陳芳，張穎，成九梅

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）又稱Asherman綜合征，是繼發(fā)于宮腔操作、感染等因素的子宮內(nèi)膜基底層損傷，出現(xiàn)的宮腔和宮頸管的粘連閉鎖。IUA在臨床上主要表現(xiàn)為對育齡期女性月經(jīng)及生育功能的影響，包括不孕、反復(fù)流產(chǎn)和早產(chǎn)等，同時(shí)伴有月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)。隨著宮腔鏡技術(shù)的成熟及規(guī)范化，宮腔鏡已成為診斷、治療IUA的金標(biāo)準(zhǔn)，并形成了以宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（transcervical resection ofintrauterine adhesions，TCRA）為主，術(shù)中放置宮內(nèi)屏障、生物蛋白膠及羊膜等生物介質(zhì)，術(shù)后輔助雌激素藥物、仿生物電刺激等在內(nèi)的綜合治療體系，取得了一定效果，術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)率達(dá)70%～100%[1]，但術(shù)后妊娠率低于50%[2]，而生育障礙（包括不孕及流產(chǎn)等）是IUA患者就診的主要原因。針對以上現(xiàn)狀，本研究回顧性分析了145例中-重度IUA合并不孕或不良孕產(chǎn)史患者的臨床資料，探討可能影響術(shù)后妊娠結(jié)局的因素，以期為改善IUA妊娠結(jié)局提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧2014年1月—2016年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心因IUA住院行TCRA患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡18～40歲，有生育要求，因生育障礙就診（包括不孕及反復(fù)流產(chǎn)、胚胎停育等）；宮腔鏡檢查提示IUA評分≥5分（1988年美國生育協(xié)會IUA評分系統(tǒng)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行女性內(nèi)分泌、婦科超聲及輸卵管功能檢查，排除其他可能導(dǎo)致不孕的因素，如多囊卵巢綜合征、輸卵管阻塞、盆腔子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤和男方精液異常等，宮腔鏡檢查時(shí)排除宮腔畸形。

1.2 手術(shù)經(jīng)過手術(shù)時(shí)間選擇在月經(jīng)干凈3～7 d內(nèi)進(jìn)行，閉經(jīng)患者不受限制。所有患者手術(shù)前晚常規(guī)放置宮頸擴(kuò)張棒以軟化、擴(kuò)張宮頸，因?qū)m頸堅(jiān)硬、粘連擴(kuò)宮失敗者陰道后穹隆放置米索前列醇400 μg。所有手術(shù)均在全身麻醉下進(jìn)行，由2名固定具有10年以上宮腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成。全部實(shí)施腹腔鏡監(jiān)護(hù)，保證手術(shù)安全性，同時(shí)排除輸卵管阻塞、積水、盆腔子宮內(nèi)膜異位癥及子宮肌瘤等其他可能導(dǎo)致不孕的因素。術(shù)中以針狀電極及微型剪刀劃開或剪斷宮頸及宮腔粘連組織，環(huán)狀電極切除多余瘢痕，盡量避開并保護(hù)殘存子宮內(nèi)膜，分離完全標(biāo)志為宮腔恢復(fù)正常大小及形態(tài)，雙側(cè)宮角或輸卵管開口清晰可見。術(shù)畢，所有患者宮腔內(nèi)涂布聚乳酸防粘連凝膠2 mL，依據(jù)宮腔容積放置宮腔支撐球囊1枚，球囊內(nèi)注入生理鹽水3～4 mL。

1.3 術(shù)后處理術(shù)后7 d去除宮腔支撐球囊。全部患者輔助雌孕激素序貫治療：戊酸雌二醇2 mg每日2次，共21 d，后10 d加服地屈孕酮10 mg每日2次，兩者共同停藥，共3個(gè)周期。因全部患者有生育要求，術(shù)后3個(gè)月于門診行宮腔鏡檢查，對宮腔形態(tài)進(jìn)行第2次評估，依據(jù)具體情況指導(dǎo)妊娠或再次入院行TCRA。

1.4 術(shù)后隨訪設(shè)定IUA專病門診，分別于術(shù)后3、6、12、24、48個(gè)月及此后每年1次預(yù)約患者復(fù)診，不能來診者由專人電話聯(lián)系，依據(jù)“月經(jīng)失血圖”記錄月經(jīng)恢復(fù)情況，記錄患者妊娠情況及產(chǎn)科并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；定性資料用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。對IUA分離術(shù)后影響妊娠結(jié)局的相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，回歸模型采用逐步進(jìn)入法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征本研究共納入患者158例，完成隨訪 145例，失訪 13例，年齡 21～40歲，平均（30.1±5.3）歲。145例患者中，中度IUA 74例，重度IUA 71例。原發(fā)性不孕15例，繼發(fā)性不孕72例，不良孕史58例；月經(jīng)正常者26例，月經(jīng)減少者82例，閉經(jīng)者37例。妊娠相關(guān)宮腔操作≥3次者93例，＜3次者52例（其中妊娠相關(guān)宮腔操作包括人工流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)不全后行清宮術(shù)、足月或早產(chǎn)分娩后刮宮、葡萄胎清宮）。另外，非妊娠相關(guān)宮腔操作14例，包括宮腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)6例，宮腔鏡下子宮縱隔切除術(shù)4例，宮腔鏡下胚物殘留切除術(shù)3例，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)1例。產(chǎn)褥期感染3例，無誘因者6例。

2.2 手術(shù)及術(shù)后探查情況所有手術(shù)均順利完成，2例（1.4%）術(shù)中發(fā)生灌流液過度吸收綜合征，積極治療后痊愈，無子宮穿孔、大出血等情況發(fā)生。145例患者均于術(shù)后3個(gè)月接受宮腔鏡檢查行宮腔形態(tài)評價(jià)：其中28例（19.3%）患者再次發(fā)生IUA，發(fā)生于重度IUA患者中22例（31.0%，22/71），中度IUA患者中6例（8.1%，6/74）。28例再次IUA患者中10例為輕度，未接受再次手術(shù)治療；18例為中-重度，均接受超聲監(jiān)護(hù)下宮腔鏡下TCRA，過程同初次治療，直至宮腔形態(tài)恢復(fù)正?；驕p輕為輕度。

2.3 術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況月經(jīng)評分由術(shù)前（12.4±3.1）分增加為術(shù)后（45.6±7.6）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=45.95，P=0.000）。82例術(shù)前月經(jīng)減少者中，79.3%（65/82）的患者術(shù)后月經(jīng)量恢復(fù)正常，20.7%（17/82）的患者經(jīng)量較術(shù)前無改善；37例閉經(jīng)患者術(shù)后均出現(xiàn)月經(jīng)來潮，其中43.2%（16/37）經(jīng)量正常，32.4%（12/37）經(jīng)量偏少，24.3%（9/37）月經(jīng)為點(diǎn)滴狀；術(shù)前月經(jīng)正常26例，1例術(shù)后自覺經(jīng)量減少，余25例經(jīng)量仍正常。

2.4 術(shù)后妊娠結(jié)局及產(chǎn)科情況145例患者術(shù)后妊娠率 46.9%（68/145），其中自然妊娠率 54.4%（37/68），人工輔助妊娠率45.6%（31/68）。所有妊娠患者中，41.2%（28/68）于孕12周前出現(xiàn)胚胎停育或自然流產(chǎn)，58.8%（40/68）獲得活產(chǎn)兒，其中早產(chǎn)15例，足月產(chǎn)25例，足月產(chǎn)率為36.8%（25/68），平均孕周為（38±1）周（32～41周），平均體質(zhì)量為（3 467±461）g（1 800～4 400 g）。產(chǎn)科并發(fā)癥中，前置胎盤2例，產(chǎn)后出血6例，輸血2例，無子宮破裂發(fā)生。

2.5 可能術(shù)后妊娠結(jié)局的影響因素

2.5.1 單因素分析 TCRA術(shù)后，不同生育障礙類型患者的妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同妊娠相關(guān)刮宮次數(shù)、術(shù)前粘連程度、術(shù)后再粘連與否、術(shù)前月經(jīng)情況和術(shù)后月經(jīng)情況患者的妊娠率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.5.2 多因素Logistic回歸分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量（賦值：妊娠相關(guān)刮宮次數(shù)≥3次、術(shù)前重度粘連、術(shù)后再粘連=1；妊娠相關(guān)刮宮次數(shù)＜3次、術(shù)前中度粘連、術(shù)后無粘連=0），采用逐步進(jìn)入法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)妊娠相關(guān)刮宮次數(shù)、術(shù)前粘連程度、術(shù)后再粘連與否是預(yù)測術(shù)后妊娠結(jié)局的獨(dú)立因素（P＜0.05）。手術(shù)前后月經(jīng)情況不是影響妊娠的因素（P＞0.05）。見表 2。

表1 可能影響中-重度IUA患者TCRA術(shù)后妊娠結(jié)局的因素 例（%）

表2 影響中-重度IUA患者TCRA術(shù)后妊娠多因素Logistic回歸分析

3 討論

3.1 宮腔粘連的危害及病因分析正常情況下，宮腔前后壁相貼，在卵巢激素的作用下子宮內(nèi)膜發(fā)生周期性剝脫與再生，維持女性正常月經(jīng)及受孕等生理機(jī)能，因月經(jīng)時(shí)剝脫的只是子宮內(nèi)膜功能層，其基底層仍保持完整并具備再生能力，故不會形成粘連。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為宮腔操作，特別是與妊娠相關(guān)的宮腔操作，是IUA形成的主要原因[3-4]。本研究中145例IUA患者，有宮腔操作者占93.8%，妊娠相關(guān)宮腔操作者占89.7%，與目前文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)相一致。結(jié)合既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，本文筆者認(rèn)為妊娠時(shí)子宮在高水平雌激素的刺激下整體變軟，使得刮宮等操作難以控制深度，很容易傷及子宮內(nèi)膜基底層，使之失去修復(fù)創(chuàng)面的再生能力，而此時(shí)大量的中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞聚集于此參與急慢性炎癥反應(yīng)、釋放炎癥介質(zhì)等[5]。在高雌激素環(huán)境下，損傷的子宮內(nèi)膜不僅不能再生修復(fù)創(chuàng)面，相反過多的雌激素通過與以上炎癥細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，啟動(dòng)核因子 κB（NF-κB）相關(guān)通路，導(dǎo)致過量轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（b-FGF）等促粘連和纖維化細(xì)胞因子的釋放，誘導(dǎo)合成纖溶酶原活化因子抑制物1（PAI-1）和金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP），導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)分泌紊亂，并在缺乏子宮內(nèi)膜覆蓋的宮腔創(chuàng)面上過度沉積，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化及IUA的發(fā)生[6]。

關(guān)于生殖道感染是否可導(dǎo)致IUA的發(fā)生，目前尚無定論。多數(shù)認(rèn)為單純感染不是導(dǎo)致IUA發(fā)生的直接原因，但急慢性子宮內(nèi)膜炎是內(nèi)膜基底層損傷后IUA形成或TCRA術(shù)后IUA復(fù)發(fā)的高危因素[7-8]。本研究中，3例患者有生殖道感染病史，僅占所有IUA患者2.1%,不能說明問題，僅提示感染可能是導(dǎo)致IUA形成的誘發(fā)因素之一。結(jié)核桿菌是一種特殊類型，本研究組成員曾對14例子宮內(nèi)膜結(jié)核性IUA患者行宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)，所有患者術(shù)后無月經(jīng)改善及妊娠，認(rèn)為結(jié)核性IUA對宮腔內(nèi)膜的損傷是徹底且不可逆的，目前的治療方法效果有限[9-11]。本研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜結(jié)核患者多同時(shí)合并輸卵管結(jié)核或盆腔結(jié)核等導(dǎo)致不孕相關(guān)因素，故未納入研究。

3.2 影響TCRA術(shù)后妊娠結(jié)局相關(guān)因素分析

3.2.1 術(shù)前IUA程度、刮宮次數(shù)與術(shù)后妊娠結(jié)局 本研究采用AFS評分系統(tǒng)對所有納入患者進(jìn)行評估，包括月經(jīng)情況、粘連類型以及累及宮腔面積，評分越高說明粘連面積越廣，殘留的子宮內(nèi)膜組織越少，宮腔僵硬且破壞嚴(yán)重，即使手術(shù)當(dāng)時(shí)恢復(fù)宮腔解剖形態(tài)，子宮內(nèi)膜組織不能再生，術(shù)后再粘連不可避免，宮腔瘢痕化難以滿足妊娠需求[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著IUA嚴(yán)重程度及刮宮次數(shù)的增加，特別是妊娠相關(guān)刮宮次數(shù)的增加，術(shù)后妊娠率明顯下降，重度IUA患者術(shù)后妊娠率低于中度IUA患者術(shù)后妊娠率（28.2%vs.64.9%，P＜0.05）；妊娠刮宮次數(shù)＜3次者，術(shù)后妊娠率高于刮宮≥3次以上者（65.4%vs.36.6%，P＜0.05）。

3.2.2 術(shù)后IUA再形成與術(shù)后妊娠結(jié)局 所有術(shù)后再次發(fā)生IUA的患者中僅2例受孕，其術(shù)后妊娠率為7.1%（2/28），明顯低于未發(fā)生再粘連患者（P＜0.01）。這提示手術(shù)恢復(fù)宮腔形態(tài)只是治療的開始，預(yù)防術(shù)后粘連再形成、促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生是提高術(shù)后妊娠率的重要部分[13]。本研究中，所有手術(shù)均由10年以上宮腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生完成，術(shù)中強(qiáng)調(diào)對子宮內(nèi)膜的保護(hù)并去除多余瘢痕組織，瘢痕去除后利于松解宮腔四壁張力、恢復(fù)其彈性，恢復(fù)宮腔形態(tài)后，依據(jù)宮腔大小留置宮腔支撐球囊并于術(shù)后輔助以人工周期治療，以期達(dá)到改善預(yù)后的目的。其中宮腔支撐球囊應(yīng)用方便、經(jīng)濟(jì)，作為屏障介質(zhì)其在預(yù)防再粘連方面優(yōu)于宮內(nèi)節(jié)育器[14-15]，且即使長期放置也不會導(dǎo)致逆行感染[16]。而聚乳酸防粘連凝膠接觸宮腔創(chuàng)面后，聚乳酸分子沉淀并依照組織表面形狀重新排列成膜，成膜過程中形成微孔狀結(jié)構(gòu)，不僅與組織表面形狀完全吻合，同時(shí)具有良好的透氣性，使得創(chuàng)面滲出的纖維蛋白及增生的肉芽組織不能與周圍其他組織接觸從而預(yù)防粘連形成。Meta分析結(jié)果顯示術(shù)后輔助4 mg戊酸雌二醇能夠刺激子宮內(nèi)膜增生有助于改善預(yù)后[17]。對于高劑量的雌激素應(yīng)用目前仍存在分歧，吳春玲[18]認(rèn)為高劑量的雌激素能夠有效刺激殘余內(nèi)膜的增生及修復(fù)功能，利于術(shù)后恢復(fù)；而周勤等[19]發(fā)現(xiàn)大劑量雌激素在IUA治療中無明顯優(yōu)勢，甚至因明顯抑制卵巢排卵而減低妊娠率。在用藥方案上，張寧寧等[20]認(rèn)為陰道用藥優(yōu)于口服。總之，目前臨床治療中雌激素的應(yīng)用并無統(tǒng)一規(guī)范。

但是，即使術(shù)中注意對子宮內(nèi)膜的保護(hù)，術(shù)后輔助于多種促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生、預(yù)防宮腔再次粘連的方法，治療重度宮腔粘連的境地依舊尷尬，術(shù)后再粘連率高達(dá)20%～62.5%，妊娠率約 10%～30%[3]，本研究結(jié)果在此范圍，分析原因主要是子宮內(nèi)膜的嚴(yán)重缺失與不可再生，提示今后應(yīng)從子宮內(nèi)膜干細(xì)胞方面加強(qiáng)研究。

3.2.3 月經(jīng)情況與術(shù)后妊娠結(jié)局 本研究中，術(shù)后月經(jīng)正常者、月經(jīng)減少者和閉經(jīng)者的妊娠率逐漸降低（P＜0.05）。月經(jīng)量的恢復(fù)一部分源于子宮內(nèi)膜增生，另外宮腔瘢痕去除后，子宮肌層及黏膜下層血運(yùn)明顯改善，雌孕激素能夠有效作用于內(nèi)膜受體也是改善月經(jīng)的重要原因[21]。而以上也是正常妊娠的必備條件，因此正常月經(jīng)的恢復(fù)是宮腔條件改善的信號，而月經(jīng)不能改善或閉經(jīng)仍提示宮腔條件不佳而難以妊娠。

3.3 TCRA術(shù)后妊娠的危險(xiǎn)性 本研究所有妊娠者中，28例（41.2%）妊娠患者于孕12周前出現(xiàn)胚胎停育或自然流產(chǎn)；產(chǎn)科并發(fā)癥中前置胎盤2例，產(chǎn)后出血6例，輸血2例。IUA患者一旦妊娠均屬高危妊娠，這與IUA患者宮腔粘連引起的宮腔變形、容積縮小或子宮內(nèi)膜血供不足，易導(dǎo)致孕后流產(chǎn)、早產(chǎn)及各種胎盤著床異常產(chǎn)后出血等有關(guān)，因而不易得到存活胎兒，因此，對于TCRA術(shù)后患者一旦妊娠應(yīng)視為高危妊娠進(jìn)行規(guī)范管理[22]。

綜上所述，以TCRA為主的綜合治療體系已經(jīng)使術(shù)后妊娠及月經(jīng)恢復(fù)成為可能，治療IUA不僅在于恢復(fù)宮腔肉眼形態(tài)，更重要的是促進(jìn)子宮內(nèi)膜的功能性修復(fù)，因此術(shù)中注意子宮內(nèi)膜保護(hù)及術(shù)后促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生、預(yù)防再次粘連形成是治療的重要環(huán)節(jié)。然而，考慮到IUA的病因，減少不必要的宮腔損傷才是預(yù)防IUA的關(guān)鍵，通過對育齡婦女的健康教育，避免不必要的宮腔操作對預(yù)防IUA具有根本性意義。