劉家成 熊斌 周晨 石欽 鄭傳勝 馮敢生

全球癌癥統(tǒng)計(jì)表明，肝癌將是全球第六大常見癌癥，也是全球癌癥死亡的第四大原因，原發(fā)性肝癌以肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為主，占75%～85%［1］。由于肝癌的解剖學(xué)和生物學(xué)特點(diǎn)，其合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的發(fā)生率較高，可達(dá)44.0%～62.2%［2］。HCC合并PVTT患者在自然發(fā)展的情況下中位生存期僅為2.7～4個(gè)月［3］。各國(guó)指南表明經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是進(jìn)展期肝癌的首選治療方法，但PVTT的形成降低了門靜脈的血流灌注，使得TACE的療效并不明顯。門靜脈支架聯(lián)合125I粒子條的使用使得此類患者的門靜脈重新開通，肝實(shí)質(zhì)正常血流供應(yīng)得以恢復(fù)，使其獲得TACE治療的機(jī)會(huì)［4］。傳統(tǒng)碘油TACE（conventional TACE，cTACE）對(duì)于乏血供肝癌療效不佳，相較而言藥物洗脫微球（drug-eluting beads，DEB）TACE的治療在乏血供肝轉(zhuǎn)移癌中具有較好的療效和安全性［5］。另外指南推薦分子靶向藥物作為Ⅲa期肝癌首選治療，如無明顯的服用禁忌，均推薦服用［6］。本文的11例患者均接受門靜脈支架粒子條，DEB-TACE及分子靶向藥物綜合介入治療，旨在探討該治療策略的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 回顧性分析一般資料

2016年11月至2018年10月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院11例患者，均按照診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為HCC合并PVTT，患者一般資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 入組和排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡為18～75歲，性別不限。2）符合病理或原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）為Ⅲa期肝癌。3）根據(jù)程氏分型為Ⅱ型或Ⅲ型PVTT［7］。4）Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)。5）ECOG評(píng)分≤1.6患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）疑似良性血栓形成，有PVTT的局部治療史。2）合并其他嚴(yán)重疾病，無法完成治療。3）有出血傾向，凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5。

1.2.2 手術(shù)方法 治療過程：所有患者在無手術(shù)禁忌后先進(jìn)行125I粒子條支架門靜脈內(nèi)植入術(shù)，待肝功能指標(biāo)恢復(fù)至術(shù)前水平后行DEB-TACE繼續(xù)治療。術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等指標(biāo)。所有患者在確診為肝癌合并門靜脈癌栓后均需按規(guī)律服用分子靶向藥物（索拉菲尼或阿帕替尼）。

門靜脈支架聯(lián)合125I粒子條內(nèi)植入方法：常規(guī)準(zhǔn)備，皮膚消毒、鋪巾，穿刺點(diǎn)2%利多卡因局麻后，在多普勒超聲導(dǎo)向下用21 G Chiba套管針穿刺未受累肝段的門靜脈分支，成功后送入0.018英寸導(dǎo)絲及6 F導(dǎo)管鞘。后交換泥鰍導(dǎo)絲及5 F豬尾導(dǎo)管，越過門靜脈狹窄段入脾靜脈或腸系膜上靜脈行直接造影，判斷癌栓累及范圍。測(cè)量癌栓長(zhǎng)度，植入125I粒子的數(shù)量按公式：梗阻段長(zhǎng)度（mm）/4.5+4計(jì)算［4］。本研究中使用的125I粒子有效長(zhǎng)度為3.25 mm，由鈦包裹，每個(gè)125I粒子的放射性為25.9 MBq，半衰期為59.4天，有效輻射半徑約1.7 cm，主要光子發(fā)射和初始劑量率分別為31.4 keV，35.5 keV和7 cGy/h。將所需125I粒子連續(xù)封裝入無菌鞘管內(nèi)制成粒子條備用。建立兩根導(dǎo)絲軌道，分別經(jīng)導(dǎo)絲引入適當(dāng)型號(hào)的血管內(nèi)支架及制備好的125I粒子條，將粒子條置于支架與門靜脈癌栓之間卡住。釋放后重新置入豬尾導(dǎo)管，再次造影復(fù)查，確認(rèn)支架及粒子條位置滿意后用彈簧圈封堵肝內(nèi)穿刺道（圖1）。

DEB-TACE操作方法：常規(guī)準(zhǔn)備，皮膚消毒、鋪巾，局麻下采用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，引入5F Yashiro及微導(dǎo)管至腹腔動(dòng)脈、左右肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈注入造影劑行動(dòng)脈造影，DSA攝影。尋找腫瘤染色灶，將導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}，將制備好的攜載表柔比星的Callispheres載藥微球經(jīng)微導(dǎo)管輸送至腫瘤供血?jiǎng)用}，直到藥物流速減慢至停止及可見血管鑄型停止。復(fù)查造影滿意后拔管，加壓包扎。

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后留院4～7 d，予保肝、抗凝等對(duì)癥支持治療，術(shù)后抗凝措施：每12 h低分子肝素皮下注射1次，出院后阿斯匹林口服100 mg/d。所有患者在確診為HCC合并PVTT后均按需規(guī)律服用分子靶向藥物（如索拉菲尼、阿帕替尼）。術(shù)后3 d復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等生化指標(biāo)，如無特殊異常及嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)即可安排出院。

1.2.5 術(shù)后隨訪 每月電話隨訪1次，了解患者的并發(fā)癥情況及生存質(zhì)量。術(shù)后4周復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能等。每4～6周復(fù)查AFP及上腹部平掃+增強(qiáng)CT以了解患者肝內(nèi)病灶治療后情況，同時(shí)評(píng)價(jià)門靜脈支架內(nèi)的通暢情況；肝內(nèi)病灶治療后應(yīng)答采用改良實(shí)體腫瘤應(yīng)答評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［8］進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1 患者基線特征

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS Statistics 24軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示。術(shù)前術(shù)后肝功能及血常規(guī)變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析患者的支架通暢時(shí)間和累積支架通暢率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

全組11例患者手術(shù)均順利進(jìn)行。其中經(jīng)右支穿刺入路3例，經(jīng)左支穿刺入路8例。門靜脈主干梗阻段平均長(zhǎng)度為43.9±13.1（27.3～76.2）mm。共植入支架12枚（直徑10～16 mm，長(zhǎng)度40～100 mm），其中1例患者植入支架2枚；125I粒子條11條（共190枚125I粒子，平均每條17.3粒）；每瓶Callispheres微球混合80 mg表柔比星，其中100～300μm微球5例，300～500μm微球6例，術(shù)中共注入微球111 mL，平均每例患者10.1 mL。

圖1 肝癌合并門靜脈癌栓患者綜合介入治療過程

2.2 血常規(guī)與肝功能變化

通過比較發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個(gè)月肝功能及血常規(guī)指標(biāo)與術(shù)前比較無顯著差異（P＞0.05），可認(rèn)為該綜合治療策略對(duì)患者的肝功能和血常規(guī)指標(biāo)不產(chǎn)生影響（表2）。

表2 患者術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月血常規(guī)及肝功能比較

2.3 支架通暢情況

所有患者平均隨訪時(shí)間為4～24個(gè)月，患者術(shù)后每6周行CT平掃+增強(qiáng)掃描檢查以評(píng)估門靜脈通暢情況，至隨訪期結(jié)束或患者死亡，所有患者支架置入后3個(gè)月、6個(gè)月支架通暢率均為100%（圖2）。

2.4 DEB-TACE治療后腫瘤反應(yīng)

根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，所有患者術(shù)后經(jīng)CT平掃+增強(qiáng)評(píng)估病灶治療情況，在11例患者中，DEBTACE術(shù)后3個(gè)月CR患者4例（36.4%），PR患者5例（45.5%），SD患者2例（18.2%），PD患者無，客觀反應(yīng)（OR）定義為CR+PR，疾病控制（DC）定義為CR+PR+SD。CRR為36.4%，ORR為81.8%，DCR為100%（圖3）。

圖2 門靜脈支架植入術(shù)后3個(gè)月CT復(fù)查顯示支架內(nèi)血流通暢

圖3 經(jīng)DEB-TACE治療后表現(xiàn)為CR、PR的2例典型患者

2.5 并發(fā)癥發(fā)生情況

11例患者均未出現(xiàn)穿刺出血、膽漏、肝膿腫、腹腔出血、腫瘤出血、胃腸道出血等技術(shù)并發(fā)癥。術(shù)后不良反應(yīng)主要為栓塞后綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心及術(shù)區(qū)疼痛，對(duì)癥處理后均明顯改善。

3 討論

肝癌合并PVTT往往導(dǎo)致正常肝實(shí)質(zhì)灌注不足，肝臟儲(chǔ)備能力下降，因此TACE的療效存在爭(zhēng)議，2017年NCCN指南指出肝癌合并PVTT為TACE治療的相對(duì)禁忌證。對(duì)于這些患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案［9］。門靜脈支架的放置可及時(shí)恢復(fù)門靜脈血流灌注，增強(qiáng)肝臟儲(chǔ)備功能；同時(shí)緩解由癌栓造成的門靜脈高壓，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。為后續(xù)的TACE治療打下基礎(chǔ)。但是，支架植入后很容易由于腫瘤生長(zhǎng)或支架內(nèi)血栓形成造成再狹窄。為了延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間，在門靜脈支架置入術(shù)后進(jìn)行三維適形放射治療等外照射放射治療是有益的。但相比之下，近距離放射治療可能是一種更為合適的選擇［10］。其優(yōu)勢(shì)在于：1）腫瘤區(qū)域內(nèi)高度積聚的輻射，對(duì)周圍正常組織無嚴(yán)重?fù)p傷；2）持續(xù)放射抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；3）不受患者呼吸運(yùn)動(dòng)的影響；4）低劑量輻射通過改變腫瘤細(xì)胞的免疫表型降低了轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。一項(xiàng)包含137例患者的回顧性對(duì)照研究表明，門靜脈支架聯(lián)合125I粒子植入相較于三維適形放療而言，具有更長(zhǎng)的支架通暢期和更高的生存獲益［11］。當(dāng)然，近距離放射治療與三維適形放療相比，仍然有其不足之處，如劑量分布不均勻，不能較好的適形。

本文中的11例患者放置門靜脈支架聯(lián)合125I粒子條后3個(gè)月、6個(gè)月的支架通暢率均為100%，這為合并門靜脈癌栓的患者提供了中長(zhǎng)期的門靜脈通暢，為后續(xù)的治療提供了良好的肝臟儲(chǔ)備能力。

TACE是中晚期肝癌首選的治療方法，其療效很大程度上取決于碘油的沉積情況。乏血供肝癌供血?jiǎng)用}細(xì)疏，碘油即時(shí)沉積少，在病灶內(nèi)的充填不完全，且在注入時(shí)容易發(fā)生反流栓塞正常肝動(dòng)脈，導(dǎo)致肝功能損害，單用傳統(tǒng)的碘油栓塞難以取得較好的療效。研究證實(shí)，乏血供肝癌仍以肝動(dòng)脈供血為主，其治療仍可采用經(jīng)血管途徑，針對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}的栓塞仍然是治療的關(guān)鍵措施，選擇合理的栓塞材料至關(guān)重要［12］。

一項(xiàng)212例患者參與的前瞻性RCT研究（PRECISION V）［13］顯示，DEB-TACE與傳統(tǒng)碘油TACE相比，完全反應(yīng)率，客觀反映率和疾病控制率分別為27%vs.22%，52%vs.44%及63%vs.52%。雖然總的來說DEB-TACE并不優(yōu)于傳統(tǒng)碘油TACE，但是高風(fēng)險(xiǎn)患者分層分析后表明，在Child-Pugh B級(jí)，ECOG評(píng)分為1分，雙葉病變和復(fù)發(fā)性疾病患者中，DEB-TACE的OR和DC顯著優(yōu)于傳統(tǒng)TACE治療。此外，藥物洗脫微球可以更加安全地遞送更高劑量的阿霉素，可明顯改善患者的耐受性，顯著降低阿霉素嚴(yán)重的肝毒性和相關(guān)不良反應(yīng)。另有證據(jù)表明，在乏血供腫瘤如胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者的治療方面，與傳統(tǒng)療法相比，藥物洗脫微球表現(xiàn)出較為明顯的優(yōu)勢(shì)［5，14］。

本研究中11例患者均于門靜脈支架聯(lián)合125I粒子條植入后行DEB-TACE治療，術(shù)后每6周行CT平掃+增強(qiáng)進(jìn)行治療部位病灶評(píng)估，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后3個(gè)月CR 4例（36.4%），PR 5例（45.5%），SD 2例（18.2%），PD患者0例，其完全反應(yīng)率為36.4%，客觀反應(yīng)率為81.8%，疾病控制率為100%。

分子靶向藥物如索拉菲尼可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成，并可在多種腫瘤模型中提高細(xì)胞凋亡率，現(xiàn)已成為進(jìn)展期肝癌的推薦治療方法［6］，一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SHARP）［15］顯示，在晚期肝細(xì)胞癌患者中，接受索拉非尼治療的患者中位生存期和放射學(xué)進(jìn)展時(shí)間比服用安慰劑的患者長(zhǎng)近3個(gè)月。而對(duì)于合并有門靜脈癌栓的肝癌患者，另有研究表明，索拉菲尼的使用能使10%該類患者達(dá)到血運(yùn)重建，效果顯著［16］。因此本文中涉及患者在肝癌合并門靜脈癌栓確診后，均需按規(guī)律服用索拉菲尼或阿帕替尼治療。

對(duì)于Ⅲa期乏血供肝癌目前標(biāo)準(zhǔn)治療尚存爭(zhēng)議，本研究聯(lián)合門靜脈支架粒子條，DEB-TACE及分子靶向藥物綜合介入治療，通過門靜脈支架聯(lián)合125I粒子條使門靜脈再通并取得較長(zhǎng)的通暢時(shí)間，通過DEB-TACE獲得了良好的客觀反應(yīng)率和疾病控制率，與此同時(shí)，分子靶向藥的服用進(jìn)一步提高了患者的生存獲益。手術(shù)治療期間，術(shù)中未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后肝功能與術(shù)前相比無顯著性差異。綜上所述，該治療方式安全有效，值得進(jìn)一步研究。