局部枸櫞酸鈉抗凝和普通肝素抗凝在血液濾過過程中的應(yīng)用對(duì)比

任衛(wèi)紅　張紅梅　姚玉玲　鄧勇進(jìn)　趙妙玲　蔡立華

【摘要】 目的：探討局部枸櫞酸鈉抗凝和普通肝素抗凝在血液濾過過程中的臨床應(yīng)用效果。方法：選取2015年1月-2017年7月本院收治的65例血液濾過患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組32例予以普通肝素抗凝，研究組33例予以局部枸櫞酸鈉抗凝。比較兩組患者血濾器凝血情況、活化部分凝血酶時(shí)間、游離鈣、游離鉀（K+）、游離鈉（Na+）、游離氯（Cl-）、血肌酐（Scr）、碳酸氫根（HCO3-）、酸堿度（pH）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。結(jié)果：兩組血濾器凝血情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組血濾前后體外活化部分凝血酶時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究組血濾前后體內(nèi)活化部分凝血酶時(shí)間均顯著短于對(duì)照組及體外活化部分凝血酶時(shí)間（P<0.05）。研究組血濾前后體外游離鈣水平均顯著低于體內(nèi)和對(duì)照組水平（P<0.05）。對(duì)照組血濾前后游離鈣水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血濾前兩組Na+、Cl-、K+、Scr、HCO3-、pH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血濾后兩組Na+、Cl-、K+與血濾前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組Scr、HCO3-、pH值與血濾前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)前，兩組血清CRP、IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），干預(yù)后，兩組血清CRP、IL-6水平均顯著低于血濾前，且研究組均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：在血液濾過過程中局部枸櫞酸鈉抗凝與普通肝素抗凝均可清除代謝廢物，糾正酸中毒，對(duì)體內(nèi)凝血系統(tǒng)與電解質(zhì)水平無影響，但局部枸櫞酸鈉抗凝可有效縮短活化部分凝血酶時(shí)間，降低機(jī)體炎癥因子水平。

【關(guān)鍵詞】 血液濾過; 枸櫞酸鈉; 局部抗凝; 普通肝素; 炎癥因子

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of local Sodium Citrate anticoagulation and Heparin anticoagulation in hemofiltration.Method：From January 2015 to July 2017，65 patients with hemofiltration were randomly divided into two groups，32 patients in control group were treated with Heparin anticoagulation，33 patients in study group were treated with local Sodium Citrate anticoagulation.Blood coagulation，activated partial thrombin time，free calcium，free potassium（K+），free sodium（Na+），free chlorine（Cl-），serum creatinine（Scr），bicarbonate（HCO3-），pH，C reactive protein（CRP）levels were compared between two groups.Result：There was no significant difference in blood coagulation between two groups（P>0.05）.There was no significant difference in activated partial thrombin time before and after hemofiltration between two groups（P>0.05）.Activated partial thrombin time before and after hemofiltration in the study group was significantly shorter than that in the control group and activated partial thrombin time in vitro（P<0.05）.The levels of free calcium in vitro before and after hemofiltration in the study group were significantly lower than those in vivo and the control group（P<0.05）.There was no significant difference in the level of free calcium before and after hemofiltration in the control group（P>0.05）.There were no significant differences in the levels of Na+，Cl-，K+，Scr，HCO3-，pH between two groups before and after hemofiltration（P>0.05）.There were no significant differences in the levels of Na+，Cl-，K+ between two groups after hemofiltration（P>0.05）.There were significant differences in Scr，HCO3-，pH compared with those of before hemofiltration（P<0.05），but there were no significant differences between two groups（P>0.05）.There were no significant differences in serum CRP and IL-6 levels between two groups before intervention（P>0.05）.After intervention，serum CRP and IL-6 levels in two groups were significantly lower than those of before hemofiltration，and the study group were lower than those of the control group（P<0.05）.Conclusion：In the process of hemofiltration，local Sodium Citrate anticoagulation and Heparin anticoagulation can eliminate metabolic wastes and correct acidosis during hemodialysis，but local Sodium Citrate anticoagulation can effectively shorten the activated partial thrombin time and reduce the level of inflammatory factors.

【Key words】 Hemofiltration; Sodium Citrate; Local anticoagulation; Unfractionated Heparin; Inflammatory factor

First-authors address：Dongguan Peoples Hospital，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.036

血液濾過是一種體外循環(huán)治療方式，而在血液濾過過程中抗凝是保證質(zhì)量的重要一環(huán)，肝素是臨床中常用于血液濾過的抗凝藥物，其增強(qiáng)凝血抑制因子活性達(dá)到抗凝的目的[1]。有研究表明，肝素抗凝劑在患者相關(guān)性血小板減少或存在活動(dòng)性出血時(shí)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較大[2]。因此需要尋求更為有效的抗凝藥物。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)枸櫞酸鈉局部抗凝通過結(jié)合血液中鈣離子達(dá)到抗凝的目的，具有很好的抗凝效果，并且對(duì)系統(tǒng)凝血功能無影響，適用于存在活動(dòng)性出血的患者[3]。由于抗凝藥物的藥理特點(diǎn)和作用機(jī)制不同，因此其抗凝效果和適應(yīng)證也有所不同。因此局部枸櫞酸鈉抗凝和普通肝素抗凝的臨床療效可能存在不同。本文旨在探討局部枸櫞酸鈉抗凝和普通肝素抗凝在血液濾過過程中的臨床應(yīng)用效果，將本院血液濾過患者使用局部枸櫞酸鈉抗凝和普通肝素抗凝情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2017年7月本院收治的65例血液濾過患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組32例和研究組33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合血液濾過的適應(yīng)證;（2）患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功明顯異常;（2）嚴(yán)重器官衰竭;（3）伴有惡性腫瘤;（4）藥物過敏史;（5）自身免疫疾病。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者均采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式，股靜脈或頸內(nèi)靜脈留置單針雙腔導(dǎo)管建立血管通路，機(jī)型為貝朗血濾機(jī)、貝朗血液凈化機(jī)。血濾器為血濾器M型7203919，管路為貝朗管路7210657。

研究組抗凝方法：350 mL/h 4%枸櫞酸鈉（生產(chǎn)廠家：四川南格爾生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20046067，規(guī)格：200 mL︰5.0 g）一個(gè)單獨(dú)的外接泵經(jīng)過Y型連接器或三通閥以0.9～1.1倍速度輸入，置換液（5%碳酸氫鈉注射液、生理鹽水、5%葡萄糖注射液、滅菌注射用水、10%氯化鉀注射液、25%硫酸鎂注射液等根據(jù)醫(yī)囑調(diào)整劑量）分開輸入，直接結(jié)合血液中鈣離子而抗凝，根據(jù)血液中鈣離子濃度在0.2～0.4 mmol/L間調(diào)整枸櫞酸鈉輸入速度。對(duì)照組抗凝方法：首次0.4～0.8 mg/kg肝素（生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060190，規(guī)格：1.0 mL︰5 000 AXa單位），再次追加5～10 mg/h肝素。治療結(jié)束前30 min停用肝素。兩組患者均治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 血濾器凝血測定標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ級(jí)凝血：纖維凝血所占比例<10%;Ⅱ級(jí)凝血：纖維凝血所占比例<50%;Ⅲ級(jí)凝血：纖維凝血所占比例≥50%[4]。兩組患者在血濾前后在血濾器前動(dòng)脈端（代表體外）、外周靜脈（代表體內(nèi)）采血采用美國AU2700自動(dòng)生化分析儀測定全血游離鈣（Ca2+）濃度、活化部分凝血酶時(shí)間以及外周靜脈（代表體內(nèi)）端血鉀離子（K+）、鈉離子（Na+）、氯離子（Cl-）、血肌酐（Scr）、碳酸氫根（HCO3-）、酸堿度（pH）[4]。使用沃芬TOP700檢測儀采用免疫比濁法檢測活化部分凝血酶時(shí)間[5]。血濾前后清晨空腹抽取兩組患者靜脈血，離心分離血清后采用免疫比濁法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP），采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測白細(xì)胞介素6（IL-6）水平[6]，試劑盒均為R&D Systems公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組32例中，男22例，女10例;年齡16～81歲，平均（51.45±4.79）歲;其中膿毒血癥13例，腎臟病5期4例，消化道出血2例，妊娠期高血壓疾病產(chǎn)后大出血3例，急性肺損傷2例，重癥肺炎4例，急性呼吸窘迫綜合征2例，血液系統(tǒng)疾病1例，爆發(fā)性肝炎合并肝功能衰竭1例。研究組33例中，男22例，女11例;年齡18～83歲，平均（52.68±5.25）歲;其中膿毒血癥12例，腎臟病5期3例，消化道出血3例，妊娠期高血壓疾病產(chǎn)后大出血2例，急性肺損傷3例，重癥肺炎3例，急性呼吸窘迫綜合征4例，血液系統(tǒng)疾病1例，爆發(fā)性肝炎合并肝功能衰竭2例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血濾器凝血情況比較 兩組血濾器凝血情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.264，P>0.05），見表1。

2.3 兩組活化部分凝血酶時(shí)間比較 兩組血濾前后體外活化部分凝血酶時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組血濾前后體內(nèi)活化部分凝血酶時(shí)間均顯著短于對(duì)照組及體外活化部分凝血酶時(shí)間（P<0.05），見表2。

2.4 兩組游離鈣水平比較 研究組血濾前后體外游離鈣水平均顯著低于體內(nèi)和對(duì)照組水平（P<0.05），對(duì)照組血濾前后游離鈣水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.5 兩組生化指標(biāo)變化情況比較 血濾前，兩組Na+、Cl-、K+、Scr、HCO3-、pH值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;血濾后，兩組Na+、Cl-、K+與血濾前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組Scr、HCO3-、pH值與血濾前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.6 兩組血清CRP、IL-6水平比較 干預(yù)前，兩組血清CRP、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，兩組血清CRP、IL-6水平均顯著低于血濾前，且研究組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

血液濾過的重要環(huán)節(jié)是抗凝，如果抗凝不當(dāng)可能加劇患者病情。目前有多種抗凝方式，其中肝素抗凝是臨床中常用的一種方式，其為全身抗凝作用，主要通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，增強(qiáng)其活性，對(duì)凝血酶原的激活起到抑制作用，進(jìn)而達(dá)到抗凝的目的[7]。但多數(shù)研究表明，患者存在肝素相關(guān)性血小板減少或活動(dòng)性出血時(shí)，使用肝素抗凝具有很大的風(fēng)險(xiǎn)，屬于禁忌[8]。因此需要尋求一種安全有效的抗凝方式。近年來，國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)局部枸櫞酸鈉抗凝法具有很好的局部抗凝效果，對(duì)全身凝血功能無影響[9]。枸櫞酸鈉抗凝原理為枸櫞酸鈉結(jié)合血液中鈣離子形成枸櫞酸鈣[10]，降低血液內(nèi)鈣離子水平，進(jìn)而對(duì)凝血酶和凝血酶原轉(zhuǎn)化起到抑制作用，從而達(dá)到抗凝目的[11]。

本次研究中，研究組給予局部枸櫞酸鈉抗凝，對(duì)照組給予普通肝素抗凝，治療后兩組血濾器凝血情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組血濾前后體外活化部分凝血酶時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究組血濾前后體內(nèi)活化部分凝血酶時(shí)間均顯著短于對(duì)照組及體外活化部分凝血酶時(shí)間（P<0.05）。由此可見，兩種抗凝方式均具有很好的抗凝效果，但肝素抗凝是全身抗凝作用，對(duì)體內(nèi)外凝血機(jī)制均產(chǎn)生影響[12]。而局部枸櫞酸鈉抗凝是局部抗凝作用，對(duì)機(jī)體正常凝血功能不產(chǎn)生影響[13]。本研究中，研究組血濾前后體外游離鈣水平均顯著低于體內(nèi)水平及對(duì)照組水平（P<0.05），對(duì)照組血濾前后游離鈣水平比較。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可見，肝素抗凝對(duì)患者血游離鈣濃度無影響[14]，而局部枸櫞酸鈉抗凝是通過螯合血液中鈣離子達(dá)到抗凝的目的[15]，因此其水平降低，但通過靜脈補(bǔ)充葡萄糖酸鈣，可維持患者正常的體內(nèi)鈣水平[16]。

本研究中，兩組血濾前Na+、Cl-、K+、Scr、HCO3-、pH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血濾后兩組Na+、Cl-、K+與血濾前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組Scr、HCO3-、pH與血濾前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可見，兩種抗凝方式均可清除代謝廢物，糾正代謝性酸中毒[17]。

本研究中，血濾前兩組血清CRP、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血濾后兩組血清CRP、IL-6水平均顯著低于血濾前（P<0.05），且研究組低于對(duì)照組（P<0.05）。楊靜等[18]研究表明，機(jī)體血清CRP、IL-6水平過高，可能引發(fā)患者脂代謝異常、鈣磷代謝失調(diào)等，CRP、IL-6水平高低是癥狀緩解的一個(gè)重要指標(biāo)[19-20]。本次研究中，研究組CRP、IL-6水平均顯著降低（P<0.05），由此可見，局部枸櫞酸鈉抗凝具有很好的生物相容性，可減少機(jī)體炎癥反應(yīng)。

綜上所述，在血液濾過過程中局部枸櫞酸鈉抗凝及普通肝素抗凝均可清除代謝廢物，糾正酸中毒，對(duì)體內(nèi)凝血系統(tǒng)與電解質(zhì)水平無影響，但局部枸櫞酸鈉抗凝可有效縮短活化部分凝血酶時(shí)間，降低機(jī)體炎癥因子水平。

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（收稿日期：2018-11-09） （本文編輯：程旭然）