尿毒癥透析患者心血管鈣化及左心室肥厚影響因素的研究

程穎 盧文

摘要：目的? 研究慢性腎臟病5期（CKD5）已透析患者，心血管鈣化及左心室肥厚（LVH）的影響因素。方法? 選取2015年12月～2017年5月在我院行透析的患者63例設(shè)為觀察組，另選eGFR>90 ml/（min·1.73m2）的慢性腎臟病患者21例設(shè)為對照組，根據(jù)有無心臟瓣膜鈣化進(jìn)一步分為鈣化組與非鈣化組。分別測量并比較兩組患者血壓，檢測血清白蛋白（ALB）、PTH、血鈣（Ca）、血磷（P）、堿性磷酸酶（ALP）、25羥維生素D[25（OH）VitD]、成纖維生長因子23（FGF23），記錄患者心臟結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)、腹主動脈鈣化情況，分析血磷、FGF23等與心臟瓣膜鈣化及左室肥厚的關(guān)系。結(jié)果? 觀察組較對照組患者收縮壓、P、鈣磷乘積、PTH、左心室心肌重量指數(shù)（LVMI）、年齡高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組心臟瓣膜及腹主動脈鈣化率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組中，心臟瓣膜鈣化組與非鈣化組患者的年齡比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;多元Logistic回歸分析顯示：年齡（OR=1.245，P<0.05）及透析齡（OR=1.029，P<0.05）是心臟瓣膜鈣化的獨(dú)立危險因素;收縮壓（OR=1.228，P<0.05）是LVH的獨(dú)立危險因素，收縮壓與LVMI呈正相關(guān)（r=0.442）。結(jié)論? 透析患者更易發(fā)生心血管鈣化，且年齡越大、透析時間越久越容易發(fā)生鈣化，是心臟瓣膜鈣化的獨(dú)立危險因素，收縮壓為LVH的獨(dú)立危險因素，且收縮壓越高LVMI水平越高。

關(guān)鍵詞：透析;心臟瓣膜鈣化;左室肥厚;鈣磷代謝;成纖維生長因子23

中圖分類號：R692.5;R54? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.029

文章編號：1006-1959（2019）09-0091-04

Abstract：Objective? To study the influencing factors of cardiovascular calcification and left ventricular hypertrophy （LVH） in patients with chronic kidney disease 5 （CKD5）. Methods? 63 patients who underwent dialysis in our hospital from December 2015 to May 2017 were selected as observation group， and 21 patients with chronic kidney disease with eGFR>90 ml/（min·1.73m2） were selected as the control group. According to the presence or absence of heart valve calcification， it was further divided into calcified group and non-calcified group. The blood pressures of the two groups were measured and compared， and serum albumin（ALB）， PTH， blood calcium （Ca）， blood phosphorus （P）， alkaline phosphatase （ALP）， 25 hydroxyvitamin D[25（OH） VitD] were measured，fibroblast growth factor 23（FGF23）， record the patient's cardiac structure and function indicators， abdominal aortic calcification， analyze the relationship between blood phosphorus， FGF23 and heart valve calcification and left ventricular hypertrophy.Results? The systolic blood pressure， P， calcium-phosphorus product， PTH， left ventricular myocardial weight index （LVMI）， and age were significantly higher in the observation group than in the control group （P<0.05）. The valence rate of the heart valve and abdominal aorta in the observation group was observed，the difference was statistically significant （P<0.05）. In the observation group， the age of heart valve calcification group and non-calcification group were significantly different （P<0.05）; multivariate logistic regression analysis showed Age （OR=1.245， P<0.05） and dialysis age （OR=1.029， P<0.05） were independent risk factors for valvular calcification; systolic blood pressure （OR=1.228， P<0.05） was an independent risk factor for LVH. Systolic blood pressure was positively correlated with LVMI （r=0.442）.Conclusion? Dialysis patients are more prone to cardiovascular calcification， and the older the dialysis time， the more prone to calcification， which is an independent risk factor for valvular calcification. Systolic blood pressure is an independent risk factor for LVH， and the higher the systolic blood pressure， the higher the LVMI level.

Key words：Dialysis;Heart valve calcification;Left ventricular hypertrophy;Calcium and phosphorus metabolism;Fibroblast growth factor

隨著透析技術(shù)的不斷成熟，尿毒癥患者生存時間隨之增長，而心血管疾病已然成為透析患者的主要并發(fā)癥及死亡原因。其中心血管鈣化及左心室肥厚對透析患者全因預(yù)后的影響已經(jīng)明確。鈣磷代謝異常在尿毒癥透析患者中普遍存在，近年來研究發(fā)現(xiàn)成纖維生長因子23（FGF23）是一種參與透析患者體內(nèi)鈣磷代謝的重要的調(diào)控因子。本研究為橫斷面研究，通過對接受規(guī)律腹膜透析及血液透析的慢性腎臟病5期（CKD5）患者采用心臟彩超檢查記錄心臟瓣膜鈣化、左心室結(jié)構(gòu)改變情況，采用腹部側(cè)位片判斷腹主動脈鈣化情況，并對其與血壓、鈣磷代謝、FGF23等相關(guān)危險因素進(jìn)行分析，探討尿毒癥透析患者心血管鈣化及左心室肥厚的可能影響因素。

1對象及方法

1.1研究對象? 選取2015年12月～2017年5月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科病房中選取CKD5期進(jìn)入透析患者63例設(shè)為觀察組，其中腹膜透析（CAPD）患者56例及血液透析（MHD） 階段的患者7例。選取同期在我科住院但eGFR>90 ml/（min·1.73m2）的慢性腎臟病患者21例設(shè)為對照組。本研究所遵循的程序均符合倫理學(xué)要求，并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，同時所有參試者均簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲;②觀察組規(guī)律透析時間>3個月;③對照組不同程度的尿檢異常，eGFR>90ml/（min·1.73m2），既往無鈣磷代謝紊亂及甲狀旁腺功能紊亂。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠;②精神疾病不能配合檢查者;③自身免疫性疾病活動期;④急性腹膜透析相關(guān)腹膜炎;⑤甲狀旁腺相關(guān)手術(shù)后。

1.3研究方法

1.3.1資料收集? 收集兩組患者性別、年齡、身高、抽血當(dāng)日患者的體重（透析患者的干體重）、抽血當(dāng)日清晨血壓、原發(fā)病、透析時間（月），計算體重指數(shù)（BMI）。

1.3.2血液指標(biāo)檢測? 自動生化檢測儀測量Ca、P、ALP、ALB、Scr、CRP、Hb。血鈣采用校正鈣水平：校正鈣=測定鈣+[0.025×（40-ALB）]，計算鈣磷乘積。免疫化學(xué)發(fā)光法檢測血清PTH、25（OH）Vit D。ELISA法測定血清FGF23濃度，抽空腹靜脈血3 ml，3000 r/min（離心半徑10 cm）離心10 min，取上清液放置-80℃冰箱中凍存，檢驗(yàn)時標(biāo)本在室溫下復(fù)融后檢測，試劑盒購自南京森貝伽公司，eGFR采用簡化的MDRD公式代入計算。

1.3.3心臟超聲檢查? 由我院心臟彩超室固定的專職醫(yī)生完成，出現(xiàn)一個或多個>1 mm的強(qiáng)回聲光環(huán)為心臟瓣膜鈣化。測定心臟結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)[左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVEDs）、左室后壁厚度（LVPWD）、舒張末期室間隔厚度（IVSd）、左房內(nèi)徑（LAD）、左室射血分?jǐn)?shù)（EF）]。根據(jù)Devereux公式計算LVMI值。LVMI=左心室心肌重量 （LVM）/體表面積 （BSA）LVM=1.04×[（LVDd+IVST+LVPWT）3-LVDd3]-13.6。

1.3.4腹部側(cè)位片檢查? 由我院放射科醫(yī)生對入選患者進(jìn)行腹部側(cè)位平片檢查，拍攝范圍為11～12節(jié)胸椎，第1～5節(jié)腰椎和第1～2節(jié)骶椎骨。記錄患者腹主動脈鈣化位置及鈣化范圍。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法? 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所有參數(shù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對正態(tài)分布的定量資料，以（x±s）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);多組樣本均數(shù)間比較采用方差分析，若有統(tǒng)計學(xué)意義則兩兩間進(jìn)行SNK檢驗(yàn)。計數(shù)資料差異采用？字2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析相關(guān)影響因素，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料? 共84例患者納入本研究，將觀察組63例患者根據(jù)有無心臟瓣膜鈣化進(jìn)一步分為心臟瓣膜鈣化組28例與心臟瓣膜非鈣化組35例。觀察組中原發(fā)病為慢性腎炎的有44例（69.84%），高血壓性腎病5例（7.94%），糖尿病腎病5例（7.94%），多囊腎2例（3.17%），其他病因7例（11.11%）。鈣化組年齡高于非鈣化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;鈣化組年齡、BMI、收縮壓、校正鈣、P、鈣磷乘積、CRP、PTH、LVMI均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;非鈣化組年齡、收縮壓、P、鈣磷乘積、CRP、PTH、LVMI均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2心臟瓣膜鈣化及腹主動脈鈣化檢出率情況? 觀察組中鈣化率為44.44%（28/63）;觀察組中腹主動脈鈣化的19例，非鈣化的有44例，鈣化率為30.16%。心臟彩超和腹部側(cè)位片對心血管鈣化的檢出率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3心臟瓣膜鈣化影響因素的分析? 以心臟瓣膜鈣化為因變量，年齡、透析齡、BMI、收縮壓、舒張壓、ALP、Ca、P、鈣磷乘積、CRP、PTH、25（OH）Vit D、FGF23為自變量，多元Logistic回歸分析顯示：年齡（OR=1.245，P=0.001）及透析齡（OR=1.029，P=0.029）為心臟瓣膜鈣化的獨(dú)立危險因素，見表2。

2.4透析患者左室肥厚的影響因素分析? 本研究63例透析患者平均LVMI（127.52±6.43），其中男性（179.53±68.29），女性（167.25±61.66），二者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.410，P=0.525）; 49例診斷LVH（77.78%），27例男性中19例存在LVH（70.37%），36例女性中30例存在LVH（80.33%），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（？字2=1.500，P=0.221）。

將年齡、透析齡、收縮壓、舒張壓、ALP、校正鈣、P、鈣磷乘積、PTH、25（OH）Vit D、FGF23與LVMI之間進(jìn)行兩兩變量間直線相關(guān)分析顯示，觀察組患者收縮壓與LVMI之間呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.442，P=0.001），見表3。以左室肥厚為因變量，年齡、透析齡、BMI、收縮壓、舒張壓、Hb、ALB、UA、ALP、校正鈣、P、鈣磷乘積、CRP、PTH、25（OH）Vit D、FGF23為自變量，多元Logistic回歸分析顯示：收縮壓（OR=1.228，P=0.011）、舒張壓（OR=0.744，P=0.010）、ALP（OR=1.103，P=0.043）、校正鈣（OR=0.000，P=0.046）是左室肥厚的獨(dú)立影響因素，見表3。

3討論

尿毒癥進(jìn)入透析階段的患者心臟瓣膜鈣化及左室肥厚的發(fā)生率明顯高于正常人，是心血管疾病的重要危險因素和預(yù)后判斷指標(biāo)，增加透析患者死亡風(fēng)險[1，2]。本研究中透析患者心臟瓣膜鈣化發(fā)生率為44.44%，腹主動脈的鈣化率為30.16%，左室肥厚的發(fā)生率為77.78%。目前臨床上檢測心血管鈣化的無創(chuàng)性檢查主要有心臟螺旋CT掃描評估冠狀動脈鈣化、腹部側(cè)位片評估腹主動脈鈣化、以及心臟彩超評估心臟瓣膜鈣化，過去CT被認(rèn)為是檢測血管鈣化的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于CT檢測射線劑量大、價格昂貴等，臨床上并不能廣泛使用。改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）2009年指出：建議CKD患者使用心臟彩超及腹部側(cè)位X線平片檢測心血管的鈣化，本研究發(fā)現(xiàn)心臟彩超檢測鈣化的陽性率較腹部側(cè)位片更高，考慮與患者體型、以及檢測敏感性等因素相關(guān)。

高齡作為心臟瓣膜鈣化的傳統(tǒng)危險因素，不僅增加普通人群瓣膜鈣化的風(fēng)險[4]，也是透析患者心臟瓣膜鈣化的主要危險因素[5，6]。Tian Y等對194例腹膜透析患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜鈣化組較非鈣化組透析時間長[7]。本研究對心臟瓣膜鈣化的Logistic分析顯示：年齡及透析齡為心臟瓣膜鈣化的獨(dú)立危險因素。

礦物質(zhì)及骨代謝紊亂是透析患者最常見的并發(fā)癥之一，如高磷血癥、低鈣或高鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及血管鈣化。透析患者腎臟合成活性VitD3減少、磷排泄障礙，導(dǎo)致VitD3缺乏、低鈣和高磷血癥，刺激甲狀旁腺增生，形成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而PTH的溶骨作用使骨鈣釋放，血鈣和血磷水平的升高，在血管壁及心臟瓣膜處沉積，引起心血管鈣化。本研究中透析患者較對照組患者P、鈣磷乘積及PTH均明顯升高。

FGF23是多肽激素成纖維細(xì)胞因子家族的成員，它由骨分泌，通過刺激尿磷的生成，抑制近端腎小管對磷的重吸收，使1，25（OH）2D3生長下降，減少腸道對磷的吸收，從而維持機(jī)體的正常血磷水平。近年來一些學(xué)者認(rèn)為FGF23因子與LVH有關(guān)，但Sarmento-Dias M等[8]的研究提示CAPD患者血清FGF23水平與血管鈣化間無相關(guān)性。一項(xiàng)大型CRIC研究中，對1501例CKD患者的血清FGF23水平與血管鈣化進(jìn)行相關(guān)性研究并未得出FGF23水平與血管鈣化相關(guān)[9]。本研究對透析患者心臟瓣膜鈣化的危險因素進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)FGF23與血管鈣化存在相關(guān)性。目前高水平的血清FGF23因子是否會增加透析患者心臟瓣膜鈣化的風(fēng)險仍存在爭議。

透析患者長期容量負(fù)荷重、交感神經(jīng)興奮、RASS系統(tǒng)激活，致腎性高血壓、難以糾正的腎性貧血、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、繼發(fā)性甲旁亢等并發(fā)癥，均可引起心臟結(jié)構(gòu)及功能改變，引起左心室肥厚。并發(fā)繼發(fā)性甲旁亢時，高PTH水平可通過多種途徑導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)纖維細(xì)胞增生，從而引起LVH。美國2014年發(fā)布的高血壓防治指南中指出，>50歲的人，收縮壓升高是較舒張壓更為重要的心血管疾病危險因素。本研究顯示收縮壓、ALP為左室肥厚的獨(dú)立危險因素。同時收縮壓與LVMI呈正相關(guān)關(guān)系。因此良好的血壓控制，尤其是收縮壓，能夠延緩左心室肥厚的進(jìn)程，進(jìn)而可減少心血管事件的發(fā)生，提高透析患者生存率[10-12]。本研究為單中心橫斷面研究，樣本量偏少，可能存在偏差，后續(xù)將繼續(xù)擴(kuò)大觀察組例數(shù)做進(jìn)一步的深入研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]李志蓮，陳源漢，梁馨苓，等.心臟瓣膜鈣化在慢性腎臟病患者中的流行病學(xué)研究[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志，2014，34（4）：471-477.

[2]Yu L，Li H，Wang SX.Serum Magnesium and Mortality in Maintenance Hemodialysis Patients[J].Blood Purif，2017，43（1-3）：31-36.

[3]Takahashi H，Ishii H，Aoyama T，et al.Association of cardiac valvular calcifications and Creative protein with cardiovascular mortality in incident hemodialysis patients：a Japanese cohort study[J].Am J Kidney Dis，2013，61（2）：254-261.

[4]Nkomo VT，Gardin JM，Skelton TN，et al.Burden of valvular heart diseases：a population-based study[J].Lancet，2006，368（9540）：1005-1011.

[5]Avila-Diaz M，Mora-Villalpando C，Prado-Uribe Mdel C，et al.De novo development of heart valve calcification in incident peritoneal dialysis patients[J].Arch Med Res，2013，44（8）：638-644.

[6]Gallieni M，Caputo F，F(xiàn)ilippini A，et al.Prevalence and progression of cardiovascular calcifications in peritoneal dialysis patients： A prospective study[J].Bone，2012，51（3）：332-337.

[7]Tian Y，F(xiàn)eng S，Zhan Z，et al.Risk Factors for New-Onset Cardiac Valve Calcification in Patients on Maintenance Peritoneal Dialysis[J].Cardiorenal Medicne，2016，6（2）：150-158.

[8]Sarmento-Dias M，Santosaraújo C，Poínhos R，et al.Fibroblast growth factor 23 is associated with left ventricular hypertrophy， not with uremic vasculopathy in peritoneal dialysis patients[J]. Clinical Nephrology，2016，85（3）：135-141.

[9]Scialla JJ，Lau WL，Reilly MP，et al.Fibroblast growth factor 23 is not associated with and does not induce arterial calcification[J].Kidney Int，2013，83（6）：1159-1168.

[10]Kadiri Mel M，Nechba RB，Zajjari YR，et al.Association of adequate dialysis parameters with left ventricular hypertrophy in hemodialysia patients[J].Saudi J Kidney Dis Transpl，2011，22（6）： 1133-1141.

[11]Shanahan CM，Crouthamel MH，Kapustin A，et al.Arterial calcification in chronic kidney disease： Key roles for calcium and phosphate[J].Circ Res，2011，109（6）：697-711.

[12]James PA，Oparils，Carter BL，et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults： report from the panel menbers appointed to the Eighth Joint National Committee（JNC 8）[J].JAMA，2014，311（5）：507-520.

收稿日期：2019-2-13;修回日期：2019-2-25

編輯/肖婷婷

作者簡介：程穎（1992.7-），女，安徽黃山人，碩士研究生，主要從事慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨代謝異常的早期診斷研究

通訊作者：盧文（1966.6-），女，安徽合肥人，碩士，主任醫(yī)師，副教授，主要從事慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨代謝異常的早期診治，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的診治研究

23