老年營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)對食管鱗癌患者根治性切除術(shù)后生存的影響*

苗曉慧 尚曉濱 張洪典 馬釗 吳賢賢 于振濤

食管鱗癌是一種生物學(xué)上具有侵襲性的惡性腫瘤，近年來，盡管在食管鱗癌診斷和綜合治療等方面取得了一定進(jìn)展，但患者的預(yù)后仍較差［1］。因此，積極尋找一種簡便且有效的臨床指標(biāo)用來預(yù)測食管鱗癌患者的預(yù)后，幫助臨床醫(yī)師制定合理的個體化治療方案，對提高患者生存具有重要的臨床意義。

研究表明，全身營養(yǎng)狀況不僅與患者術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)，而且與惡性腫瘤患者的長期生存密切相關(guān)［2，3］。營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)（Nutritional Risk Index，NRI）是評價患者營養(yǎng)不良最有效的工具之一。NRI基于兩個參數(shù)：血清白蛋白濃度和體重［4］。然而，由于很難準(zhǔn)確識別老年患者的正常體重，NRI在老年患者中的應(yīng)用存在局限性。Bouillanne等［5］提出了一個新的老年營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)（Geriatric Nutritional Risk Index，GNRI），主要用于早期評估老年患者營養(yǎng)狀態(tài)，已被證實與老年患者營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥和患者生存密切相關(guān)［6］。

近年來，有研究表明GNRI是一個預(yù)測惡性腫瘤患者預(yù)后的有力指標(biāo)［7-8］。文獻(xiàn)報道GNRI與食管癌患者的放療療效和患者預(yù)后相關(guān)［9］，但目前國內(nèi)有關(guān)GNRI與食管鱗癌患者手術(shù)后生存情況的研究尚無相關(guān)報道。因此，本研究對本院2008～2012年行根治性手術(shù)切除的315例老年食管鱗癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，以期探討術(shù)前GNRI對食管鱗癌患者根治性切除術(shù)后預(yù)后的評估價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年1月至2012年12月行根治性手術(shù)切除的老年食管鱗癌患者的臨床病理學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡大于60歲；2）ECOG評分0～1分；3）診斷時無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和臟器轉(zhuǎn)移；4）術(shù)前未接受任何新輔助治療，包括放療，化療或免疫治療；5）無嚴(yán)重肝腎功能不全、急慢性感染、血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病等；6）行根治性食管癌切除術(shù)；7）具有完整的臨床病理、實驗室檢查和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）行姑息性食管癌切除術(shù)；2）術(shù)前1月內(nèi)有感染性疾病病史；3）既往有肝臟疾病、風(fēng)濕免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病病史；4）圍手術(shù)期死亡；5）臨床病理資料缺失。根據(jù)以上入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，共315例患者進(jìn)入本研究。其中男性255例，女性60例，中位年齡68（61～88）歲。胸上段癌15例，胸中段癌219例，胸下段癌81例。腫瘤分化程度高、中、低分化者分別為24，231，60例。根據(jù)第7版國際抗癌聯(lián)盟（UICC）及美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）食管鱗癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)分期［10］，術(shù)后病理證實無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者176例，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者139例。本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 方法

術(shù)前1～2周抽取食管鱗癌患者晨起空腹外周靜脈血。將標(biāo)本置于XN9000全自動血細(xì)胞分析儀（Sysmex，日本）上檢測血常規(guī)，得到中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計數(shù)，采用全自動生化分析儀（Beckman，美國）檢測血清白蛋白和球蛋白水平。

觀察指標(biāo)：GNRI=1.489×血清白蛋白水平（g/L）+41.7×（體重/理想體重），根據(jù)Lorentz-formula公式進(jìn)行計算，理想體重=22×身高（m）×身高（m）。GNRI的風(fēng)險分級分為4級，正常（GNRI＞98），低風(fēng)險（92≤GNRI≤98），中風(fēng)險（82≤GNRI＜92）和高風(fēng)險（GNRI＜82）［5］。本研究以 GNRI評分98 分為臨界值，將所有患者分為GNRI正常組（GNRI＞98，n=259）和GNRI異常組（GNRI≤98，n=56）。

BMI=體重/身高的平方（國際單位kg/m2），參照世界衛(wèi)生組織（WHO）分類標(biāo)準(zhǔn)［11］將患者分為兩組：正常 BMI組（BMI＜25 kg/m2，n=254例）和高 BMI組（BMI≥25 kg/m2，n=61例）。

NLR=中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)，PLR=血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)，根據(jù)受試者工作特征（ROC）曲線分析，選定NLR和PLR的分界值。根據(jù)ROC曲線，得出NLR和PLR的分界值分別為1.9和139.9。其中NLR＜1.9者136例，NLR≥1.9者179例；PLR＜139.9者206例，PLR≥139.9者109例。

另外，分別搜集患者性別、年齡、吸煙史、腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

隨訪：采用電話、門診和信件等形式對患者進(jìn)行隨訪。所有患者術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，2～5年內(nèi)每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括病史采集、B超、胸腹部CT和腫瘤標(biāo)志物等。隨訪時間截至2018年12月，總生存期（overall surviv-al，OS）定義為根治性手術(shù)時間至患者死亡或末次隨訪的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以數(shù)值或百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法，各組間生存率比較采用Log-rank檢驗，多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前GNRI與患者臨床病理特征間的關(guān)系

術(shù)前GNRI與患者年齡（P=0.032）、腫瘤部位（P=0.040）、腫瘤直徑（P＜0.001）、血清白蛋白水平（P＜0.001）、BMI（P＜0.001）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.018）密切相關(guān)，而與性別、吸煙史、腫瘤分化程度、NLR、PLR及腫瘤浸潤深度無顯著相關(guān)性（表1）。

2.2 術(shù)前GNRI與食管鱗癌患者預(yù)后的關(guān)系

本組食管鱗癌患者隨訪時間為3～120個月，中位隨訪時間為36個月，1、3、5年總生存率為77.3%，51.1%和38.6%，中位生存時間為39.2個月。其中，GNRI異常組患者的1、3、5年生存率分別為60.7%、35.7%、27.0%，中位生存時間21.0個月，GNRI正常組患者的1、3、5年生存率為78.2%、53.3%、41.2%，中位生存時間43.0個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.802，P=0.002，圖1）。

2.3 影響食管鱗癌患者預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，患者年齡（P=0.039）、腫瘤直徑（P=0.001）、血清白蛋白水平（P=0.021）、BMI（P=0.017）、GNRI（P=0.002）、PLR（P=0.024）、腫瘤浸潤深度（P=0.009）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）是影響食管鱗癌患者預(yù)后的危險因素（表2）。

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤直徑（HR=1.442，95%CI：1.081～1.924，P=0.013）、GNRI（HR=0.687，95%CI：0.487～0.968，P=0.032）、腫瘤浸潤深度（HR=1.220，95%CI：1.024～1.454，P=0.026）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（HR=1.361，95%CI：1.174～1.579，P＜0.001）是影響食管鱗癌患者預(yù)后的獨立危險因素（表3）。

2.4 亞組分析

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響食管鱗癌患者預(yù)后的重要因素，在176例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，GNRI異常組患者的5年生存率為35.7%，GNRI正常組患者的5年生存率為53.4%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.549，P=0.010，圖2）。在139例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，GNRI異常組患者的5年生存率為15.6%，GNRI正常組患者的5年生存率為25.6%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.404，P=0.036，圖3）。

表1 術(shù)前GNRI與食管鱗癌患者臨床病理特征的相關(guān)性 n（%）

表2 影響本組315例食管鱗癌患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

表3 影響本組315例食管鱗癌患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果

圖1 術(shù)前GNRI對食管鱗癌患者根治術(shù)后總體生存曲線的影響

圖2 術(shù)前GNRI對無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移食管鱗癌患者根治術(shù)后總體生存曲線的影響

圖3 術(shù)前GNRI對有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移食管鱗癌患者根治術(shù)后總體生存曲線的影響

3 討論

越來越多的研究表明機(jī)體的炎癥反應(yīng)與營養(yǎng)狀態(tài)和惡性腫瘤患者的生存密切相關(guān)［3，12，13］。文獻(xiàn)報道，大約1/3的腫瘤患者營養(yǎng)狀況低下，這種營養(yǎng)不良可能與腫瘤相關(guān)的厭食、炎癥反應(yīng)以及代謝改變有關(guān)［14］。腫瘤患者較差的營養(yǎng)狀況可以損傷機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)，包括自然屏障、細(xì)胞和體液免疫以及巨噬細(xì)胞的功能，進(jìn)而導(dǎo)致感染以及治療的不耐受甚至無反應(yīng)［15］。目前，營養(yǎng)相關(guān)性指標(biāo)，比如預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)、骨骼肌肉指數(shù)，均被報道能反映多種惡性腫瘤患者的生存情況［13］。

食管癌患者由于存在吞咽困難而發(fā)生營養(yǎng)不良的概率較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存，營養(yǎng)評估在食管癌的治療中占有重要的地位。血清白蛋白水平是簡便且有效的營養(yǎng)評價參數(shù)，不僅能反映機(jī)體的營養(yǎng)狀況，還能間接反映全身炎癥情況。低白蛋白血癥可使機(jī)體免疫反應(yīng)受損，不同炎癥細(xì)胞因子的循環(huán)濃度增加，與此同時，全身的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致癌癥患者的營養(yǎng)不良［16］。較低的血清白蛋白濃度與腫瘤患者不良的預(yù)后密切相關(guān)［17-18］。BMI是國際上常用的衡量人體肥胖程度和健康的標(biāo)準(zhǔn)，目前關(guān)于BMI對食管癌患者圍手術(shù)期并發(fā)癥和患者遠(yuǎn)期生存的影響尚存在爭議［19-20］。

本研究中，從營養(yǎng)學(xué)角度發(fā)現(xiàn)GNRI可能作為一個潛在的預(yù)測食管鱗癌惡性生物學(xué)行為和患者生存的一個新指標(biāo)。GNRI被廣泛用來評估老年患者慢性阻塞性肺疾病、慢性肝腎功能衰竭、心腦血管疾病和接受血液透析患者的營養(yǎng)狀態(tài)［21-22］。近年來，GNRI被指出與多種惡性腫瘤患者手術(shù)并發(fā)癥、疾病復(fù)發(fā)以及患者總體生存率密切相關(guān)，可能是胃癌、結(jié)直腸癌、I期肺癌和肝癌患者重要的預(yù)后因子［8，23］。有關(guān)GNRI在食管癌中的研究目前僅有一篇文獻(xiàn)報道，Bo等［9］指出，GNRI是老年食管鱗癌患者接受放射治療后患者獨立的預(yù)后因素。然而，GNRI對食管鱗癌患者根治性切除術(shù)后的預(yù)后評估價值目前尚不明確。

本研究中，以GNRI評分98分為臨界值將患者分為GNRI異常組和GNRI正常組，大約17.8%的患者具有異常的術(shù)前GNRI，這與Bo等［9］研究結(jié)果相似。進(jìn)一步相關(guān)分析顯示，GNRI與患者年齡、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等反映腫瘤惡性程度的指標(biāo)相關(guān)，提示GNRI可于術(shù)前評估食管癌患者的惡性生物學(xué)行為，對鑒別食管鱗癌高?；颊呔哂兄匾饬x。

進(jìn)一步生存分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前GNRI異常組患者的生存明顯差于GNRI正常組患者，提示GNRI可用于預(yù)測食管鱗癌根治術(shù)后患者的生存情況。單因素生存分析得出血清白蛋白水平、BMI和GNRI均是影響患者預(yù)后的危險因素，然而通過多因素生存分析，僅GNRI被確定為影響食管鱗癌手術(shù)患者的獨立預(yù)后因素，這說明GNRI對食管鱗癌患者根治術(shù)后的預(yù)后評估價值要優(yōu)于既往報道的單獨應(yīng)用白蛋白水平和BMI。

以上結(jié)果表明，術(shù)前營養(yǎng)干預(yù)可能會改善GNRI異?；颊叩臓I養(yǎng)不良和長期預(yù)后。然而，低GNRI與食管鱗癌患者較差預(yù)后的潛在機(jī)制尚不清楚。最近的研究表明，癌癥患者營養(yǎng)不良與免疫抑制之間存在關(guān)聯(lián)，這可能導(dǎo)致手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)［24］。據(jù)報道，由于嚴(yán)重的化療相關(guān)不良事件的發(fā)生，低膳食攝入量和營養(yǎng)不良與新輔助治療的完成率低有關(guān)［25］。

食管鱗癌是一種預(yù)后較差的惡性腫瘤，明確食管鱗癌患者的高危因素進(jìn)行選擇性的圍手術(shù)期治療，對于降低腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者生存具有重要的意義。本研究從營養(yǎng)學(xué)角度發(fā)現(xiàn)GNRI可能是一個新的預(yù)測因子用于指導(dǎo)圍手術(shù)期治療。對于術(shù)前GNRI異常的食管鱗癌患者，增加術(shù)前或術(shù)后營養(yǎng)支持和新輔助或輔助治療也可能提高患者的生存。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響食管癌患者預(yù)后的重要危險因素，對于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，GNRI正常組患者生存明顯優(yōu)于異常組。然而，本研究還發(fā)現(xiàn)，對于N0期患者，GNRI異常的患者即使施行了根治性手術(shù)仍預(yù)后較差，因此，這些患者可能需要在手術(shù)后更密切的隨訪或給予患者術(shù)后的輔助治療。

GNRI是一個簡單的客觀指數(shù)，由于組成GNRI評分的評價指標(biāo)均是臨床常用且容易檢測的參數(shù)，因此，GNRI在對食管鱗癌患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測中具有簡便、低廉且可靠等優(yōu)勢，可以為臨床醫(yī)師提供預(yù)后相關(guān)信息并指導(dǎo)制定個體化的治療方案。

本研究具有一定的局限性，首先，這項研究是單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究，樣本量相對較小，研究期限較長；其次，本研究只納入了老年患者，GNRI是否僅適用于老年患者尚不明確；再次，未將其他營養(yǎng)預(yù)后相關(guān)指標(biāo)納入分析，因此目前尚無法判斷GNRI是否為評估食管鱗癌患者預(yù)后的最佳營養(yǎng)性指標(biāo)，結(jié)論有待進(jìn)一步更大樣本量的多中心前瞻性研究得以證實。

總之，術(shù)前GNRI是一種新的預(yù)測因子和預(yù)后評價指標(biāo)，可能有助于鑒別哪些食管鱗癌患者需要進(jìn)行多學(xué)科的綜合治療。在未來，需要進(jìn)行一項前瞻性研究，以評估術(shù)前GNRI異常的食管鱗癌患者接受多學(xué)科綜合治療的生存獲益。