陳佳，李映桃，王振宇，鐘彩娟，梁黎璇

妊娠合并糖尿?。╠iabetesinpregnancy，DIP）包括孕前糖尿?。╬regestational diabetes mellitus，PGDM）和妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM），PGDM可能在孕前已確診或在妊娠期首次被診斷。在美國(guó)，GDM的發(fā)生率不斷攀升，而且GDM和2型糖尿病發(fā)生率的升高與肥胖人群的增長(zhǎng)成正比，而妊娠合并1型糖尿病或2型糖尿病的母兒風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于GDM。一般而言，DIP患者血糖控制不良導(dǎo)致的特定風(fēng)險(xiǎn)包括自然流產(chǎn)、胎兒畸形、子癇前期、死胎、巨大兒、新生兒低血糖和新生兒高膽紅素血癥等。此外，DIP可能增加后代發(fā)生肥胖和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。2018年2月美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）及2018年12月美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）分別頒布了相關(guān)文件，其目的在于為糖尿病的診斷和治療提供最新建議?，F(xiàn)就兩份指南進(jìn)行對(duì)比解讀。

1 兩份指南更新的背景和目標(biāo)

因多數(shù)婦女在孕前沒有接受糖尿病篩查，所以區(qū)分GDM和PGDM是具有挑戰(zhàn)性的。據(jù)統(tǒng)計(jì)2009年DIP的發(fā)生率為7%，其中86%為GDM[3]。此外，在特定人群或種族中，GDM的患病率與2型糖尿病的患病率成正比。一般來說，白種人的GDM發(fā)生率最低，拉美裔、非裔美國(guó)人、美洲原住人和亞洲或太平洋島民GDM的患病率依次遞增[4]。根據(jù)地區(qū)差異，2018年ACOG制定了GDM指南，主要就GDM的診斷、治療、血糖監(jiān)測(cè)、分娩方式及產(chǎn)后管理等方面進(jìn)行臨床指引。而2019年ADA臨床實(shí)踐指南則旨在提供糖尿病護(hù)理、治療目標(biāo)和指南以及評(píng)估治療的工具，是目前美國(guó)診治糖尿病的指導(dǎo)性文件，該指南系統(tǒng)復(fù)習(xí)和匯總了有關(guān)DIP的定義、篩查和診斷、圍生期的咨詢、治療及隨訪，有較強(qiáng)的臨床實(shí)用性。

2 診斷

2.1 兩份指南的共同點(diǎn)——診斷標(biāo)準(zhǔn)一致

2.1.1 PGDM的診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合以下兩項(xiàng)中任意一項(xiàng)者，可確診為PGDM。①孕前已確診為糖尿病的患者。②孕前未進(jìn)行過血糖檢查的孕婦，尤其存在糖尿病高危因素者，首次產(chǎn)前檢查時(shí)需明確是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高達(dá)到以下任何1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)診斷為PGDM：空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL）；75 g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），服糖后 2 h血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）；伴有典型的高血糖癥狀或高血糖危象，同時(shí)隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L （200 mg/dL）； 糖 化 血 紅 蛋 白（glycohemoglobin，HbA1c）≥6.5%。

2.1.2 GDM的診斷 可通過以下兩種方法之一完成，但ADA和ACOG的專家組均建議優(yōu)先采用“兩步法”診斷GDM。

2.1.2 .1 “一步法”75 g-OGTT 應(yīng)禁食至少8 h，并檢測(cè)孕婦空腹、1 h和2 h血糖。血糖升高達(dá)到以下任何1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：FBG≥5.1 mmol/L，1 h血糖≥10.0 mmol/L，2 h血糖≥8.5 mmol/L。

2.1.2 .2“兩步法”50 g（非禁食）篩查，篩選陽性后使用100 g-OGTT 步驟一：既往無糖尿病病史的孕婦，在妊娠24～28周時(shí)進(jìn)行50 g葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)（glucose load test，GLT）（非禁食），檢測(cè) 1 h血糖。如果1 h后測(cè)得的血糖水平≥130 mg/dL（7.2 mmol/L）、135 mg/dL（7.5 mmol/L）或 140 mg/dL（7.8 mmol/L），則需進(jìn)一步行100 g-OGTT。

步驟二：100 g-OGTT試驗(yàn)，孕婦應(yīng)在空腹時(shí)進(jìn)行，檢測(cè)孕婦空腹、1 h、2 h和3 h血糖。檢測(cè)的血糖值≥2項(xiàng)閾值則診斷為GDM，見表1。

表1 100 g-OGTT閾值

2.2兩份指南的不同點(diǎn)——描述的側(cè)重點(diǎn)不同

ACOG強(qiáng)調(diào)并建議在孕早期對(duì)GDM高危人群進(jìn)行篩查。高危人群包括所有肥胖或超重的女性[即亞裔美國(guó)人的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）超過25 kg/m2或23 kg/m2]并且具有以下一種或多種危險(xiǎn)因素[5-6]：①缺乏體能運(yùn)動(dòng)；②糖尿病患者一級(jí)親屬；③高危種族或民族（例如非裔美國(guó)人、拉丁裔、美洲原住民、亞裔美國(guó)人、太平洋島民）；④有巨大兒史（出生體質(zhì)量≥4000g）；⑤GDM 病史；⑥高血壓（血壓 140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）或正在治療的高血壓；⑦高密度脂蛋白水平低于0.90 mmol/L，三酰甘油水平高于2.82 mmol/L；⑧患有多囊卵巢綜合征；⑨HbA1c水平≥5.7%，糖耐量減低或空腹血糖受損；⑩與胰島素抵抗相關(guān)的其他因素（如孕前BMI＞40 kg/m2、黑棘皮癥等）；11○心血管病史。

ACOG推薦采用3 h 100 g-OGTT的兩組診斷閾值中的任意一組。對(duì)GDMA1級(jí)診治的隨機(jī)臨床研究表明，不管是采用兩組中低閾值或高閾值診斷者，治療都同樣有效，如果采用“兩步法”，使用較低診斷閾值似乎更有利。

ADA則認(rèn)為HbA1c也能用于GDM的早期篩查，但其敏感度低，不適合單獨(dú)使用。即使早期篩查結(jié)果為陰性，仍建議在妊娠24～28周進(jìn)行GDM篩查，因?yàn)橹泻笃诎l(fā)展為GDM的孕婦占較大比例[7]。而ACOG并未將HbA1c列入診斷PGDM和GDM的必備標(biāo)準(zhǔn)。

ADA的一項(xiàng)關(guān)于妊娠OGTT的雙盲法研究的隨訪發(fā)現(xiàn)，通過“一步法”診斷為GDM的婦女與未經(jīng)“一步法”診斷的婦女相比，產(chǎn)后11年罹患糖尿病前期和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加3.4倍，并且后代肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加，這表明通過“一步法”確定GDM有利于糖尿病和糖尿病前期的篩查。但是ADA強(qiáng)調(diào)，推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)目的在于改善妊娠結(jié)局，而不是預(yù)測(cè)產(chǎn)后糖尿病。

3 血糖監(jiān)測(cè)

ADA與ACOG均建議DIP婦女監(jiān)測(cè)空腹和餐后血糖，推薦的最佳的血糖控制目標(biāo)值也相同，具體數(shù)值如下[8]：空腹＜95 mg/dL（5.3 mmol/L），餐后1 h＜140 mg/dL（7.8 mmol/L）或餐后 2 h＜120 mg/dL（6.7 mmol/L）。

但ADA還建議：①對(duì)于使用胰島素泵或基礎(chǔ)胰島素注射治療的糖尿病婦女，建議監(jiān)測(cè)餐前血糖，以便可以適當(dāng)調(diào)整餐前速效胰島素的劑量；②對(duì)于1型糖尿病婦女來說，在沒有低血糖的情況下很難達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，尤其是對(duì)那些有反復(fù)低血糖發(fā)作病史和對(duì)低血糖無意識(shí)的婦女；如果達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)值時(shí)出現(xiàn)低血糖，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行個(gè)性化治療，設(shè)定個(gè)性化的適當(dāng)放寬的血糖目標(biāo)值。

4 非藥物治療

ACOG與ADA均建議，GDM患者應(yīng)常規(guī)接受醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)教育和咨詢，制定個(gè)性化的飲食與運(yùn)動(dòng)計(jì)劃。但對(duì)GDM特定的飲食與運(yùn)動(dòng)方式的推薦，尚缺乏充足的臨床研究證據(jù)。

ACOG推薦碳水化合物的攝入應(yīng)限制在33%～40%，蛋白質(zhì)20%及脂肪40%。而ADA建議所有孕婦的飲食最低攝入?yún)⒖剂繛椋禾妓衔?75 g，蛋白質(zhì)71 g，纖維素28 g。

5 藥物治療

兩份指南均建議最佳的血糖控制目標(biāo)值作為需要采取藥物治療的閾值，這對(duì)于孕產(chǎn)婦和胎兒都有益處。

5.1 胰島素治療由于胰島素不能透過胎盤，不會(huì)影響胎兒，兩份指南均強(qiáng)調(diào)胰島素是治療妊娠合并糖尿病婦女高血糖的首選藥物，但主張個(gè)體化選用胰島素種類和方案，未能推薦任何特定的胰島素方案來治療GDM。

妊娠期可用的胰島素的種類包括普通胰島素（regular insulin）、中性魚精蛋白鋅（neutral protamine hagedorn，NPH）胰島素、門冬胰島素（insulin aspart）、甘精胰島素（insulin glargine）、賴脯胰島素（insulin lispro）和地特胰島素（insulin detemir），各種胰島素的作用特點(diǎn)見表2[9-10]。

ACOG建議胰島素起始使用總劑量為每天0.7～1.0 U/kg。若同時(shí)存在空腹與餐后血糖偏高，應(yīng)通過使用長(zhǎng)效或中效胰島素和短效胰島素的多次注射方案進(jìn)行分配。但ADA則建議每日的總劑量中，較小的比例應(yīng)作為基礎(chǔ)胰島素（＜50%），較大的比例（＞50%）應(yīng)作為餐后胰島素。

表2 各種胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

5.2 口服降糖藥

5.2.1 兩份指南的共同點(diǎn) 均認(rèn)為所有口服藥物尚缺乏長(zhǎng)期安全數(shù)據(jù)，口服藥物（二甲雙胍和格列本脲）均可透過胎盤，二甲雙胍增加母親體質(zhì)量和發(fā)生新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)比胰島素低[11-14]，且2種藥物對(duì)于后代遠(yuǎn)期安全仍需進(jìn)一步研究[12,15]。主要適用人群為：對(duì)于拒絕胰島素治療或不能安全使用胰島素或無能力負(fù)擔(dān)胰島素治療費(fèi)用的GDM患者可以考慮使用口服二甲雙胍替代。

5.2.2 兩份指南的不同點(diǎn)——描述的側(cè)重點(diǎn)不同ACOG認(rèn)為盡管美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）尚未將GDM作為口服降糖藥的適應(yīng)證，口服降糖藥（二甲雙胍和格列本脲）已逐漸被接受應(yīng)用于GDM婦女；格列本脲的控糖效果優(yōu)于二甲雙胍，二甲雙胍可降低多囊卵巢綜合征患者早期流產(chǎn)的發(fā)生率，因而建議該類患者于早孕期持續(xù)口服二甲雙胍[16]。二甲雙胍起始劑量為每晚500 mg持續(xù)1周，然后再增加到500 mg/次，每日2次，最大劑量為每日2 500～3 000 mg，飯后服用可降低腹痛與腹瀉的發(fā)生率。格列本脲的用量2.5～20 mg/d（分次），且禁用于磺胺類過敏的患者。以往的薈萃分析表明，與胰島素相比，用格列本脲治療GDM的患者更易發(fā)生巨大兒和低血糖[11,17]，而最近的薈萃分析僅顯示新生兒低血糖的發(fā)生率更高[18]。與胰島素相比，使用格列本脲的孕婦子癇前期、高膽紅素血癥和死產(chǎn)發(fā)生率更高[19-25]。而ADA則強(qiáng)調(diào)，口服降糖藥物（二甲雙胍和格列本脲）在GDM人群中不能達(dá)到目標(biāo)血糖控制者分別高達(dá)25%～28%和23%[26-27]；對(duì)1型糖尿病合并妊娠無效而對(duì)2型糖尿病合并妊娠也非全部有效。二甲雙胍可能輕度增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)；將二甲雙胍與其他誘導(dǎo)多囊卵巢綜合征婦女排卵療法進(jìn)行比較證明無法預(yù)防自然流產(chǎn)或GDM，主張一旦確認(rèn)懷孕，應(yīng)停止使用[28-31]。且在妊娠期使用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，其后代4歲兒童的隨訪顯示，使用二甲雙胍的BMI更高，肥胖率增加；在2015年的Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用格列本脲發(fā)生新生兒低血糖和巨大兒的比例高于胰島素或二甲雙胍，對(duì)于后代遠(yuǎn)期安全仍需進(jìn)一步研究[12]。

6 孕前咨詢和產(chǎn)后建議

6.1 兩份指南的共同點(diǎn)均建議所有GDM婦女應(yīng)該在產(chǎn)后4～12周進(jìn)行相關(guān)檢查，確定有無糖尿病、糖耐量減低或空腹血糖受損。并建議每隔1～3年檢查一次，檢查頻率取決于其他高危因素，包括家族史、孕前BMI、妊娠期間是否使用胰島素或口服降糖藥物等。進(jìn)行的評(píng)估可以用任何一種推薦的血糖測(cè)試（例如空腹血糖或75 g-OGTT使用非妊娠閾值）。篩查血糖異常者，應(yīng)給予生活方式干預(yù)或藥物治療。

6.2 兩份指南的不同點(diǎn)ADA推薦所有進(jìn)行母乳喂養(yǎng)和使用胰島素治療的產(chǎn)婦注意預(yù)防低血糖，所有GDM婦女進(jìn)行避孕和計(jì)劃妊娠；而ACOG未提及。對(duì)孕前咨詢ACOG也未提及，而ADA則建議：①備孕前使用有效的避孕措施，將血糖控制在正常范圍內(nèi)，最好是 HbA1c＜6.5%（48 mmol/mol）[32-35]。②多學(xué)科評(píng)估孕前糖尿病的婦女是否適宜妊娠，咨詢并評(píng)價(jià)可能加重或促使糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，每3個(gè)月進(jìn)行1次眼科檢查，直至產(chǎn)后1年。③孕前檢查應(yīng)包括風(fēng)疹、梅毒、乙型肝炎病毒和艾滋病毒檢查，以及宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、宮頸分泌物培養(yǎng)、血型等；糖尿病相關(guān)的特異性檢測(cè)應(yīng)包括HbA1c、促甲狀腺激素、肌酐、尿白蛋白與肌酐的比值等。④對(duì)于未采取可靠避孕措施的育齡婦女，應(yīng)避免使用潛在的致畸藥物[即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑、他汀類藥物等]。

7 ACOG中的其他建議而ADA中未提及

7.1 胎兒評(píng)估建議對(duì)血糖控制欠佳或需要用藥的GDM患者，胎兒監(jiān)護(hù)應(yīng)從妊娠32周開始，如有其他高危因素，胎兒監(jiān)護(hù)應(yīng)適當(dāng)提前。在未接受藥物治療的控制良好的GDMA1級(jí)婦女中，關(guān)于產(chǎn)前胎兒監(jiān)護(hù)尚無共識(shí)。

7.2 分娩時(shí)機(jī)及方式通過運(yùn)動(dòng)和飲食控制血糖良好且無其他引產(chǎn)指征的GDMA1級(jí)患者，通常不推薦39周前分娩，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)至40+6周也是合適的。需要藥物控制血糖的GDMA2級(jí)患者，建議在39～39+6周分娩。對(duì)于血糖控制不佳的婦女建議提前分娩[36-37]，分娩時(shí)機(jī)應(yīng)權(quán)衡早產(chǎn)和死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)及胎兒的成熟度，可考慮37～38+6周分娩，但對(duì)于住院后仍未能良好控制血糖或產(chǎn)前胎兒監(jiān)護(hù)異常者，則應(yīng)考慮34～36+6周分娩。當(dāng)GDM患者評(píng)估胎兒體質(zhì)量≥4 500 g時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊適時(shí)剖宮產(chǎn)終止妊娠[38]。

8 指南推薦總結(jié)

8.1ACOG指南推薦A級(jí)：①診斷為GDM的患者應(yīng)接受飲食和運(yùn)動(dòng)治療，如不能控制血糖，則應(yīng)使用對(duì)母胎有益的藥物治療；②如GDM需藥物治療，首選胰島素。

B級(jí)：①所有孕婦均應(yīng)行GDM篩查；②對(duì)于拒絕胰島素治療或無法使用胰島素的GDM患者可以考慮使用二甲雙胍代替；③格列本脲不推薦作為一線用藥；④當(dāng)GDM患者使用口服降糖藥時(shí)，應(yīng)告知缺乏大量數(shù)據(jù)證明口服降糖藥的安全性。

C級(jí)：①尚無證據(jù)支持1 h血糖篩查試驗(yàn)的篩查閾值（即 130 mg/dL、135 mg/dL 或 140 mg/dL），可根據(jù)社區(qū)GDM的發(fā)病率等指標(biāo)，選擇相應(yīng)的篩查閾值；②對(duì)于3 h OGTT試驗(yàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可采用Carpenter-Coustan標(biāo)準(zhǔn)或NDDG所提供的數(shù)據(jù)，見表1；③一旦診斷為GDM的患者開始進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療（飲食咨詢），應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖；④為降低餐后血糖波動(dòng)，碳水化合物的量可分2～3次加入3餐中。⑤GDM患者每天應(yīng)進(jìn)行30 min中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，每周至少5 d，或每周至少累積運(yùn)動(dòng)時(shí)間150 min；⑥通過運(yùn)動(dòng)和飲食控制血糖良好且無其他引產(chǎn)指征的GDMA1級(jí)患者，通常不推薦39周前分娩，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)至40+6周也是合適的；⑦需要藥物控制血糖的GDMA2級(jí)患者，建議在39～39+6周分娩；⑧GDM患者在產(chǎn)后4～12周應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)后篩查，確定有無糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低，ADA與ACOG推薦，每1～3年進(jìn)行1次糖尿病篩查；⑨當(dāng)GDM患者評(píng)估胎兒體質(zhì)量≥4 500 g時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊適時(shí)剖宮產(chǎn)終止妊娠。

8.2 ADA指南推薦A級(jí)：①GDM的診斷，在妊娠24～28周對(duì)先前未患糖尿病的孕婦進(jìn)行GDM檢測(cè)，通過“一步法”75 g-OGTT 或“兩步法”50 g（非禁食）篩查，篩選陽性后使用100 g-OGTT兩種方法之一完成；②生活方式干預(yù)是管理DIP的重要組成部分，大多數(shù)婦女通過生活方式干預(yù)可以控制血糖，如果仍不能達(dá)到目標(biāo)血糖值，則應(yīng)開始藥物治療；③將二甲雙胍與其他誘導(dǎo)多囊卵巢綜合征婦女排卵療法進(jìn)行比較，證明無法預(yù)防自然流產(chǎn)或GDM，一旦確認(rèn)懷孕，應(yīng)停止繼續(xù)用藥；④二甲雙胍和格列本脲都不建議用作一線治療藥物，因?yàn)閮烧叨伎梢源┻^胎盤到達(dá)胎兒。所有口服藥物尚缺乏長(zhǎng)期安全數(shù)據(jù)。⑤對(duì)有GDM病史的糖尿病前期婦女，應(yīng)接受生活方式干預(yù)或二甲雙胍治療以預(yù)防糖尿病。

B級(jí)：①PGDM的診斷，對(duì)高?；颊呤状萎a(chǎn)檢時(shí)使用75 g-OGTT確診糖尿??；②對(duì)GDM婦女產(chǎn)后4～12周進(jìn)行糖尿病前期或糖尿病檢測(cè)，使用75 g-OGTT及非妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)；③有GDM病史的婦女至少每3年進(jìn)行糖尿病或糖尿病前期的篩查；④孕前咨詢應(yīng)強(qiáng)調(diào)將血糖控制在正常范圍內(nèi)，最好是HbA1c＜6.5%（48 mmol/mol），以減少先天性畸形、子癇前期、巨大兒和其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于未采取可靠避孕措施的育齡婦女，應(yīng)避免使用潛在的致畸藥物（即ACEI、血管緊張素受體拮抗劑、他汀類藥物等）。應(yīng)多學(xué)科評(píng)估孕前糖尿病的婦女是否適宜妊娠并密切監(jiān)護(hù)防治并發(fā)癥。