凌業(yè)生?羅湘琴?李曉峰?陳惠芹

【摘要】目的 探討兒童肝炎相關再生障礙性貧血（HAAA）的臨床特點，加深對該病的認識，避免誤診。方法 對11例HAAA患兒的臨床資料進行回顧性分析，并以“肝炎相關再生障礙性貧血/hepatitis associated aplastic anemia”為檢索詞在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺及PubMed收集并分析相關文獻。結果 兒童HAAA發(fā)病年齡以學齡期為主，男性多于女性，多數(shù)患兒起病時無明顯誘因出現(xiàn)非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎，不除外與巨細胞病毒、Epstein-Bar病毒、單純皰疹病毒等病毒感染有關;肝損害以血清轉氨酶升高為主，伴或不伴血清總膽紅素升高，再生障礙性貧血（AA）可同時或晚于肝炎出現(xiàn)，AA包括特發(fā)性再生障礙性貧血和免疫性全血細胞減少。免疫學檢查方面：自身免疫性肝炎抗體可為陰性，包括抗血小板抗體、抗核抗體等多種非特異性抗體可為陽性，淋巴細胞亞群比例異常，HAAA患兒使用靜注人免疫球蛋白、糖皮質激素、抗胸腺細胞免疫球蛋白、環(huán)孢素等免疫抑制治療部分有效，但需警惕感染，如肺部感染。結論 兒童HAAA相對少見，病因未明確，與免疫介導T淋巴細胞功能紊亂相關，一旦臨床診斷，除了積極治療肝炎外，應盡早給予患兒以免疫抑制治療為主的綜合治療。

【關鍵詞】肝炎相關再生障礙性貧血;兒童;臨床特點;診斷;治療

Hepatitis-associated aplastic anemia in children： report of 11 cases and literature review Ling Yesheng， Luo Xiangqin， Li Xiaofeng， Chen Huiqin. Department of Pediatrics， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Chen Huiqin， E-mail： chenhuiqinchq@ 126. com

【Abstract】Objective To investigate the clinical characteristics of pediatric hepatitis-associated aplastic anemia （HAAA）， aiming to deepen the understanding of HAAA and avert the risk of misdiagnosis. Methods Clinical data of 11 children diagnosed with HAAA were retrospectively analyzed. Literature review was conducted from CNKI， Wanfang Data and PubMed by using the keywords of hepatitis-associated aplastic anemia in both Chinese and English. ?Results Pediatric HAAA predominantly occurred in children of the school-age with a higher prevalence in boys than girls. A majority of the affected children developed hepatitis with unknown causes （non-A，-B，-C，-D or -E hepatitis） during the onset of the disease. The possible association with cytomegalovirus， Epstein-Bar virus and herpes simplex virus infection could not be excluded. Liver function damage was mainly characterized by elevated serum transaminase， complicated with or without total bilirubin elevation. Aplastic anemia （AA） might occur simultaneously or later than hepatitis. AA consisted of idiopathic aplastic anemia and immunorelated pancytopenia. Immunological examination demonstrated that autoimmune hepatitis antibodies were negative， whereas multiple non-specific antibodies including anti-platelet antibody， anti-nuclear antibody were positive. The proportion of lymphocyte subgroups was abnormal. Partial children with HAAA were effectively treated after intravenous immunoglobulin， glucocorticoid， anti-thymocyte immunoglobulin， ciclosporin and other immunosuppressive agents. However， the possibility of infection， such as pulmonary infection， should be cautious. ?Conclusions Pediatric HAAA is relatively rare in clinical practice and the pathogenesis remains elusive. It is correlated with immunity-mediated T lymphocyte dysfunction. If the child is clinically diagnosed with HAAA， immunosuppressive agents-based comprehensive treatment along with active treatment of hepatitis should be delivered immediately.

【Key words】Hepatitis-associated aplastic anemia;Child;Clinical characteristics;

Diagnosis;Treatment

肝炎相關再生障礙性貧血（HAAA） 為再生障礙性貧血（AA） 的一種特殊類型，是指急性肝炎（一種或多種致病因素侵害肝臟后使肝細胞受到破壞，肝臟的功能受損，血清轉氨酶大于參考值正常高限5倍以上，引起人體出現(xiàn)一系列不適的癥狀，這些損害病程不超過半年）發(fā)病后6個月內出現(xiàn)的骨髓造血功能衰竭性疾病。據(jù)報道，我國AA 的年發(fā)病率約為0.74/10 萬，亞洲國家HAAA 占AA的比例為4% ～ 10%，兒童HAAA的發(fā)病率較低[1-2]。本病具體病因尚未明確，起病隱匿，進展迅速，如未得到及時、有效的診斷和治療，可能在短時間內對患者的生命健康造成嚴重威脅。本研究組選取2011年1月1日至2019年4月30日中山大學附屬第三醫(yī)院收治的11例HAAA患兒的臨床資料進行分析，結合文獻復習，以探討該病的臨床特點，加深同行對該病的認識，避免誤診。

對象與方法

一、11例HAAA患兒臨床資料的收集

選取2011年1月1日至2019年4月30日中山大學附屬第三醫(yī)院收治的11例HAAA患兒的臨床資料，回顧性分析其病史、相關檢查結果（肝功能檢查、病原學篩查、肝臟穿刺病理活組織檢查、血常規(guī)、骨髓象、免疫學檢查等）、治療方案及效果。本組患兒AA的診斷標準參照2014年黃紹良等主編的《實用小兒血液病學》及《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識（2017年版）》[1-3]。AA的嚴重程度分級參照2014 年中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組AA 的分級標準，分為極重型AA（VSAA）、重型AA（SAA）、非重型AA（NSAA）[4]。AA的療效評價參照2000 年Camitta 提出的AA的療效評價標準，分為無反應、部分反應、完全反應[5]。

二、文獻檢索

以“肝炎相關再生障礙性貧血/hepatitis assoc-iated aplastic anemia”為檢索詞對以下數(shù)據(jù)庫截至2019年4月30日的論文進行檢索：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺及PubMed，收集并分析相關文獻，歸納總結HAAA臨床特點。

結果

一、11例HAAA患兒的臨床資料

1. 一般情況

11例HAAA患兒中男9例、女2例，起病年齡7（1 ～ 13）歲，9例患兒發(fā)病時無明顯誘因，2例于體檢發(fā)現(xiàn)指標異常，1例發(fā)病前1周有急性上呼吸道感染病史，1例發(fā)病前1個月有疫苗接種史（疫苗接種與HAAA是否相關暫無明確報道），見表1。

2. 肝功能指標

11 例HAAA 患兒肝炎發(fā)作時以血清轉氨酶升高為主，ALT達209 ～ 3010 U/L，AST達157 ～ 1676 U/L，伴或不伴血清總膽紅素及膽汁酸升高，見表1。

3.病毒病原學篩查結果

11例HAAA 患兒甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清學檢查均未見異常，其中3例檢測外周血巨細胞病毒（CMV）-DNA、Epstein-Bar病毒（EBV）-DNA定量陽性，1例發(fā)病時查體發(fā)現(xiàn)口唇皰疹，但檢測抗單純皰疹病毒（HSV）抗體陰性，見表1。HAAA不排除與CMV、EBV、HSV等病毒感染相關。

4. 肝臟穿刺病理活組織檢查結果

1例患兒行肝臟穿刺病理活組織檢查，病理結果示：符合輕度慢性炎癥性肝損害（G1S2），見圖1。

5. 血常規(guī)及骨髓象

5例患兒肝炎發(fā)作時同時出現(xiàn)AA，其余6例在肝炎后1周 ～ 4個月出現(xiàn)AA，劃分為特發(fā)性再生障礙性貧血（IAA） 8例、全血細胞減少癥（IRP）3例，SAA 4例、VSAA 6例、NSAA 1例。11例的三系中以血小板數(shù)目下降最明顯，多數(shù)有皮膚黏膜出血點、淤點、淤斑等出血表現(xiàn)，骨髓檢查多提示骨髓增生低下，見表2。

6. 免疫學檢測結果

11例自身免疫性肝炎抗體均陰性。6例抗血小板特異性抗體陽性，7例Coombs試驗陽性，3例抗鏈球菌溶血素“O”抗體（ASO）陽性，2例抗核抗體陽性，2例甲狀腺相關抗體陽性。淋巴細胞亞群方面：多數(shù)患兒呈現(xiàn)較為紊亂的T淋巴細胞亞群分布，在VSAA患兒中該表現(xiàn)尤為顯著，具體表現(xiàn)為總T淋巴細胞（CD3+）比例升高，抑制/細胞毒性T淋巴細胞（CD3+ CD8+）比例升高，輔助/誘導T淋巴細胞（CD3+ CD4+）比例降低，CD4+與CD8+比值較正常值低，見表3。

7. 治療及療效

治療方案：采用支持治療及免疫抑制治療方案。首先予所有患兒護肝藥物治療，患兒發(fā)生感染時予積極抗感染治療，當患兒血紅蛋白水平< 60 g /L、血小板數(shù)目< 20×109 /L時申請輸注懸浮紅細胞、機采血小板。免疫抑制治療包括：靜脈滴注人免疫球蛋白（IVIG）、糖皮質激素、抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）、環(huán)孢素等。

至隨訪結束，所有患兒均未出現(xiàn)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征、急性白血病以及實體腫瘤。所有患兒均接受糖皮質激素治療，其中5例予甲潑尼龍10 mg/（kg·d）沖擊治療3 d后逐漸減量，10例接受IVIG治療，11例中有10例曾使用環(huán)孢素治療，其中8例是在ATG基礎上聯(lián)合環(huán)孢素治療（強化免疫抑制治療）。3例患兒在免疫抑制治療期間繼發(fā)肺部真菌感染，予抗真菌等對癥治療。以治療后1年為評估點：1例尚未達評估時間點，2例治療后3個月無反應家屬要求自動出院、隨后失訪，剩余8例中療效達完全反應、部分反應各4例，完全反應或部分反應即歸為有效，治療后1年有效為8/10，見表4。

二、文獻檢索結果

以“肝炎相關再生障礙性貧血”為檢索詞在CNKI中檢索到中文文獻88篇，在萬方數(shù)據(jù)庫中檢索到中文文獻201篇，以 “hepatitis associated aplastic anemia”為檢索詞在PubMed中檢索到外文文獻253篇。以萬方數(shù)據(jù)庫為例，通過關鍵詞出現(xiàn)的頻次大致可以發(fā)現(xiàn)相關文獻多圍繞HAAA的臨床特征展開，以病例報告的形式居多，關鍵詞含“病毒/病毒感染/肝炎病毒/病毒性肝炎”的文獻共49篇，含“兒童/兒童患者”的文獻共16篇，含“臨床療效”的文獻6篇，含“發(fā)病機制”的文獻5篇，含“Meta分析”的文獻3篇，少見對HAAA發(fā)病機制的探討、多中心不同治療方式對兒童HAAA的療效評估，國內近30余年來兒童HAAA病例的統(tǒng)計見表5。

討論

HAAA由Lorenz等[6]于1955年首次描述，傳染性肝炎后可出現(xiàn)骨髓增生低下，HAAA是一種肝炎相關的骨髓衰竭綜合征，AA可與肝炎同時出現(xiàn)，或出現(xiàn)在肝炎后6個月以內，肝炎以非甲、乙、丙型血清學陰性肝炎為主，其發(fā)病率低，男孩及男性青年為相對高發(fā)人群。

本研究組選取14歲以下HAAA患兒為對象進行分析，發(fā)現(xiàn)患兒以學齡期男性為主，與相關文獻報道相符。多數(shù)患兒起病較為隱匿，肝炎病毒血清學檢查無異常，但CMV、EBV、HSV等病毒感染、疫苗接種是否與HAAA發(fā)病相關尚無定論。當小兒出現(xiàn)AA和（或）肝炎表現(xiàn)時，臨床上應積極追問有無細胞毒藥物、化學藥物等用藥史，完善各項病毒、細菌等病原學篩查，進行自身免疫性疾病相關抗體檢測，必要時行肝穿刺、骨髓穿刺。需注意，穿刺活組織檢查受取材效果影響較大，本研究中1例患兒行活組織檢查提示輕度慢性炎性改變，非特異性。骨髓活組織檢查相當重要，卻并非“金標準”，多部位取材、骨髓涂片與骨髓活組織檢查相結合，才有助于更準確反映骨髓結構以及骨髓造血功能。

Wang 等[7]在比較HAAA與非肝炎相關AA患者的淋巴細胞亞群后發(fā)現(xiàn)，HAAA 患者外周血CD8+ T淋巴細胞比例更高，CD4+與CD8+比值更低。本研究顯示多數(shù)患兒呈現(xiàn)較為紊亂的T淋巴細胞亞群分布，在VSAA患兒中該表現(xiàn)尤為顯著，具體表現(xiàn)在CD3+比例升高，CD3+CD8+比例升高，CD3+CD4+比例降低，CD4+與CD8+比值較正常值低，以上均提示HAAA發(fā)病可能與T淋巴細胞免疫異常有關。Rauff等[8]強調，對部分未發(fā)現(xiàn)免疫學檢查異常的患者，應尋找更精細的遺傳學及分子生物學評估方法以挖掘該病免疫因素以外的發(fā)病機制。

HAAA患者病程進展快，骨髓衰竭程度嚴重。本研究中11例患兒有10例起病時為SAA或VSAA，故在治療時機上，一旦確診HAAA則應積極加以干預，給予包括免疫抑制治療在內的綜合治療。有文獻報道，HAAA患者早期感染率高，感染更難控制，感染相關病死率也高[9]。本研究則顯示HAAA患兒早期感染率并不高，然而在免疫抑制治療期間感染風險明顯增加，主要以呼吸道感染為主，本研究有3例患兒在免疫抑制治療期間繼發(fā)肺部真菌感染。

治療上，歐洲血液和骨髓移植組織研究顯示，HAAA對HSCT或包括環(huán)孢素及ATG的免疫抑制治療具有較好的反應，10年生存率約為70%，其療效和非HAAA之間的差異不顯著[10]。筆者認為在HAAA治療上應優(yōu)先識別是否屬于IRP。IRP是由T淋巴細胞調控失衡導致B淋巴細胞數(shù)量/亞群/

功能異常，產(chǎn)生抗骨髓干/祖細胞自身抗體，抑制或破壞造血功能，經(jīng)足量糖皮質激素和（或）大劑量IVIG治療有效。在識別IRP方面，需注意其外周血網(wǎng)織紅細胞和（或）中性粒細胞百分比不低，骨髓象紅系和（或）粒系百分比不低，巨核細胞數(shù)目不少，容易看到紅系造血島或噬血現(xiàn)象。若臨床上仍難以區(qū)分，可嘗試使用足量糖皮質激素和（或）大劑量IVIG診斷性治療。本研究中的3例IRP不需使用ATG治療，通過IVIG、糖皮質激素及環(huán)孢素組合即可達到部分反應或完全反應效果。對單純?yōu)門淋巴細胞功能亢進的HAAA患者，再選擇免疫抑制治療或HSCT。臨床上往往因疾病進展迅速，短時間無法尋找合適移植供體以及從家庭經(jīng)濟承受能力方面考慮，治療方案優(yōu)先嘗試免疫抑制治療?？上е两裆腥狈γ庖咭种浦委熜Ч脑缙陬A測指標，在治療方法選擇上往往存在非HSCT即免疫抑制治療的盲目性。多項研究顯示，對優(yōu)先應用免疫抑制治療效果不佳的HAAA患者仍可從HSCT的補救治療上獲得更好的預后及較長生存期[11-13]。戚永磊等[14]通過比較異基因外周造血干細胞移植（Allo-PBSCT）、異基因骨髓移植（Allo-BMT）、Allo-PBSCT和Allo-BMT混合移植3種不同方式治療重型AA的臨床治療效果后發(fā)現(xiàn)：上述3種不同的移植方式中，混合移植具有中性粒細胞重建快、粒缺合并感染發(fā)生率低、移植物抗宿主病發(fā)生率以及植入失敗發(fā)生率低、無病生存率高等優(yōu)點，臨床上可酌情考慮選擇該方式進行治療。

總之，兒童HAAA相對少見，病因尚未明確，可能與免疫介導T淋巴細胞功能紊亂有關，確診后除了積極治療肝炎外，還應盡早給予以免疫抑制治療為主的綜合治療。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-07-15）

（本文編輯：洪悅民）