈管癌栓。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，年齡、腫瘤大小等計(jì)量資料以x±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析。計(jì)數(shù)資料采用單因素χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 青年組黏膜內(nèi)早期胃癌的臨床病理特征

青年組占入組病例總數(shù)的9.2%（30/325），中老年組占90.8%（295/325）。兩組在腫瘤最大徑、脈管癌栓、潰瘍等臨床病理資料均無顯著性差異。青年組女性患者占63.3%（19例），顯著高于中老年組的25.4%（75例）。青年組腫瘤位于胃竇部的幾率也高于中老年組。此外，青年組較中老年組病理分化程度差，青年組病理類型多為未分化型（30%）和混合型（26.7%），中老年組多為分化型（53.8%）；青年組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也更高（P＜0.05）。詳見表1，圖1。

表1 青年組與中老年組黏膜內(nèi)早期胃癌臨床病理特征比較 例

2.2 青年組黏膜內(nèi)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素

單因素分析結(jié)果顯示，病理類型與青年組黏膜內(nèi)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），未分化型與混合型容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。性別、腫瘤最大徑、年齡、病灶位置、脈管癌栓、潰瘍與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)（P＞0.05，表2）。

2.3 根據(jù)ESD適應(yīng)證分析青年組與中老年組黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

按照2014年日本胃癌治療指南（第4版）ESD適應(yīng)證分析兩組黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。青年組中，15例（15/30，50%）符合ESD的絕對(duì)適應(yīng)證或相對(duì)適應(yīng)證；中老年組中，210例（210/295，71.2%）符合ESD的絕對(duì)適應(yīng)證或相對(duì)適應(yīng)證。

圖1 黏膜內(nèi)早期胃癌病理組織（H&E×200）

表2 青年組黏膜內(nèi)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素 例

符合ESD適應(yīng)證的分化型黏膜內(nèi)癌，青年組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0，中老年組為0.9%。符合ESD相對(duì)適應(yīng)證的未分化型黏膜內(nèi)癌，青年組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)25.0%，中老年組為2.9%（表3）。

3 討論

目前針對(duì)不同年齡人群胃癌的研究大多集中在進(jìn)展期胃癌，青年患者胃癌的侵襲性更強(qiáng)，腫瘤分期較晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后較差［2-3］。也有研究認(rèn)為，青年患者與中老年患者的預(yù)后無顯著差異，應(yīng)結(jié)合腫瘤分期及病理類型綜合判斷［5］。而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌轉(zhuǎn)移過程的早期事件，與預(yù)后密切相關(guān)，也決定著早期胃癌患者治療方案的選擇。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低的早期胃癌可考慮ESD治療。然而對(duì)早期胃癌，特別是青年患者黏膜內(nèi)早期胃癌的臨床病理特征認(rèn)識(shí)仍較少，對(duì)于其ESD治療的安全性仍有待明確。

表3 青年組與中老年組黏膜內(nèi)早期胃癌符合ESD適應(yīng)證的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率

本研究在對(duì)青年組與中老年組黏膜內(nèi)早期胃癌的比較中發(fā)現(xiàn)，在性別分布上，青年女性顯著高于男性，男女比例為1：1.73；女性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（5/19，26.3%）也明顯高于男性（1/11，9.1%）。早期胃癌發(fā)生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的性別差異可能與雌激素水平的差異有關(guān)。有研究認(rèn)為，雌激素可能通過多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移，但機(jī)制仍未完全明確［6］。孫本龍等［7］發(fā)現(xiàn)青年女性的早期胃癌發(fā)病率高于男性，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的年齡峰值早于男性。Kim等［8］認(rèn)為年輕女性的胃癌預(yù)后不良，并將其歸因于性激素的作用。

在病理組織學(xué)上，與中老年患者相比，青年患者的未分化型胃癌比例較高，混合型在青年患者中也更常見［9-10］。本研究分化型占青年組黏膜內(nèi)早期胃癌總數(shù)43.3%，未分化型占30.0%，混合型占26.7%，與上述的研究結(jié)果一致。分化型早期胃癌一般由胃黏膜萎縮、腸上皮化生發(fā)展而來，且多與幽門螺桿菌感染有關(guān)［11-12］。青年患者黏膜內(nèi)癌發(fā)生腸上皮化生時(shí)間較短，這可能是青年患者未分化型和混合型胃癌比例較高的原因之一。混合型作為一種特殊類型的早期胃癌，往往同時(shí)含有分化與未分化病理成分，約占早期胃癌總數(shù)的10%～15%。有研究認(rèn)為混合型胃癌的侵襲性更強(qiáng)，病理類型為混合型是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13］。也有研究提出，應(yīng)針對(duì)混合型胃癌中主要病理成分的不同區(qū)別對(duì)待淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，采取不同治療方法，且可能需要更密切的隨訪［14］。

有研究表明，黏膜內(nèi)早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1.4%～5.2%［15］。本研究青年組黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.0%，中老年組為4.1%，青年組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于中老年組（P＜0.05）。Takatsu等［2］報(bào)道青年患者早期胃癌未分化癌比例更高，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)病理類型與青年組黏膜內(nèi)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與上述研究基本一致。一些針對(duì)早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究認(rèn)為［16-18］，性別、腫瘤直徑、病理分化程度、浸潤深度、是否存在潰瘍、脈管癌栓等可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。多項(xiàng)研究根據(jù)以上臨床病理因素提出了淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，如eCura評(píng)分系統(tǒng)［19］，該評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)淋巴管浸潤、腫瘤大小、浸潤深度、存在血管侵犯、腫瘤側(cè)切緣陽性這5個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分，低風(fēng)險(xiǎn)人群可以內(nèi)鏡下治療及術(shù)后密切隨訪。

本研究根據(jù)ESD適應(yīng)證比較分析兩組黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)符合ESD適應(yīng)證的分化型黏膜內(nèi)癌，青年組與中老年組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均小于1%。符合ESD相對(duì)適應(yīng)證的未分化型黏膜內(nèi)癌，青年組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)25%。故青年患者分化型黏膜內(nèi)癌可以考慮ESD治療，未分化型黏膜內(nèi)癌由于較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，不適合ESD治療。由于青年患者未分化癌和混合型癌比例較高，對(duì)于ESD治療更應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。術(shù)前結(jié)合放大染色內(nèi)鏡及病理綜合判斷黏膜內(nèi)癌的病理類型，對(duì)于治療方案的選擇具有一定價(jià)值［20］。Pyo等［21］認(rèn)為對(duì)于在分化型早期胃癌中，符合ESD適應(yīng)證的青年患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，內(nèi)鏡下治療可以適用于青年患者。

綜上所述，青年患者黏膜內(nèi)早期胃癌女性多發(fā)，未分化型和混合型居多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較中老年患者高。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病理類型密切相關(guān)，分化型黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，通過內(nèi)鏡下治療可以達(dá)到治愈性切除，需術(shù)后密切隨訪。