潘玲　李堅　卓鴻武

[摘要]目的比較塞來昔布、依托考昔和氟比洛芬脂在前交叉韌帶（ ACI）重建術后早期的止痛效果、安全性以及對ACL腱一骨愈合的影響。方法2014年1- 12月ACL重建術后接受非甾體抗炎（NSAIDs）藥物治療的患者60例。采用隨機數(shù)字表法將患者分為塞來昔布、依托考昔和氟比洛芬脂組，每組20例。術后1 -5天采用疼痛視覺模擬評分（ VAS）評估疼痛緩解情況，并觀察是否出現(xiàn)用藥不良反應。末次隨訪時采用核磁評估ACL腱一骨愈合情況，采用IKDC、Lysholm和Tegner評分評估膝關節(jié)功能。結(jié)果三組患者術前一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；颊呓邮躈SAIDs藥物后疼痛均逐漸緩解。術后當天及術后1-3天，氟比洛芬脂組VAS評分顯著優(yōu)于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義（術后當天，第1、2、3天靜止相和活動相分別為F=5.653，P=0.006.F=3.532.P=0.036; F=4.163.P=0.021.F=5.038，P=O.OIO;F=3.184，P=0.048，F(xiàn)=3.736，P=0.030;F=3.364，P=0.043，F(xiàn)=3.303.P=0.044）。但術后第4-5天，三組VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組患者用藥期間均未出現(xiàn)消化道出血或急性腎衰等不良反應。末次隨訪時，三組患者ACL腱一骨均獲得完全愈合，且術后IKDC、Lysholm和Tegper評分差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論塞來昔布、依托考昔和氟比洛芬脂作為ACL重建術后止痛藥物，其止痛效果良好，安全性較高，對術后ACL腱一骨愈合無顯著影響。

[關鍵詞]韌帶;重建;非甾體抗炎藥;愈合;鎮(zhèn)痛

[中圖分類號] R686.5

【文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（ 2019） 01-13-05

前交叉韌帶（ anterior cruciate ligament，ACL）損傷是臨床上常見的一種膝關節(jié)運動損傷疾病，其患病率約為1/3000cl-2i。關節(jié)鏡下ACL重建技術在過去數(shù)十年內(nèi)得到快速發(fā)展，目前已經(jīng)成為治療ACL損傷的主要方法[3-5]。然而，ACL重建術后多數(shù)患者由于患肢疼痛而影響其早期康復鍛煉，導致后期易出現(xiàn)關節(jié)僵硬、肌肉萎縮和膝關節(jié)周圍力學不平衡等一系列問題[6-9]。非甾體抗炎藥物（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs） 是目前臨床上骨科術后廣泛應用的止痛藥物。文獻報道其止痛效果良好[10-11]，但也有不良反應的相關報道，甚至有文獻報道NSAIDs藥物會影響腱一骨的愈合[12]。目前，尚無文獻證實何種NSAIDs藥物是ACL重建術后止痛的最佳選擇。本研究通過前瞻隨機對照研究，旨在比較塞來昔布、依托考昔和氟比洛芬脂三種不同NSAIDs藥物在ACL重建術后早期的止痛效果、安全性以及對ACL腱一骨愈合的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1 - 12月于我院接受關節(jié)鏡下ACL重建術，術后接受NSAIDs藥物治療的患者60例。男32例，女28例;年齡17 - 44歲，平均26.6歲。本研究納入標準：（1）單純前交叉韌帶損傷;（2）接受關節(jié)鏡下ACL重建術;（3）術后同意接受NSAIDs藥物治療;（4）配合進行術后康復鍛煉的患者;（5）隨訪時間至少1年。排除標準：（1）合并其他膝關節(jié)韌帶或半月板損傷;（2）合并如消化道潰瘍等不適宜NSAIDs藥物的內(nèi)科系統(tǒng)疾病;（3）不愿意參與本研究的患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，患者均知情同意。1.2 手術方法

所有手術均由同一高年資醫(yī)生完成。全身麻醉后，患者取平臥位。作脛骨結(jié)節(jié)內(nèi)側(cè)縱行切口，長約3cm，逐層切開，顯露股薄肌和半腱肌，取出并編織，經(jīng)預張備用。建立膝關節(jié)鏡前外、前內(nèi)及前內(nèi)輔助入路，采用動力刨削系統(tǒng)（ Smith&Nephew，美國）清理ACL殘端，并在定位器輔助下依次制備ACL的股骨和脛骨隧道。其中，股骨隧道后壁保留2mm，脛骨隧道位于外側(cè)半月板前角與內(nèi)側(cè)髁間棘之間。抽人肌腱，股骨端采用Endo-button微型鋼板（Smith&Nephew，美國）固定，脛骨端采用Bio-intrafix擠壓螺釘（Depuy，美國）固定。沖洗關節(jié)腔，逐層縫合切口。

1.3 術后康復

術后第2天，患肢在膝關節(jié)護具保護下開始行股四頭肌等張收縮鍛煉和被動關節(jié)活動度鍛煉。術后第4周，患肢開始主動關節(jié)活動度鍛煉，并允許部分負重。術后第6周，允許完全負重。術后3個月，開始本體感覺鍛煉，并允許慢跑及游泳等無接觸性運動。術后半年，逐漸開始接觸性體育運動。

1.4 分組

術后當天，采用隨機數(shù)字表法將60例患者隨機分為三組?；颊叱槿〉降臄?shù)字除以3，余數(shù)為0的分為塞來昔布組，余數(shù)為1的為依托考昔組，余數(shù)為2的為氟比洛芬脂組。三組患者一般情況分：塞來昔布組20例，男13例，女7例，平均年齡（27.2±5.7）歲，塞來昔布（輝瑞制藥有限公司，J20120063）的口服劑量為200mg，每日2次;依托考昔組20例，男11例，女9例，平均年齡（26.7±6.5）歲，依托考昔（ Frosst Iberica SA，J20130133）的口服劑量為60mg，每日1次;氟比洛芬脂組20例，男12例，女8例，平均年齡（25.9±6.0）歲，氟比洛芬脂（北京泰德制藥股份有限公司，H20041508）的靜滴劑量為50mg，每日2次。三組均接受連續(xù)治療至術后第5天。

1.5 評估方法

記錄患者的年齡、性別、病程、體重指數(shù)（ BMI）、有無吸煙以及術后當天和術后l- 5d的疼痛視覺模擬評分（ VAS），包括靜止相和活動相。觀察患者術后是否出現(xiàn)用藥不良反應，如惡心嘔吐、腹瀉、胃腸出血、發(fā)熱、皮疹和急性腎衰等。

末次隨訪時，所有患者接受核磁檢查以評估ACL的腱一骨愈合情況。此外，手術前后采用IKDC[13]、Lysholmc[l4]和Tegner[15]評分評估膝關節(jié)功能。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0軟件包進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用單因素方差分析（ANO VA）。計量資料以[n（%）]表示，采用X2檢驗。檢驗水準α值取雙側(cè)0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較

三組患者的年齡、性別、病程、體重指數(shù)（ BMI）、吸煙者比例方面差異均無統(tǒng)計學意義（F=0.217，P=0.805; X2=0.417， P=0.812; F=0.416， P=0.666;F=0.536，P=0.588;X2=0.891，P=0.641）。見表1.

2.2 三組患者術后VAS評分結(jié)果的比較

三組患者的疼痛均隨術后時間逐漸減輕。術后當天和術后1 - 3d，氟比洛芬脂組VAS評分顯著優(yōu)于塞來昔布和依托考昔組，差異有統(tǒng)計學意義（術后當天，第1、2、3天靜止相和活動相分別為F=5.653， P=0.006， F=3.532， P=0.036; F=4.163，P=0.021， F=5.038， P=O.010; F=3. 184， P=0.048，F(xiàn)=3.736， P=0.030; F=3.364， P=0.043， F=3.303，P=0.044）。但術后第4-5天，三組患者VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（術后第4、5天靜止相和活動相分別為F=0.223，P=0.803，F(xiàn)=0.181，P=0.830;F= 1.540， P=0.223， F=O. 168， P=0.850）。見表2.

2.3 用藥不良反應

用藥期間，三組患者均未出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、胃腸出血和急性腎衰的不良反應，氟比洛芬脂組出現(xiàn)皮疹l例。

2.4 ACL的腱一骨愈合情況和膝關節(jié)功能評分比較

末次隨訪時，核磁檢查示三組患者ACL的腱一骨均獲得完全愈合。見圖l。術后三組患者的IKDC、Lysholm和Tegner評分較術前均有顯著改善。末次隨訪時，三組患者的IKDC、Lysholm和Tegner評分差異均無統(tǒng)計學意義（F=0.300，P=0.742;F=0.410，P=0.666;F=0.915，P=0.406）。見表3.3討論

術后疼痛是關節(jié)鏡下ACL重建術后常見的并發(fā)癥之一[6-7]。由于手術造成局部組織的損傷和炎癥，將引起致痛物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，如5-羥色胺、緩激肽和P物質(zhì)等，同時前列腺素合成也將增加。前列腺素提高痛覺感受器對致痛物質(zhì)的敏感性，對疼痛起放大作用[16]。

作為目前臨床上應用最廣泛的止痛藥物之一，NSAIDs藥物的作用機制包括：（1）通過抑制環(huán)氧合酶活性，降低前列腺素的合成;（2）抑制淋巴細胞活性和活化的T淋巴細胞的分化，減少對傳人神經(jīng)末梢的刺激;（3）直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質(zhì)的形成和釋放[17]。研究表明環(huán)氧合酶存在兩種同工酶，COX-I和COX-2[18]。COX-I屬于原生型酶，在正常生理狀態(tài)下就存在于胃腸道、腎臟等部位，促進生理性前列腺素的合成，調(diào)節(jié)正常組織細胞的生理活動，如保護消化道黏膜，調(diào)節(jié)血管張力等。COX-2屬于誘生型酶，由損傷或炎癥因子誘導生成，進而催化前列腺素合成，產(chǎn)生后續(xù)炎癥反應以及疼痛。作為非特異性NSAIDs藥物，氟比洛芬脂對COX-1和COX-2均有抑制作用，而塞來昔布和依托考昔作為特異性NSAIDs藥物，僅對COX-2有抑制作用。

本研究中，三組NSAIDs藥物對術后疼痛均有緩解作用，且術后當天及術后1 - 3d氟比洛芬脂的止痛效果明顯優(yōu)于塞來昔布和依托考昔，其原因可能與給藥途徑以及氟比洛芬脂的靶向性作用相關。通過靜滴快速進入體內(nèi)后，氟比洛芬脂靶向分布致手術切口區(qū)，氟比洛芬脂從脂微球中釋放出來，迅速水解生成氟比洛芬，進而抑制環(huán)氧合酶減少前列腺素的合成，降低手術創(chuàng)傷引起的痛覺過敏狀態(tài)。

用藥期間，三組患者不良反應發(fā)生率均不高，患者均未出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、胃腸出血和急性腎衰等不良反應。其原因可能包括：（1）用藥時間較短，均為術后5d;（2）氟比洛芬脂以脂微球為載體，進入體內(nèi)后靶向分布致手術切口區(qū)，有效避免對了消化道和腎臟的刺激;而塞來昔布和依托考昔作為特異性NSAIDs藥物，對生理性COX-1無干擾，僅抑制COX-2。由此可見，NSAIDs藥物在ACL重建術后應用是相對安全的，不良反應事件發(fā)生率低。

Cohen等通過動物實驗證實NSAIDs藥物對肩袖修補術后腱一骨的愈合存在負性影響，導致愈合不良[12]。然而本研究末次隨訪時，采用核磁檢查觀察腱一骨界面愈合情況，發(fā)現(xiàn)三組患者腱一骨間均獲得完全愈合。此外，三組患者膝關節(jié)功能較術前均有顯著改善，且三組間差異無統(tǒng)計學意義。由此可見，這三種NSAIDs藥物對ACL腱一骨愈合無顯著性影響。

總之，本研究證實塞來昔布依托考昔和氟比洛芬脂三種 NSAIDs藥物作為 ACL重建術后止痛藥物 ，其止痛效果良好 ，安全性較高 ，且對術后 ACL腱-骨愈合無顯著性影響。

[參考文獻]

[1] Smigielski R， Zdanowicz U ， Drwiega M ， et aI.The anatomyof the anterior cruciate ligament and its relevance to thetechnique of reconstruction[J].Bone Joint J ， 2016 ， 98 （ 8 ） ：1020-1026.

[2] Fujimaki Y， Thorhauer E， Sasaki Y， et aI.Quantitative insitu analysis of the anterior cruciate ligament： Length ，midsubstance cross-sectional area， and insertion siteareas[J].Am J Sports Med， 2016， 44 （1） ： 118-125.

[3] Ardern CL， Taylor NF， FeUer JA， et al.Fifty-five percentreturn to competitive sport following anterior cruciateligament reconstruction surgery ： an updated systematicreview and meta-analysis including aspects of physicalfunctioning and contextual factors[J].Br J Sports Med，2014 ， 48 （21 ） ： 1543-1552.

[4] Legnani C， Terzaghi C， Borgo E， et aI.Management ofanterior cruciate ligament rupture in patients aged 40 yearsand older[J].J Orthop Traumatol， 2011 ， 12 （ 4 ） ： 177-184.

[5] Robin BN， Jani SS， Marvil SC， et al.Advantages anddisadvantages of transtibial， anteromedial portal， andoutside-ln femoral tunnel drilling in single-bundle anteriorcruciate ligament reconstruction ： A systematic review[J].Arthroscopy ， 2015 ， 31 （ 7 ） ： 1412-1417.

[6] Koh IJ， Chang CB， Seo ES， et al. Pain management byperiarticular multimodal drug injection after anteriorcruciate ligament reconstruction ： a randomized ， controlledstudy[J].Arthroscopy ， 2012 ， 28 （ 5 ） ： 649-657.

[7] Apostolos K， Georgios K， Omiros C， et aI.Comparisonbetween ropivacaine l.5mg . ml^-lplus fentanyl 2mg . ml^-land ropivacaine l.5mg . ml^-lplus clonidine Img . ml^-las analgesic solution after anterior cruciate ligamentreconstruction ： A randomized clinical triaI[J].Middle East JAnaesthesiol， 2011 ，21 （ 3 ） ： 341-345.

[8] Oiestad BE， Holm I， Aune AK， et aI.Knee function andprevalence of knee osteoarthritis after anterior cruciateligament reconstruction： A prospective study with 10 t0 15years of follow-up[Jl.Am J Sports Med ， 2010， 38 （11） ：2201-2210.

[9] Risberg MA， Oiestad BE， Gunderson R， et al.Changes inknee osteoarthritis， symptoms ， and function after anteriorcruciate ligament reconstruction： A 20-year prospectivefollow-up study[J].Am J Sports Med ， 2016， 44 （ 5 ） ： 1215-1224.

[10] Dahl V， Spreng UJ， Waage M， et aI.Short stay and lesspain after ambulatory anterior cruciate ligament （ ACL ）repair ： COX-2 inhibitor versus glucocorticoid versusboth combined[J].Acta Anaesthesiol Scand ， 2012 ， 56 （1） ：95-101.

[11] Soreide E， Granan LP， Hjorthaug GA， et al.The effectof limited perioperative nonsteroidal anti-inflammatorydrugs on patients undergoing anterior cruciate ligamentreconstruction[J].Am J Sports Med， 2016， 44 （12） ：3111-3118.

[12] Cohen DB， Kawamura S， Ehteshami JR， et al.Indomethacin and celecoxib impair rotator cuff tendon-to-bone healing[J].Am J Sports Med ， 2006 ， 34 （ 3 ） ：362-369.

[13] Jia ZY ， Zhang C ， Zou Y， et aI.Translation and validationof the simplified Chinese version of international kneedocumentation committee subjective knee form[J].ArchOrthop Trauma Surg， 2018 ， 138 ： 1433-1441.

[14] Eshuis R， Lentjes GW， Tegner Y， et al.Dutch translationand cross-cultural adaptation of the lysholm score andtegner activity scale for patients with anterior cruciateligament injuries[J].J Orthop Sports Phys Ther ， 2016 ， 46（11） ： 976-983.

[15] Hambly K.The use of the tegner activity scale for articularcartilage repair of the knee： A systematic review[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrose ， 2011 ， 19 （ 4 ） ：604-614.

[16] Kawahara K， Hohjoh H， Inazumi T， et aI.ProstaglandinE2-induced inflammation： Relevance of prostaglandinE receptors[J].Biochim Biophys Acta， 2015 ， 1851 （ 4 ） ：414-421.

[17] Wehling M.Non-steroidal anti-inflammatory drug usein chronic pain conditions with special emphasis onthe elderly and patients with relevant comorbidities ：management and mitigation of risks and adverse effects[J].Eur J Clin Pharmacol，2014，70 （ 10 ） ： 1159-1172.

[18] Hawkey CJ.COX-I and COX-2 inhibitors[Jl.Best PractRes Clin Gastroenterol， 2001 ， 15 （ 5 ） ： 801-820.