雙耳聽力下降伴左耳疼痛2月，間斷發(fā)熱1月，頭痛1周，左側(cè)口角歪斜2天

申衛(wèi)東 楊飛 陳星睿 馮勃 韓維舉 楊仕明

解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科

【疾病分類及其它信息】

DiseasesDB ICD-10 ICD-9 MedlinePlus OMIM Genetics Home Refercence(GHR)GARD NORD eMedicine the MERK MANUAL 14057 M31.3 446.4 000135 608710 Granulomatosis with Polyangiitis Granulomatosis with polyangiitis(Wegener's)Wegener's Granulomatosis Wegener's Granulomatosis:article/332622 overview Otolaryngologic Manifestations of Wegener Granulomatosis:article/858001 http://www.merckmanuals.com/professional/musculoskeletal_and_connective_tissue_disorders/vasculitis/overview_of_vasculitis.html

【簡要病史】

患者張女士，54歲，漢族，北京市人。以“雙耳聽力下降伴左耳疼痛2月，發(fā)熱1月，頭痛1周，左側(cè)嘴角輕度歪斜2天”主訴入院。

患者2月前無明顯誘因出現(xiàn)雙耳聽力下降伴左耳疼痛，在社區(qū)醫(yī)院按“中耳炎”靜脈滴注“頭孢類抗生素”治療10天，右耳聽力改善，但仍有左耳痛及聽力減退，再次就診于一家三甲醫(yī)院，診斷為“鼻竇炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲”，行“鼻中隔矯正、功能性鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)”，術(shù)后左耳聽力無明顯改善，按“滲出性中耳炎”行鼓室穿刺，抽出少量淡紅色分泌物，穿刺后聽力、耳痛無改善。1月前患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱（38度左右），午后明顯，自服退燒藥控制。1周前又出現(xiàn)左側(cè)頭疼，止痛藥無效，2天前患者發(fā)現(xiàn)左側(cè)嘴角歪斜，門診以"中耳占位、周圍性面癱（左）、發(fā)熱待查"收入院。查體：外鼻無畸形，鼻腔呈術(shù)后改變，篩竇已經(jīng)開放，竇腔粘膜水腫。雙側(cè)鼓膜完整，右耳鼓膜內(nèi)陷，淡黃色，左耳渾濁、略向外膨出。音叉檢查C256：WT：偏右側(cè)；RT：L（-），R（＋）。左側(cè)鼻唇溝稍變淺，鼓腮稍漏氣，左側(cè)額紋變淺，眼瞼能閉合。發(fā)病以來精神狀態(tài)、體力、食欲食量較前差，睡眠情況較差。既往曾患“肝炎、腸系膜結(jié)核”，已經(jīng)治愈；曾行“扁桃體切除、宮外孕行輸卵管切除、卵巢畸胎瘤行卵巢切除”，近10年行雌激素替代治療，高血壓病史3年。

【初步診斷】

1、中耳占位、周圍性面癱（左）；2、發(fā)熱待查？3、鼻竇Wegener肉芽腫？淋巴瘤？

【實驗室檢查及解讀】

患者的常規(guī)實驗室檢查多是非特異性的，血清尿素氮和肌酐的升高提示腎臟受累，90%活動期或多器官受累的患者血沉和C反應(yīng)蛋白水平提高，類風(fēng)濕因子和抗核抗體（ANA）也可以升高。針對PR3的C-ANCA（cytoplasmic ANCA）是Wegerner肉芽腫最特異的檢測，88%的患者顯示陽性結(jié)果，另外ANCA在韋格納肉芽腫患者中的陽性率還與檢測方法有關(guān)。還有部分Wegerner肉芽腫患者表達特異性針對MPO的P-ANCA（perinuclear ANCA）。圖1為本例患者在協(xié)和醫(yī)院進行ANCA測試的結(jié)果，提示IF-ANCA和MPO-ANCA檢查結(jié)果陽性。本例患者在我院住院期間，血、尿、便常規(guī)、血生化、腦脊液生化及常規(guī)均正常，結(jié)核三項、類風(fēng)濕三項、抗雙鏈DNA抗體（A-dsDNA）、抗著絲點抗體（ACA）、抗增殖細胞核抗原抗體（PCNA）均為陰性。但血沉增快（99mm/h）、C-反應(yīng)蛋白升高（8.25mg/dl）、抗核抗體(ANA)（+），再次復(fù)查抗中性粒細胞胞漿抗體（p-ANCA）（+），支持韋格納肉芽腫的診斷。

圖1本例WG患者的ANCA檢查結(jié)果

【影像學(xué)及其它檢查的解讀】（聽力學(xué)、耳鏡、顳骨-鼻竇-胸部CT及顱腦MR）

圖2聽力學(xué)、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查a.左側(cè)重度感音神經(jīng)性耳聾，右側(cè)為混合性耳聾；b.鼓膜像：右耳鼓膜完整、內(nèi)陷，呈黃色改變，左耳外耳道干痂附著，鼓膜完整渾濁、略向外膨出；c.鼻內(nèi)鏡：雙側(cè)鼻腔呈術(shù)后改變，黏膜腫脹；左側(cè)上頜竇口擴大，竇內(nèi)見軟組織腫脹；d-e.顳骨CT:左側(cè)中耳乳突腔可見軟組織影，符合炎癥改變；f-g.顱腦MR顯示腦內(nèi)散在缺血灶，雙側(cè)中耳乳突炎，多組副鼻竇炎；h.鼻竇CT：雙側(cè)上頜竇，篩竇，額竇及蝶竇內(nèi)可見密度增高影，上頜竇骨壁增厚，未見破壞征象；i.肺部CT：左肺下葉后基底段胸膜下可見蜂窩影及多發(fā)斑片狀影，邊緣模糊。

本例患者的術(shù)前聽力學(xué)、耳鏡及影像學(xué)資料如圖2所示。

90%以上的韋格納肉芽腫患者的鼻竇CT都有問題，病變包括粘膜的增厚、骨質(zhì)的破壞，但這些改變都不是特異性的。本例患者曾因“慢性鼻竇炎”行“功能性鼻竇內(nèi)窺鏡手術(shù)”，術(shù)后的鼻竇CT顯示“雙側(cè)上頜竇，篩竇，額竇及蝶竇粘膜肥厚明顯，上頜竇骨壁增厚，未見破壞征象”。2/3的韋格納肉芽腫患者的肺部影像學(xué)檢查異常，最常見的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)是單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)或包塊，結(jié)節(jié)多為散布性的，半數(shù)有空洞，本例雙肺可見“散在性的斑片和結(jié)節(jié)影”，綜合病史及乳突、鼻竇、肺部的影像學(xué)檢查，符合Wegerner肉芽腫的表現(xiàn)。

【診斷與鑒別診斷】

當病人表現(xiàn)為局限性的上呼吸道病變、眼眶或肺部病變時，鑒別診斷應(yīng)該包括感染性疾病(鼻竇炎、中耳炎、肺炎、肺膿腫)、腫瘤（肺癌，非小細胞型和小細胞型）、鼻硬結(jié)病、和其它形式的血管炎。鼻腔黏膜的反復(fù)活檢，往往難以明確診斷。當有鼻腔、口腔部竇道形成時，首先應(yīng)該和鼻腔自然殺傷性/T細胞淋巴瘤（中線壞死性肉芽腫）（nasal natural killer/T-cell lymphoma(lethal midline granuloma)鑒別。

鼻腔T/NK淋巴瘤是一種特殊類型的淋巴瘤，以往稱為“Stewart肉芽腫”、“致死性中線肉芽腫”、“中線惡網(wǎng)”、“血管中心性淋巴瘤”等，其發(fā)病與EB病毒感染有密切關(guān)系；病理上表現(xiàn)為“進行性肉芽增殖性潰瘍性病變”，由于本病的瘤細胞起源于具有NK細胞和T細胞雙向分化潛能的前體細胞，所以其既表達NK細胞相關(guān)性抗原（如CD56，CD57，CDl6等），也表達一些細胞毒性T細胞相關(guān)性抗原[如胞漿CD3，T細胞內(nèi)抗原l（T cell intracellular atigen 1，TIA一1）和顆粒酶B（granzyme B）。由于腫瘤細胞大小不一且伴有多種炎細胞浸潤，加之腫瘤表面有大量壞死組織，病理學(xué)上確診困難。其癥狀包括：1）、前驅(qū)期：鼻塞，有時伴血水樣或血粘液性鼻涕，有時有腥臭味，也可干燥無涕，結(jié)痂皮；2）、活動期：局部癥狀:潰瘍，肉芽形成，骨壞死；全身癥狀尚佳；3）、終末期：局部：面中部可能全部毀壞，甚至眼球也被破壞，咽喉、舌根等處也被破壞；并出現(xiàn)全身癥狀包括持續(xù)高熱、消瘦、貧血，常死于大出血、惡病質(zhì)、膿毒癥、肺或顱內(nèi)并發(fā)癥。其診斷要點包括：1）始發(fā)于面中部；2）早期局部破壞嚴重，全身情況尚佳；3）局部淋巴結(jié)不大；4）多次活檢，均無惡性腫瘤或特異性炎癥；5）血清學(xué)，微生物學(xué)和動物接種也未見特異性疾病；6）有關(guān)特殊性肉芽腫病檢查陰性（如結(jié)核，梅毒，感染性硬結(jié)病等）；7）組織形態(tài)學(xué)上缺乏特異性炎癥征象，單純抗生素治療無效[1]。

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-relateddisease,IgG4-RD）：是近幾年才定義的一種少見的以彌漫性或包塊形成為特征的炎性反應(yīng)，病理學(xué)上以富含IgG4（+）的漿細胞性纖維性硬化和閉塞性靜脈炎為特征，累及單個器官，也可以是系統(tǒng)性疾病。排在胰膽管系統(tǒng)之后，頭頸部是第二常累及的部位，累及的部位包括大涎腺、淚腺和眼周組織、上消化道和氣道（鼻竇、鼻腔）、甲狀腺、淋巴結(jié)、耳部（顳骨）、皮膚及軟組織等。頭頸部的一些疾病如眶周的炎性假瘤（inflammatory pseudotumor）、眼部淋巴組織增生（orbital lymphoid hyperplasia）、米庫利奇?。∕ikulicz disease，指淚腺、腮腺、頜下腺對稱性腫大，鏡下為腺間充質(zhì)內(nèi)有大量淋巴細胞浸潤）、慢性硬化唾液腺炎（chronic sclerosing sialadenitis，Küttner tumor)、橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis）、慢性纖維性甲狀腺炎（里德爾甲狀腺腫Riedel thyroiditis、慢性侵襲性纖維性甲狀腺炎、木樣甲狀腺炎）、垂體炎（pituitary hypophysitis）等均被認為與 IgG4相關(guān)。IgG4-RD血清的IgG和IgG4升高，部分患者自身抗體（ANCA和類風(fēng)濕因子）也升高。本病對激素治療反應(yīng)良好。IgG4-RD與淋巴瘤、其它肉瘤的關(guān)聯(lián)罕見，但對其特性和致病機制還有待進一步的研究[2,3]。

本例患者病變累及鼻竇、中耳，且病理提示有血管炎性表現(xiàn)、血清ANCA（+），需要與本病鑒別。

Churg-Strauss綜合征（CSS）：即變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Allergic Granulomatosis with Polyangiitis，AGPA），是以過敏性哮喘、嗜酸性粒細胞增多、發(fā)熱和全身性肉芽腫血管炎為特征的疾病。該病病因不明，但與變態(tài)反應(yīng)性疾病有很強的相關(guān)性。病變主要累及中、小動脈，病理組織學(xué)上有三大特點，即壞死性血管炎、嗜酸性粒細胞浸潤和血管外肉芽腫。本病是系統(tǒng)性血管炎的一種類型。本病與韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎又合稱為ANCA相關(guān)性血管炎。美國1990年確定變應(yīng)性肉芽腫性血管炎的診斷標準為：1.支氣管哮喘；2.白細胞分類中血嗜酸性粒細胞＞10%；3.單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變；4.游走性或一過性肺浸潤；5.鼻竇病變；6.血管外嗜酸性粒細胞浸潤。具備上述4條或4條以上者可考慮本病的診斷。

本例患者有鼻息肉手術(shù)史，且P-ANCA（+），但血清IgE水平、周圍血嗜酸粒細胞不高，不支持變應(yīng)性肉芽腫性血管炎的診斷。

Heerfordt綜合征（眼色素層腮腺熱）：是結(jié)節(jié)病的一種罕見類型，腫大的腮腺可以壓迫面神經(jīng)，引起面癱，激素治療有效。

【治療】

經(jīng)院內(nèi)聯(lián)合會診，本例患者被診斷為“韋格納肉芽腫”（Wegener Granuloma），擬先行激素診斷性治療。該患者既往患有結(jié)核，在開始激素和細胞毒性藥物治療之前進行了全身檢查排除了活動性結(jié)核。使用地塞米松磷酸鈉注射液（10mg，IV，Qd）1周后患者體溫得到控制（圖3），并且雙側(cè)骨導(dǎo)聽力較輕明顯提高（圖4），血清C-反應(yīng)蛋白的水平也顯著下降（圖5）。

患者體溫控制后的后續(xù)治療方案為：甲潑尼龍16mg口服3/日，異環(huán)磷酰胺2g靜滴，1次/2周，治療4周癥狀明顯緩解后出院。

圖3患者治療前后體溫的變化（藍色為體溫）

圖4治療前后C-反應(yīng)蛋白的變化

圖5治療前后純音聽閾的變化a：入院時的純音聽力圖，顯示右側(cè)重度的感應(yīng)神經(jīng)性耳聾，左側(cè)中度的混合性耳聾（2010-11-02）；b.（2010-12-1）：雙耳聽力較治療前均有提高。

【最后診斷】

1、韋格納肉芽腫（Wegener Granuloma）（侵犯肺部、中耳、鼻竇等）；2、周圍性面癱（H-B III級，左側(cè)）；3、感應(yīng)神經(jīng)性耳聾（左），混合性耳聾（右）。

【預(yù)后和隨訪】

患者完成第一次診療后效果良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)。出院后需按韋格納肉芽腫診療方案完成進一步序貫治療。

本例患者最后診斷為韋格納肉芽腫，屬于全身系統(tǒng)性疾病，出院后應(yīng)定期到風(fēng)濕科門診隨診。

出院后繼續(xù)服用甲潑尼龍片維持。2010.12-2011.9年曾3次因肺部感染（巨細胞病毒、卡氏肺孢子蟲、細菌感染）分別住我院呼吸科和風(fēng)濕科治療。感染控制后復(fù)查肺部CT、免疫學(xué)指標，無明顯證據(jù)顯示病情活動。目前口服甲潑尼龍片12mg/日維持。最后一次風(fēng)濕科門診復(fù)查時間為2015-2-26。

【該病例診療上的經(jīng)驗教訓(xùn)、啟示】

本例病人有鼻竇炎、中耳炎，伴反復(fù)發(fā)熱、肺部CT提示結(jié)節(jié)樣病變，血沉增快、C-反應(yīng)蛋白增高、抗核抗體（ANA）、抗中性粒細胞胞漿抗體過篩試驗（ANCA）（P型）陽性，應(yīng)考慮Wegener肉芽腫。但本例患者的臨床表現(xiàn)逐步出現(xiàn)，分別位于耳部、鼻竇及肺部，且為非特異性的炎癥，早期很難明確診斷。對于病變累及多個部位，尤其是上呼道、肺和腎臟者，常規(guī)治療效果欠佳的患者應(yīng)該懷疑本病并進行針對性的檢查，如ANCA測試以期明確診斷。

本病為全身性、系統(tǒng)性疾病，免疫抑制劑和激素治療效果良好。除了局限型的病例，勿盲目行手術(shù)治療。

【相關(guān)知識及文獻總結(jié)】

基于對組織病理學(xué)改變和血清學(xué)檢測，CCHC(Chapel Hill Consensus Conference nomenclature system,CCHC,2012）把血管炎（Vasculitides）分為：(1)大血管炎，包括Takayasu動脈炎、顳動脈炎(或巨細胞動脈炎)；(2)中等血管炎，包括結(jié)節(jié)性多動脈炎、Kawasaki??；(3)小血管炎，又分為ANCA相關(guān)和免疫復(fù)合物相關(guān)兩部分。（4）變化血管的血管炎如白塞??；（5）單器官的血管炎；（6）與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的血管炎如狼瘡性血管炎；（7）與可能的病因相關(guān)的血管炎。ANCA相關(guān)性小血管炎（ANCA-associated vasculitis,AAV）中包含有Wegener肉芽腫、MPA（microscopic polyangiitis,MPA）、微弱免疫性腎小球腎炎、C-3綜合征和一些很罕見的因藥物誘發(fā)與ANCA相關(guān)的血管炎病[4]。CCHC定義的大、中、小血管的類型如下：

Large Vessel Vasculitis：大血管炎

Takayasu Arteritis：高安氏動脈炎

Giant Cell Arteritis：巨細胞動脈炎

Medium Vessel Vasculitis：中等血管炎

Polyarteritis Nodosa：結(jié)節(jié)性多動脈炎

Kawasaki Disease：川崎病

ANCA-Associated Small Vessel Vasculitis：ANCA相關(guān)性血管炎

Microscopic Polyangitis：鏡下型多血管炎

Granulomatosis with Polyangitis(Wegener’s)：肉芽腫性多血管炎（韋格納肉芽腫）

Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiyis(Churg-Strauss)：嗜酸性肉芽腫性多血管炎（Churg-Strauss綜合征）

Immune Complex Small Vessel Vasculitis：免疫復(fù)合物型血管炎

Cryoglobulinemic Vasculitis：球蛋白性血管炎

IgA Vasculitis(Henoch Sch?nlein)：IgA血管炎

Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis(Anti-C1q Vasculitis)：低補體血癥性蕁麻疹性血管炎

Anti-GBM Disease：抗腎小球基底膜病

肉芽腫性血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis,GPA），更常用的名字叫韋格納肉芽腫（Wegener Granuloma，WG），是一種病因不明、少見的、累及多系統(tǒng)的、自身免疫性疾病，屬于ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitides，AAVs），其特征性的改變?yōu)橹?、小血管（毛細血管、微小靜脈、微小動脈和動脈）的壞死性、肉芽性炎癥和寡免疫沉積性血管炎(Pauci-immune vasculitis)，常出現(xiàn)壞死性腎小球腎炎。WG病因不明，肉芽腫作為最初的病理損傷，推測是由細胞免疫過程引起。本病好發(fā)于上、下呼吸道和腎臟。環(huán)境暴露，包括呼吸道的感染可能是肉芽形成的刺激因素。

WG較為罕見，其發(fā)病率尚未確認，據(jù)估計在美國的發(fā)病率為3/100,000。在歐洲人群，WG的發(fā)病男性略高于女性，男、女的性別比為1.5：1，但女性的病情往往較輕。WG可以在任何年齡發(fā)病，但大部分都在35-55歲，兒童罕見。

WG的遺傳學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚，HLA-DPB1基因與該病的發(fā)生有很強的聯(lián)系，目前認為該病是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。

WG是一種ANCA相關(guān)性血管炎（AAVs），病變常累及多個器官，臨床上以上呼吸道、肺和腎臟受損最為多見。WG經(jīng)典的三聯(lián)癥包括：1、上呼吸道受累（90%，首發(fā)70%）：中耳炎、鼻竇炎，口腔、咽喉、支氣管受累；2、肺臟受累（87%，首發(fā)45%）：浸潤、結(jié)節(jié)、空洞；3、腎臟（85%，首發(fā)20%）：血尿、蛋白尿、管型。其它部位包括眼部、皮膚、關(guān)節(jié)及神經(jīng)系統(tǒng)，病人可以出現(xiàn)發(fā)熱、疲勞等全身的不適。

就WG在耳鼻喉科的表現(xiàn)，慢性鼻竇炎是最常見的早期癥狀（67%），并且常規(guī)治療無效；鼻炎和鼻出血常見。鼻支架軟骨破壞可以引起鞍鼻畸形，部分病人可以出現(xiàn)滲出性中耳炎和聽力減退，而氣管和聲門下的肉芽腫可以引起呼吸困難（16%）。

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）是針對中性粒細胞和單核細胞胞漿組分的自身抗體，根據(jù)其在胞內(nèi)的分布進一步分為胞漿型（c-ANCA）、核周型（p-ANCA）和不典型ANCA(x-ANCA)。大部分WG病人的嗜中性粒細胞內(nèi)都可以檢測到ANCAs，提示自身免疫在本病發(fā)病中的作用。胞漿內(nèi)彌漫染色、直接針對抗絲氨酸蛋白酶3抗原（PR3-ANCA）的C-ANCA與WG關(guān)系密切，故C-ANCA又被稱為Wegener抗原，在活動期，WG病人C-ANCA的陽性率高達90%。ANCA是原發(fā)性小血管炎診斷、監(jiān)測病情活動和預(yù)測復(fù)發(fā)的重要指標，特異性、敏感性均較好。

WG的治療的原則是早診斷、早治療，治療的方案包括激素、激素+免疫抑制劑（尤其是環(huán)磷酰胺）、大劑量免疫球蛋白、血漿置換、生物制劑（TNF-ɑ抑制劑）及抗感染、支持治療。2011年FDA批準利妥昔單抗（rituximab，一種針對B細胞的單抗）與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，作為替代環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）的選擇[6]。

【問 題】

1.下列關(guān)于Wegener肉芽腫的描述哪幾項是正確的？（）

A.男：女性別比為1.5：1；

B.發(fā)病高峰年齡在40歲；

C.以壞死性肉芽腫和血管炎為特征的自身免疫性疾??；

D.患者通常死于腎衰和呼吸衰竭；

E.治療以激素和細胞毒性藥物為主。

2.下面哪項實驗室測試是診斷Wegener肉芽腫較為特異性

的指標？（ ）

A.鏡下血尿；

B.蛋白尿；

C.血沉增快；

D.C反應(yīng)蛋白增高；

E.ANCA測試。

3.確診Wegener肉芽腫的指標是哪些？（）

A.血清ANCA(+)；

B.典型的臨床癥狀；

C.臨床擬診、激素試驗性治療有效；

D.組織學(xué)證據(jù)提示血管炎和肉芽腫形成。

4.用于Wegener肉芽腫的緩解期的藥物是：（ ）

A.Rituxan；

B.咪唑硫嘌呤（AZA）；

C.Cytoxan；

D.強的松。

5.ANCA相關(guān)性小血管炎中包括：（）

A.Wegener肉芽腫；

B.MPA；

C.微弱免疫性腎小球腎炎；

D.C-3綜合征。

6.與IgG4-RD相關(guān)的頭頸部的病變包括：（）

A.慢性硬化唾液腺炎；

B.橋本甲狀腺炎；

C.慢性纖維性甲狀腺炎；

D.特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎；

E.眼眶炎性假瘤。

【文獻及進一步閱讀】

1 默克手冊：http://www.merckmanuals.com/professional/musculoskeletal_and_connective_tissue_disorders/vasculitis/overview_of_vasculitis.html

2 Bhatti,Rahat M.MD;Stelow,Edward B.IgG4-related Disease of the Head and Neck.Advances in Anatomic Pathology.2013,(20)1:10-16.

3 Fujita A1,Sakai O,Chapman MN,Sugimoto H.IgG4-related disease of the head and neck:CT and MR imaging manifestations.Radiographics.2012;32(7):1945-58.

4 Jayne D.The diagnosis of vasculitis.Best Practice&Research Clinical Immnunology.2009;23:445.

5 Rasmussen N.The 2012 revised international Chapel Hill consensus conference nomenclature of the vasculitides.Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl 3):16.

6 Stone JH,Merkel P,Spiera R,et al.Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-Associated Vasculitis.N Engl J Med.2010;363(3):221-232.