鄭玥琪 陳建杰 陸云飛 虞 勝 陳逸云 凌琪華 楊光輝

1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海， 200021) 2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院風濕科 3.復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心 4.上海市中醫(yī)醫(yī)院

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是成人膽汁淤積的主要病因之一，以進行性、非化膿性肝內(nèi)小膽管炎為病理特征，最終可發(fā)展為肝硬化。目前，熊去氧膽酸(UDCA)是其核心治療藥物，UDCA應(yīng)答患者的肝移植以及疾病死亡率均顯著下降，而UDCA應(yīng)答不佳直接影響PBC患者預(yù)后[1]。因此對于UDCA應(yīng)答不佳患者的預(yù)判尤為重要，有利于早期干預(yù)方案的提出。中醫(yī)在治療本病具有一定優(yōu)勢，然而對于UDCA應(yīng)答不佳的患者在辨證和治療上均缺少專門研究。本研究旨在通過PBC的中醫(yī)流行病學證候特點研究，探尋此類患者的臨床證候特征，為UDCA應(yīng)答不佳患者的早期干預(yù)奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究納入病例為2016年1月1日至2018年2月28日在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院、上海市公共衛(wèi)生中心、上海市中醫(yī)院、浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院住院部以及門診就診的PBC患者229例。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照2009年美國肝病學會PBC診斷標準[2]。中醫(yī)辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》《中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證候部分》《證候辨證學》進行證候判定[3～5]。UDCA應(yīng)答標準參照2018年英國胃腸病學會、英國PBC協(xié)作組PBC治療與管理指南：UDCA治療12個月，血清堿性磷酸酶(ALP)仍大于正常值1.67倍，則視為UDCA應(yīng)答不佳[6]。

1.3 納入與排除標準 納入標準： ①符合PBC西醫(yī)診斷標準且接受足量UDCA(13～15 mg/kg)治療超過12個月；②年齡18～90歲；③自愿接受并能夠配合四診信息問卷調(diào)查的患者。排除標準：①合并有休克、消化道大出血、肝昏迷等危重癥候的患者；②合并有病毒性肝病、酒精性肝病、藥物損傷性肝病、遺傳代謝性肝臟疾病以及自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等其他自身免疫性肝病的患者；③合并嚴重精神疾病的患者；④妊娠或準備妊娠的婦女、哺乳期婦女。

1.4 研究方法 依據(jù)前期文獻研究與專家組商議方法，建立具有96個四診信息條目的PBC中醫(yī)四診調(diào)查問卷。通過現(xiàn)場調(diào)研與電話問診相結(jié)合的方式收集患者信息，填寫PBC中醫(yī)證候調(diào)查表，每份病例記錄1次。調(diào)查結(jié)束后，將數(shù)據(jù)錄入計算機，進行橫斷面研究。參與量表信息采集工作的研究人員為從事肝科或風濕科臨床工作的中醫(yī)師以及臨床專業(yè)研究生，全部進行統(tǒng)一培訓，期間定期對各中心的有關(guān)資料進行電話抽查核對。

1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量指標可直接記錄原始數(shù)據(jù)，定性指標先進行量化后錄入。首先采用頻數(shù)分析對調(diào)查表獲得的患者基本資料做分布研究；然后應(yīng)用KMO檢驗和Bartlett球形檢驗作適應(yīng)性檢驗，評價因子分析的可行性；最后應(yīng)用SPSS 21.0聚類分析法、因子分析法等多元統(tǒng)計學方法進行PBC證候特點分布的分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 229例PBC患者中，男26例，女203例；年齡31～86歲，平均(61.05±10.04)歲；病程1.5～10年，平均(4.73±0.23)年。所有患者均接受UDCA治療且療程超過12個月，其中UDCA應(yīng)答不佳患者為85例(37.12%)。

2.2 證候要素提取

2.2.1 因子相關(guān)性分析KMO=0.727>0.5，認為此數(shù)據(jù)可以進行因子分析。Bartlett’s球形檢驗近似卡方值為5372.013(P<0.01)，表明各變量間具有較好相關(guān)性。

2.2.2 頻率分析 對PBC調(diào)查量表中96個癥狀信息進行頻數(shù)統(tǒng)計，選擇出現(xiàn)頻率>10%的35個癥狀信息，從舌脈信息中選擇出現(xiàn)頻率>5%的18個信息，組成53個四診信息。

2.3 因子分析

2.3.1 PBC患者四診信息公因子提取 依據(jù)因子分析規(guī)則，結(jié)合PBC中醫(yī)實踐現(xiàn)狀，提取特征值>1的17個公因子，公因子對總方差的累計貢獻率為68.926%。采用主成分分析法，經(jīng)4次方最大旋轉(zhuǎn)法旋轉(zhuǎn)變換，14次迭代得出因子載荷矩陣。取載荷絕對值>0.15的因子載荷系數(shù)，篩選出PBC患者癥狀群的17個公因子，據(jù)此得出各公因子所對應(yīng)的病位、病性證素，見表1。

表1 患者四診信息公因子對應(yīng)病位、病性證素表

2.3.2 UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳的患者證素頻數(shù)分布 依據(jù)上述因子分布，計算5個病位證素以及10個病性證素頻數(shù)分布情況，統(tǒng)計UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳患者證素頻數(shù)分布，并進行比較。UDCA應(yīng)答患者病位證素按照頻數(shù)由高到低排列為肝>脾、腎>膽>胃；病性證素按照由高到低排列為氣滯、熱>濕>血瘀>陰虛>陽虛、精虧>水停>氣虛、血虛。UDCA應(yīng)答不佳患者病位證素按照頻數(shù)由高到低排列為肝>膽>脾>腎>胃；病性證素按照頻數(shù)由高到低排列為濕>熱、血瘀>氣滯>陽虛>氣虛、血虛>陰虛、水停>精虧。UDCA應(yīng)答不佳患者中膽證素和濕證素頻率比UDCA應(yīng)答的患者顯著增加(P<0.01)，見表2。

表2 證素累計頻數(shù)在UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳患者中的比較 [n(%)]

2. 4 聚類分析

2.4.1 中醫(yī)證型聚類分析 采用R型聚類，選擇歐氏平方距離，依據(jù)樹狀圖，選擇標尺置于14，將17個公因子聚為8類，見表3。

表3 PBC患者中醫(yī)證候聚類表

2.4.2 UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳的患者證型頻數(shù)分布 見表4。分析患者證型頻數(shù)分布，UDCA應(yīng)答患者證型按照頻數(shù)由高到低排列為肝郁血瘀證>脾氣虛證>濕熱中阻證>肝腎陰虛證>肝郁脾虛證>腎虛寒濕證>肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證>脾腎陽虛證。而UDCA應(yīng)答不佳患者證型按頻數(shù)由高到底排列為肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證>肝郁脾虛證>脾氣虛證>肝郁血瘀證>肝腎陰虛證>脾腎陽虛證>腎虛寒證>濕熱中阻證。肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證患者在UDCA應(yīng)答不佳患者中頻數(shù)明顯增加，與UDCA應(yīng)答患者比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 229例UDCA應(yīng)答與應(yīng)答不佳患者證型累計頻數(shù) [n(%)]

3 討論

UDCA是目前PBC指南中推薦的唯一的PBC一線治療藥物，國內(nèi)外指南中均建議對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者在12個月后考慮二線治療[6～8]。對于那些疾病進展風險較高的PBC患者，特別是UDCA應(yīng)答不佳的患者來說，由于缺乏更早期的藥物應(yīng)答評估手段，患者可能需要更長的時間去等待更有效的藥物治療，而針對此類患者，早期識別和二線治療干預(yù)可能獲益。通過證素和證型研究的方法有助于尋找此類患者的臨床特征，為中醫(yī)藥在UDCA應(yīng)答不佳患者中的治療提供辨證思路和早期干預(yù)的方法。

辨證論治是中醫(yī)診治疾病的基本原則，對于疾病的“證”的認識決定了治療原則和方法。因子分析和聚類分析方法是目前證候研究常用的多元統(tǒng)計方法。通過此類統(tǒng)計方法對四診信息進行降維分析，使得多種因素構(gòu)建的高維復雜結(jié)構(gòu)扁平化，并呈現(xiàn)基于真實世界的疾病證候的特征[9]。證素即證候要素，能夠體現(xiàn)出疾病病位及病性特征；證型即證候類型，進一步體現(xiàn)了病位、病性的組合規(guī)律。證素與證型研究相結(jié)合能夠使我們對于疾病證候有更為立體的認知[10]。

既往文獻報道尚未見關(guān)于UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者的證候研究，因此本研究對經(jīng)UDCA治療1年以上的PBC患者進行證候分布特點的橫斷面研究，同時依據(jù)UDCA應(yīng)答與否進行證候特點差異分析。證素研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PBC主要病位證素為肝、膽、脾、腎、胃，其中肝病位是其核心病位證素，UDCA應(yīng)答不佳的患者膽證素的發(fā)生頻率明顯高于UDCA應(yīng)答的患者。進一步病性證素分布研究發(fā)現(xiàn)，UDCA應(yīng)答的患者前三位的病性證素為氣滯、熱、濕，而UDCA應(yīng)答不佳的患者前三位病性證素為濕、熱、血瘀，且濕病性發(fā)生頻率明顯高于UDCA應(yīng)答者。肝膽證素和濕證素可能是UDCA應(yīng)答不佳的高危因素。通過系統(tǒng)聚類法，擬合出8種PBC證型，其中肝膽濕熱兼瘀血阻絡(luò)證以18.82%的累計頻率居于UDCA應(yīng)答不佳患者證型首位，顯著高于該證型在UDCA應(yīng)答患者中的發(fā)生頻率，提示該證型可能為UDCA應(yīng)答不佳的高危證型。肝膽證素的核心臨床特征是右脅痛、脹，身黃、目黃、口苦、嘔苦水等，常與熱、濕、氣滯等病性證素相關(guān)。近期關(guān)于PBC患者UDCA應(yīng)答預(yù)測模型的研究發(fā)現(xiàn)，堿性磷酸酶、總膽紅素水平高的患者UDCA應(yīng)答概率低[11]，此類患者主要臨床癥狀如黃疸以及肝功能異常更為突出，這與本研究中肝膽證素、肝膽濕熱證型的臨床特征相一致。