胡超，朱誠程，占旖晴，魯凱俊，張軼清

腹膜膠質(zhì)瘤病（gliomatosis peritonei，GP）是一種 罕見的疾病，是成熟神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在腹膜或其他臟器表面播散性種植，形成許多單一的、成熟的神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)，常伴發(fā)卵巢畸胎瘤，以未成熟卵巢畸胎瘤較多見，大部分預(yù)后良好。因其發(fā)病率極低，且表現(xiàn)為粟粒樣播散種植，易被年輕醫(yī)師誤診為原發(fā)腫瘤的惡性轉(zhuǎn)移。本文回顧了皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的1例卵巢成熟性畸胎瘤（mature teratoma，MT）合并GP的臨床資料并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在探討其臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后。

1 病例報(bào)告

患者 女，19歲，因下腹脹1個(gè)月余，于2017年9月23日收入皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院治療，無惡心、嘔吐、畏寒、發(fā)熱等伴隨癥狀，大小便正常。14歲月經(jīng)初潮，平素月經(jīng)規(guī)律，周期28 d，經(jīng)期4～7 d，月經(jīng)量偏多，伴大量血凝塊，無痛經(jīng)。未婚，有性生活史，否認(rèn)其他慢性病史，否認(rèn)既往手術(shù)史，婦科檢查示右附件區(qū)觸及一大小約15 cm×10 cm囊性包塊，壓痛（±）。入院后盆腔B型超聲（B超）示：右側(cè)卵巢顯示不清，右側(cè)附件區(qū)見一類圓形囊實(shí)性腫塊，大小約147 mm×90 mm，邊界清，包膜完整、清晰，部分呈不規(guī)則的團(tuán)塊狀強(qiáng)回聲，后部回聲明顯衰減，腫塊周邊及內(nèi)部血管稀少，呈星點(diǎn)彩流，考慮右側(cè)卵巢畸胎瘤可能性大；盆腔少量積液；子宮及左側(cè)附件未見明顯異常。腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）平掃示：盆腔內(nèi)囊實(shí)性占位，考慮為畸胎瘤可能性大，未見其他明顯異常（見圖1，見封三）。腫瘤標(biāo)志物檢查示：CA125為456.80 U/mL，CA19-9為77.72 U/mL。初步診斷：右附件包塊，考慮畸胎瘤可能性大。

圖1 腹部CT平掃

排除手術(shù)禁忌證后于2017年9月28日行開腹探查術(shù)，術(shù)中見盆腔包塊來源于右卵巢，腫物大小約15 cm×10 cm，囊實(shí)性，大網(wǎng)膜與包塊粘連，粘連處大網(wǎng)膜質(zhì)硬，大網(wǎng)膜上附著密集粟粒樣小結(jié)節(jié)，子宮前壁漿膜層及左側(cè)卵巢表面亦見散在結(jié)節(jié)，大小約0.3～2 cm，肝臟表面未見明顯結(jié)節(jié)，肝周有淡黃色腹水。留取腹腔灌洗液后行右側(cè)卵巢腫瘤切除+大網(wǎng)膜切除+左卵巢、子宮漿膜層結(jié)節(jié)活檢術(shù)。術(shù)中快速病理示：①（右側(cè)附件）成熟性囊實(shí)性畸胎瘤，見腦組織，瘤體直徑約15 cm；經(jīng)大量取材，未見未成熟的成分；②（左側(cè)部分卵巢、大網(wǎng)膜及子宮漿膜面）腹膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤病。標(biāo)本肉眼所見：卵巢腫物大小約15 cm×10 cm，呈不規(guī)則橢圓形，包膜基本完整，表面凹凸不平，部分附著于大網(wǎng)膜，切面囊實(shí)性，部分區(qū)域見灰白色魚肉狀物，質(zhì)軟。大網(wǎng)膜表面可見散在灰白色粟粒樣小結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，大小約0.3～2 cm。病理切片（HE染色）示：卵巢腫物由3個(gè)胚層組織組成，其中包含皮膚組織、呼吸道、消化道成份及大量神經(jīng)膠質(zhì)成份等，3個(gè)胚層均分化成熟（見圖2，見封三）。腹腔散在粟粒樣結(jié)節(jié)，鏡檢均為神經(jīng)膠質(zhì)組織，無明顯異型性及核分裂象，邊界清楚，無浸潤，部分結(jié)節(jié)周圍伴淋巴細(xì)胞浸潤及纖維化（見圖3，見封三）。腹腔灌洗液鏡檢亦未找見惡性腫瘤細(xì)胞。經(jīng)充分取材，均未見未成熟原始神經(jīng)管及幼稚性胚胎成分。GP的神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)免疫組織化學(xué)檢查示：膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）（+），性別決定相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2[SRY（sex determining region Y）-box 2，SOX2]（+），Vimentin（+），S-100（+）。最終診斷：右卵巢MT合并GP。

圖2 卵巢MT（HE×100）

圖3 腹膜神經(jīng)膠質(zhì)組織（HE×100）

患者術(shù)后1個(gè)月初次隨訪，CA125為50.53 U/mL，CA19-9為31.26 U/mL，3個(gè)月后復(fù)查 CA125為 23.57 U/mL，CA19-9為22.57 U/mL，行盆腔B超檢查未見明顯腫瘤殘余。末次隨訪系術(shù)后1年，腫瘤標(biāo)志物及腹盆腔B超均提示正常。該患者術(shù)后未進(jìn)行任何治療，目前狀況良好，仍在繼續(xù)隨訪中。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn)GP是一種罕見的卵巢畸胎瘤相關(guān)并發(fā)癥，由Neuh?user[1]于1906年首次報(bào)道，迄今僅記錄了100余例，大部分合并未成熟卵巢畸胎瘤，少數(shù)罕見的GP病例報(bào)告的原發(fā)性畸胎瘤來源于胃、膽囊等[2]，且有關(guān)于GP與妊娠和腦積水腦室-腹腔分流的個(gè)別報(bào)告，膠質(zhì)結(jié)節(jié)大部分位于腹膜及盆腔器官表面，小部分病例位于肝臟表面，甚至轉(zhuǎn)移至胸膜[3]?；颊咧饕獮榕裕灿?例男性GP患者的報(bào)道[4]，發(fā)病年齡為大部分在10～20歲，最小年齡僅10個(gè)月，中位年齡是18歲。原發(fā)腫瘤多為巨大卵巢畸胎瘤，平均直徑國內(nèi)、外分別為20 cm和25 cm，膠質(zhì)小灶大小0.5～3 cm。Yoon等[5]通過比較卵巢非成熟性畸胎瘤（ovarian immature teratoma，OIT）伴GP和OIT未伴GP，發(fā)現(xiàn)OIT伴GP的腫瘤直徑更大。多數(shù)患者因腹部明顯隆起或腹脹就診，少數(shù)因腫瘤蒂扭轉(zhuǎn)或破裂引起劇烈腹痛就診。部分患者可伴有腹水及淋巴結(jié)累及，陶瑜等[6]報(bào)道的8例GP患者中有6例出現(xiàn)腹水，最多可達(dá)到2 000 mL，馮會(huì)敏等[7]報(bào)道的15例患者中有5例淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)成熟神經(jīng)膠質(zhì)組織。GP通常無法在術(shù)前作出明確診斷，但CT可發(fā)現(xiàn)盆腔多個(gè)大小不等結(jié)節(jié)與子宮、腹膜、腸管等分界不清，伴對(duì)比增強(qiáng)，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）可顯示同一部位有強(qiáng)烈的氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）積累[8]，且在大部分患者中觀察到的CA125水平升高，可能與存在大而廣泛的腫瘤有關(guān)。卵巢畸胎瘤合并GP開腹后肉眼可見巨大原發(fā)腫瘤與周圍組織粘連或有包膜撕裂，神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)粟粒樣分布于大網(wǎng)膜或其他部位，結(jié)節(jié)界限清楚。膠質(zhì)瘤病理通常為分化成熟的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，無明顯異型性及核分裂象，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示GFAP陽性，證實(shí)組織是神經(jīng)膠質(zhì)來源，SOX2為陽性，八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（octamer-binding transcription factor-4，OCT4）和胚胎干細(xì)胞特異性同源框蛋白（embryonic stem cell specific homeobox protein，NANOG）均為陰性，這些結(jié)果均提示GP通常有良好的預(yù)后[9]。

2.2 發(fā)病機(jī)制任何級(jí)別的卵巢畸胎瘤均可合并GP，但GP的病因尚不清楚，根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，關(guān)于GP的發(fā)生機(jī)制主要有3種理論。第1種理論認(rèn)為GP系原發(fā)畸胎瘤的包膜破裂致腹膜種植，或通過血管、淋巴管播散。因?yàn)椴糠諫P僅在第2次手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，在部分病例中，膠質(zhì)結(jié)節(jié)常附著于與包膜缺損處相鄰的網(wǎng)膜，在Robboy等[10]報(bào)道的12例病例中，有11例囊腫要么有撕裂，要么附著于網(wǎng)膜或附件。成熟的膠質(zhì)組織出現(xiàn)在主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)和盆腔淋巴結(jié)中也提示病灶可通過淋巴擴(kuò)散。第2種理論認(rèn)為GP在遺傳學(xué)上與畸胎瘤無關(guān)，而是來源于正常組織。Ferguson等[11]使用多態(tài)微衛(wèi)星（Microsatellite，MS）位點(diǎn)來定位 GP的來源，研究顯示膠質(zhì)植入物和正常組織呈現(xiàn)雜合性，而畸胎瘤在相同的MS位點(diǎn)呈現(xiàn)純合性。這些結(jié)果提示，GP中的膠質(zhì)植入物與卵巢畸胎瘤無關(guān)，而是來自于正常細(xì)胞，如多能干細(xì)胞，其在畸胎瘤分泌的一些因子的刺激下，腹膜干細(xì)胞發(fā)生的膠質(zhì)定向分化[9]。第3種理論認(rèn)為GP系成熟膠質(zhì)組織的擠壓和擴(kuò)散所致。部分GP病例發(fā)生于腦室-腹腔分流術(shù)后，考慮系神經(jīng)膠質(zhì)組織通過分流轉(zhuǎn)移并植入腹膜，在沒有卵巢腫瘤征象以及腫瘤標(biāo)志物正常的情況下，神經(jīng)膠質(zhì)組織通過腦室分流被認(rèn)為是導(dǎo)致患者并發(fā)GP的主要原因[12]。

2.3 轉(zhuǎn)歸及預(yù)后原發(fā)腫瘤的性質(zhì)、分期、分級(jí)與GP的預(yù)后關(guān)系密切。目前認(rèn)為GP的生物學(xué)行為大多為良性，Müller等[13]進(jìn)行文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，GP有3種不同的轉(zhuǎn)歸：第1種是GP無癥狀，直至2次手術(shù)才發(fā)現(xiàn)；第2種是GP可能經(jīng)歷“成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化”，并逐漸消失；第3種是極少部分GP可轉(zhuǎn)化為惡性膠質(zhì)腫瘤，如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或惡性神經(jīng)外胚層腫瘤，此類轉(zhuǎn)歸常導(dǎo)致患者死亡。大多數(shù)關(guān)于GP的文獻(xiàn)都是案例，目前只有6篇文獻(xiàn)報(bào)道的病例超過5 例，包括 Norris等[14]報(bào)道的 7 例，Harms等[15]報(bào)道的13 例，Yoon 等[5]報(bào)道的 16 例，Bentivegna等[16]報(bào)道的9例，Liang等[9]報(bào)道的14例以及Wang等[17]報(bào)道的8例，這些病例均未發(fā)現(xiàn)關(guān)于GP的惡變。但Shefren等[18]曾報(bào)道過l例16歲GP患者，首次手術(shù)后5年GP轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒陨窠?jīng)膠質(zhì)瘤病，另Dadmanesh等[19]報(bào)道了1例13歲GP患者，首次手術(shù)后8年GP轉(zhuǎn)化為惡性神經(jīng)外胚層腫瘤。在大多數(shù)病例中，廣泛種植的膠質(zhì)結(jié)節(jié)幾乎不可能被完全切除，但這些病變可以在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)完全靜止。甚至有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)OIT合并GP患者的腹膜種植病灶完全由成熟神經(jīng)膠質(zhì)組織組成時(shí)，甚至比OIT不伴有GP的預(yù)后更好[15]。雖然GP幾乎不影響患者整體的生存時(shí)間，但GP與OIT患者的頻繁復(fù)發(fā)及較短的無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)[5]。一項(xiàng)由英國兒童癌癥研究小組開展的針對(duì)兒童成熟和未成熟顱外畸胎瘤的大型研究顯示，10例患有GP的OIT患者中有3例（30%）復(fù)發(fā)，而無GP的44例OIT患者中有僅2例（4.5%）復(fù)發(fā)[20]，而Yoon等[5]研究的15例OIT合并GP患者中有6例（40%）復(fù)發(fā)，而對(duì)照組OIT未合并GP的27例患者中僅有1例（3.7%）復(fù)發(fā)，這也預(yù)示著GP可能是OIT患者頻繁復(fù)發(fā)的不良預(yù)后因素。另外，在1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者中，復(fù)發(fā)中多為未成熟畸胎瘤，且病理分級(jí)與原發(fā)腫瘤相同，而超過1年后復(fù)發(fā)的腫瘤可以為MT，說明未成熟畸胎瘤有向MT分化的趨勢(shì)。

2.4 治療及隨訪由于GP發(fā)病率極低，病例較少，目前缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。目前治療的共識(shí)是在廣泛取材均系成熟種植灶的情況下，根據(jù)原發(fā)腫瘤的性質(zhì)、分期、分級(jí)決定治療方案，而不是以膠質(zhì)細(xì)胞植入物為主要方向。OIT合并GP患者以年輕女性及兒童較多見，除發(fā)生在兒童時(shí)期可呈現(xiàn)為良性生物學(xué)行為外，其原發(fā)腫瘤都為潛在惡性或惡性腫瘤，對(duì)于希望保留生育功能的OIT合并GP的年輕患者，不論期別早晚，只要子宮及對(duì)側(cè)卵巢正常，均可進(jìn)行保留生育功能的手術(shù)，即切除患側(cè)附件及大網(wǎng)膜，且可僅對(duì)可疑淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，無需進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后根據(jù)腫瘤的分級(jí)選擇合理的聯(lián)合化療，化療方案以BEP方案多用。卵巢MT合并GP預(yù)后較好，在廣泛取材，經(jīng)病理檢驗(yàn)未見不成熟組織的情況下，年輕患者可僅行卵巢腫瘤切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)，并對(duì)可疑淋巴結(jié)進(jìn)行活檢。神經(jīng)膠質(zhì)組織轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的病例極為罕見，但根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴結(jié)膠質(zhì)瘤的預(yù)后良好，在排除轉(zhuǎn)移成分含有不成熟組織后則無需進(jìn)行輔助化療[17]。因?yàn)楦鼓つz質(zhì)結(jié)節(jié)的廣泛種植，完全切除病變組織通常是非常困難的，這也是其復(fù)發(fā)率較高的原因之一，此外，GP術(shù)后粘連發(fā)生率較高，所以術(shù)中需要更細(xì)致的操作以避免腫瘤破裂，防止粘連，減少復(fù)發(fā)[21]。

幸運(yùn)的是，大部分殘留的腹膜膠質(zhì)結(jié)節(jié)可以長(zhǎng)時(shí)間處于靜止?fàn)顟B(tài)，但在罕見的情況下，極少部分的患者因殘留病灶發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化而造成不良結(jié)果，因此，長(zhǎng)期的術(shù)后隨訪是肯定的。但對(duì)于這些患者的隨訪時(shí)間沒有明確的指導(dǎo)。參照2012歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）非上皮性卵巢癌臨床實(shí)踐指南：推薦在術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月1次隨訪，第3～5年每6個(gè)月1次，或至腫瘤進(jìn)展；隨訪內(nèi)容包括病史、體格檢查、盆腔檢查和腫瘤標(biāo)志物。對(duì)保留生育功能的術(shù)后患者，每6個(gè)月接受1次盆腔超聲檢查，有臨床指征時(shí)應(yīng)行腹部和盆腔CT。有學(xué)者提出磁共振成像（MRI）和腫瘤標(biāo)志物是一種安全有效的監(jiān)測(cè)卵巢畸胎瘤和GP復(fù)發(fā)的方法[17]，增強(qiáng)CT和FDG-PET-CT也可用于監(jiān)測(cè)該疾病[8]。

綜上所述，GP是一種臨床罕見疾病，系成熟的膠質(zhì)組織在腹膜表面種植，通常并發(fā)于任何級(jí)別的卵巢畸胎瘤。在廣泛取材均系成熟種植灶的情況下，根據(jù)原發(fā)腫瘤的性質(zhì)、分期、分級(jí)決定治療方案。但由于成熟膠質(zhì)組織的廣泛種植，很難進(jìn)行徹底切除。雖然大部分殘留的腹膜膠質(zhì)結(jié)節(jié)可以長(zhǎng)時(shí)間處于靜止?fàn)顟B(tài)，但有極少部分病灶有惡變可能，所以該疾病需要長(zhǎng)期隨訪。