黃哲， 黃家娣， 陳明， 劉地廣

1南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(廣東廣州 510515)； 2佛山市順德區(qū)陳村社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(廣東佛山 528000)

2015年調(diào)查研究表明[1]，佛山市順德區(qū)近20年華支睪吸蟲感染率在38.7%～67.5%之間。地方政府高度重視，陳村鎮(zhèn)政府率先每年撥款5～6萬元購買阿苯達(dá)唑片免費(fèi)派發(fā)給本鎮(zhèn)居民，規(guī)定確診或疑似感染者每人派發(fā)0.2 g×16片，用法0.4 g/次，2次/d×4 d。這“一刀切”式用法與廣東省寄生蟲防治示范區(qū)要求的按體重計算劑量化療方案[2]不同，因此其療效及安全性還需嚴(yán)密的臨床實(shí)施，才能得出全面科學(xué)的評價[3]。為確保群眾用藥安全有效，項目組在前期研究的基礎(chǔ)上[4]，對統(tǒng)一劑量和按體重計算劑量兩種方案進(jìn)行了對比研究，以為臨床優(yōu)化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2018年2月經(jīng)涂片法確診為華支睪吸蟲感染的陳村居民102例，均為南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院醫(yī)聯(lián)體下級醫(yī)療機(jī)構(gòu)陳村社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心管轄內(nèi)的居民。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2009年衛(wèi)生部華支睪吸蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，用改良加藤氏法檢測糞便華支睪吸蟲卵陽性者；(2)年齡20～55歲；(3)治療1周內(nèi)不應(yīng)用其他藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有蛋白尿、化膿性皮炎以及各種急性疾病患者；(2)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及活動性潰瘍患者；(3)眼囊蟲病手術(shù)摘除蟲體前；(4)兒童、孕婦、哺乳期婦女；(5)對阿苯達(dá)唑過敏及有家族過敏史者。按隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組，每組51例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)陳村社區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均知情并簽署了知情同意書。

組別 例數(shù)性別(例)男女年齡(歲)病史(例)首次再次 體重(kg)對照組51391240.5±5.2 341761.5±7.2觀察組51381341.4±5.0351662.3±7.4

1.2 組織方法

1.2.1 治療前后體檢 (1)改良加藤氏法檢測疑似感染者糞便，根據(jù)《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(華支睪吸蟲病篇)》[6]，涂片法將鏡檢蟲卵數(shù)×24，再×糞便系數(shù)(成型便1，半成型便1.5，軟便2，粥樣便3，水樣便4)，計算、記錄每克糞便蟲卵數(shù)(EPG)，分為輕度感染(EPG<1 000)、中度感染(EPG 1 000～10 000)和重度感染(EPG>100 000)。(2)研究對象均于服藥前1周與治療后4周清晨8：00～9：00空腹采集臂靜脈血4 mL，高速離心后放置于-4℃的冰箱中備用。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定，觀察治療前后患者血清細(xì)胞因子水平，試劑盒由上海昆士蘭生物科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)，所用儀器為FX-6MG酶聯(lián)免疫光譜分析儀。檢測過程嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行操作。

1.2.2 治療藥物 (1)阿苯達(dá)唑片，由華中藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格0.2 g×10片/盒，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H420021405。(2)對照組：予阿苯達(dá)唑片0.4 g分別于每天上午10：00和下午19：00半空腹服用，連服4 d。(3)觀察組：統(tǒng)一測量患者體重，按四舍五入法以kg為單位計算(體重<40 kg或>70 kg分別按40、70 kg計)，按公式：體質(zhì)量(kg)×64(mg)/8=每次劑量，由專業(yè)藥師計算、調(diào)配及分劑量，患者于每天上午10：00和下午19：00半空腹服用，連服4 d。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者癥狀體征包括畏寒發(fā)熱、惡心、乏力、右上腹痛，伴肝大、黃疸等。據(jù)文獻(xiàn)[7]，臨床治愈：癥狀和體征全部消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常，蟲卵檢測轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰為治療后每例一送三檢中3張片均未檢出華支睪吸蟲蟲卵，轉(zhuǎn)陰率=轉(zhuǎn)陰人數(shù)/檢測人數(shù)×100%；顯效：癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本正常，蟲卵檢測明顯減少，減少率=(治療前EPG-治療后EPG)/治療前EPG×100%；有效：癥狀和體征有好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所改善，蟲卵檢測減少；無效：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、蟲卵檢測均未改善。

1.4 觀察指標(biāo) 有效率、蟲卵轉(zhuǎn)陰率/減少率、血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)和γ干擾素(IFN-γ)、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SSPS 16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以例或率表示，采用2檢驗(yàn)；計量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 驅(qū)治華支睪吸蟲療效

2.1.1 蟲卵減少率、總轉(zhuǎn)陰率 治療前兩組患者平均EPG比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組蟲卵減少率、轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，EPG明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

組別例數(shù)EPG治療前治療后蟲卵減少率(%)轉(zhuǎn)陰人次總轉(zhuǎn)陰率(%)對照組511 285±159103±2482.34078.4觀察組511 318±15476±8?92.6?4588.2?

*與對照組比較P<0.05

2.1.2 不同感染度轉(zhuǎn)陰率比較 輕度感染兩組轉(zhuǎn)陰率相仿，中度感染、重度感染時觀察組的療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同感染度轉(zhuǎn)陰率比較 例

*與對照組比較P<0.05

2.1.3 總有效率比較 兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組有效率比較 例

*與對照組比較P<0.05

2.2 治療前后血清細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-4、sIL-2R和IFN-γ比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組各因子水平均降低，觀察組IL-4、sIL-2R降低更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后TNF-α、IFN-γ差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者主要不良反應(yīng)為輕度頭昏、頭痛、惡心、上腹不適、口干、乏力和藥疹等，未發(fā)現(xiàn)剝脫性皮炎、白細(xì)胞減少、腦炎/脫髓鞘腦病等嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率(15.7%)明顯高于觀察組(7.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

組別 項目TNF-α(μg/L)IL-4(μg/L)sIL-2R(pmol/mL)IFN-γ(pg/mL)對照組治療前97.65±4.0596.13±5.2326.28±6.241.53±0.44治療后76.52±4.12?80.25±5.40?21.15±5.511.35±0.36觀察組治療前96.78±3.9597.16±5.1125.93±6.641.56±0.39治療后74.48±3.62?60.42±5.14?△10.32±5.22?△1.36±0.31

*與同組治療前比較P<0.05；△與對照組治療后比較P<0.05

表6兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較例(%)

*與對照組比較P<0.05

3 討論

華支睪吸蟲病又稱肝吸蟲病，是我國目前最嚴(yán)重的食源性寄生蟲病[8]，感染人口達(dá)1 249萬，危及27個省市，受感染威脅達(dá)11億人。廣東省是我國華支睪吸蟲病的高發(fā)區(qū)，順德區(qū)又是廣東發(fā)病率最高的地區(qū)[9]。華支睪吸蟲病的藥物治療是廣東地區(qū)醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)，20世紀(jì)70年代，人們采用血防846(六氯對二甲苯)治療肝吸蟲病，效果較滿意，但易引起溶血等不良反應(yīng)；20世紀(jì)80年代開始采用吡喹酮治療，有效率高，但該藥氣味難聞，不良反應(yīng)多，需要住院治療，影響了該藥的推廣使用[7]；1993年開始使用阿苯達(dá)唑進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)療效顯著且安全性好。目前我國綜合防治示范區(qū)和醫(yī)院門診應(yīng)用阿苯達(dá)唑治療華支睪蟲病有效率達(dá)90%以上[10]，但這類研究均為臨床觀察，阿苯達(dá)唑用法用量多為0.4～0.6 g，2～4次/d，用藥3～10 d不等，目前缺乏國家層面的藥物治療標(biāo)準(zhǔn)方案[11]。也有個別按體重計算劑量的報道，劉宜升等[7]就提出現(xiàn)場防治華支睪吸蟲病采用阿苯達(dá)唑總劑量60～80 mg/kg體重，2次/d共3 d的方案。項目組查閱了大量文獻(xiàn)和阿苯達(dá)唑藥品說明書，均沒發(fā)現(xiàn)阿苯達(dá)唑用于治療華支睪吸蟲病標(biāo)準(zhǔn)的用量及療程說明，也沒有相關(guān)的用藥指南和專家共識。因此雖然從現(xiàn)有的臨床研究來看阿苯達(dá)唑的作用得到證實(shí)，但與其有效性和安全性密切相關(guān)的用法用量需要進(jìn)一步明確。

華支睪吸蟲成蟲在肝膽管內(nèi)破壞膽管上皮及黏膜下血管，蟲體分泌物、代謝產(chǎn)物和機(jī)械刺激等可引起膽管內(nèi)膜及膽管周圍的超敏反應(yīng)及炎性反應(yīng)，嚴(yán)重時出現(xiàn)纖維組織增生和肝細(xì)胞萎縮變性，從而引起多種肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥如急慢性膽囊炎、膽管梗塞性黃疸和膽結(jié)石，甚至可導(dǎo)致兒童生長發(fā)育障礙、病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝內(nèi)膽管癌等，嚴(yán)重危害人民身體健康[12-14]。華支睪吸蟲感染被WHO下屬機(jī)構(gòu)國際癌癥研究中心(IARC)確定為Ⅰ類致癌因素[15]，華支睪吸蟲感染還使與宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)向Th2方向極化，進(jìn)而造成免疫損傷及血清IL-4、TNF-α、sIL-2R等多種細(xì)胞因子異常，細(xì)胞因子的變化在華支睪吸蟲病的發(fā)病及免疫病理損傷過程中起到重要的作用[16-18]。研究表明[16-17]，華支睪吸蟲感染后宿主血清的促炎因子升高，抗炎因子升高更明顯，使細(xì)胞向M2型極化；應(yīng)用阿苯達(dá)唑治療可以從血清細(xì)胞因子水平調(diào)節(jié)上進(jìn)一步評價其療效和對肝損傷發(fā)生發(fā)展過程的影響。阿苯達(dá)唑是苯并咪唑類高效廣譜驅(qū)蟲新藥，口服吸收后主要分布在肝、腎和肌肉，其在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為丙硫苯咪唑-亞砜(ABZSO)與丙硫苯咪唑-砜，ABZSO通過抑制寄生蟲腸壁細(xì)胞胞漿微管系統(tǒng)的聚合，阻斷蟲體對多種營養(yǎng)和葡萄糖的吸收，同時抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙三磷酸腺苷的產(chǎn)生，致使寄生蟲無法生存和繁殖[19]。研究表明，阿苯達(dá)唑治療輕度華支睪吸蟲感染療效較好，中度以上感染者應(yīng)適當(dāng)增加劑量[17]，說明阿苯達(dá)唑作用有明顯的量效關(guān)系。本研究采用的兩種方案結(jié)果顯示，在輕度感染時，兩組轉(zhuǎn)陰率較高且相仿；在中度以上感染時，觀察組療效逐漸呈現(xiàn)劑量優(yōu)勢，結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)[16，20]結(jié)論一致。本研究治療后兩組細(xì)胞因子水平均比治療前改善，觀察組IL-4、sIL-2R改善更明顯，與相關(guān)文獻(xiàn)[17]結(jié)論基本一致。此外，兩組TNF-α、IFN-γ均比治療前低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組蟲卵減少率比對照組高，不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組低，提示阿苯達(dá)唑療效與不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性。阿苯達(dá)唑片表觀分布容積(Vd/F)約0.31 L/kg，在體重一定的情況下，藥物劑量越大，其代謝產(chǎn)物ABZSO血藥濃度越高，驅(qū)蟲作用越明顯。對照組用量(0.4 g/次)剛好是觀察組50 kg體重者的用量，觀察組按體重計算使患者用藥劑量個體化，克服了體重較大者因劑量不足影響了療效，同時可能減少了體重較小者因藥物過量產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此，在不能逐一進(jìn)行蟲卵檢測并進(jìn)行感染分度的大規(guī)模驅(qū)華支睪吸蟲活動中，阿苯達(dá)唑總劑量64 mg/(kg·次),2次/d×4 d是治療華支睪吸蟲感染較為合理的治療方法。

當(dāng)然，按體重計算劑量比統(tǒng)一0.4 g/次，2次/d×4 d方法操作復(fù)雜，工作效率及患者依從性稍低。且本研究樣本數(shù)量、劑量分組較少，觀察時間較短，結(jié)論尚需大型、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。