吳繼昌， 何剛迅， 施知泓， 陳 燕

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.耳鼻喉科；b.眼科，上海 200025）

鼻用激素類藥物目前已被廣泛用于變應(yīng)性鼻炎患者的長期治療[1]。但其長期使用可能會導(dǎo)致各種不良反應(yīng)，其中包括眼部副作用。有文獻報道，長期使用鼻用激素可導(dǎo)致后囊膜下白內(nèi)障和眼內(nèi)壓（intraocular pressure，IOP）升高[2-3]。

IOP是指眼內(nèi)容物對眼球壁施加的均衡壓力，其正常范圍介于10～21 mmHg，且具有晝夜節(jié)律[4]。有研究指出，血漿中皮質(zhì)激素水平與IOP波動之間存在聯(lián)系[5]，且IOP可以隨年齡、全身或局部因素以及藥物因素而發(fā)生變化[6]。雖然全身或眼內(nèi)、眼表局部應(yīng)用皮質(zhì)激素均可誘導(dǎo)IOP升高[7-10]，但關(guān)于鼻用激素是否會引起IOP升高目前還存在爭議[3，11]。本研究歷時12周，通過觀察使用2種鼻用激素藥物患者IOP的變化，探討IOP監(jiān)測對于眼部安全性評估的價值。

資料與方法

一、資料

1．研究對象：本研究為前瞻性研究，共招募80例患者，失訪28例，失訪率35．00%，最終納入 52例患者，其中男性29例，女性23例，平均年齡為（51±13）歲。將其隨機分為2組，分別使用第一代鼻用激素（22例）和第二代鼻用激素（30例）。2組間的平均年齡及性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）（見表 1）。

表1 2組年齡、性別構(gòu)成

2．納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均根據(jù)變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響標(biāo)準(zhǔn)被診斷為變應(yīng)性鼻炎[12]，且均使用單一鼻用激素治療。同時排除其他鼻腔及鼻竇疾病（如鼻息肉病、慢性鼻竇炎等）患者、眼部或全身疾病患者、已知的眼內(nèi)高壓或青光眼患者、存在既往類固醇激素（局部或全身）使用史者及年齡小于18周歲者。

3．藥物及劑量：第一代鼻用激素組患者使用丙酸倍氯米松鼻噴劑[伯克納，葛蘭素史克(天津)有限公司]，每日劑量200 μg；第二代鼻用激素組患者使用糠酸莫米松鼻噴劑（Nasonex，美國默沙東公司），每日劑量 200 μg。

二、方法

1．檢查和隨訪：在接受治療前每例患者均接受耳鼻喉科和眼科的全面檢查（眼科檢查包括眼底鏡檢查和IOP測定），并于接受治療后的第3周、第6周、第9周和第12周來院隨訪，每次隨訪時均詢問病史，進行耳鼻喉科?？茩z查，并再次檢測IOP。檢測IOP時使用Canon TX-20 Full Auto Tonometer眼壓儀，正常參考范圍為10～21 mmHg。所有IOP檢測均由同一位眼科技師完成，且檢測時間均為下午2點和3點之間。

2．統(tǒng)計學(xué)處理：使用SPSS 19．0軟件進行數(shù)據(jù)分析。年齡分布非正態(tài)，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；IOP檢測數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，治療前與治療后各時間段之間的比較采用T檢驗。P＜0．05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

第一代和第二代鼻用激素組患者治療前及治療后3周、6周、9周和12周左、右眼的平均IOP數(shù)值見表2。結(jié)果顯示，隨著時間的推進，第一代鼻用激素組患者的IOP呈逐漸上升趨勢，且第12周時的IOP明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0．05）；而第二代鼻用激素組患者的IOP雖然有波動，但在治療前與治療后各時間節(jié)點的成組對照比較中，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。

表2 第一代和第二代鼻用激素組患者各時間點的雙眼IOP

討 論

IOP主要依靠睫狀突的房水分泌，以及通過小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)匯入鞏膜表面的睫狀前靜脈而形成，而房水的分泌和排出是動態(tài)平衡的[6]。激素誘導(dǎo)IOP升高的一些理論已被提出。如電解質(zhì)異常失衡、小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)黏多糖升高、激素誘導(dǎo)鞏膜表面靜脈血管收縮及小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上肌動蛋白重構(gòu)等異常，均可引起房水外流阻力增加，從而促使IOP升高[7，13]。同時，小梁細胞上存在激素受體，這也與抵抗房水流出間有一定聯(lián)系。

鼻用激素能有效地治療常年性和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，目前主要包括兩代皮質(zhì)激素，而第一代鼻用激素（包括丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德）相較于第二代鼻用激素（包括糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松）具有更高的全身生物利用度。前者的全身生物利用度可達到49%，而后者已經(jīng)小于1%[14]。鼻用激素進入血液的途徑主要是通過鼻腔黏膜和胃腸道黏膜進行吸收。有報道稱，通過鼻腔途徑吸收的激素量遠少于通過胃腸道吸收的量[14]。但同時，由于炎癥反應(yīng)也可能導(dǎo)致激素在鼻腔黏膜處被更多地吸收入血[15]。長期實用鼻用激素導(dǎo)致的并發(fā)癥一直是備受關(guān)注的問題。其全身并發(fā)癥往往集中在對下丘腦-垂體-腎上腺軸以及骨代謝的影響，此類并發(fā)癥可通過檢測血液中各種激素水平來進行評估；局部并發(fā)癥則較多出現(xiàn)在鼻部，如鼻出血、鼻中隔穿孔等，而其對于鄰近器官眼部的影響卻容易被忽視。

對于使用IOP來評估鼻用激素的眼部安全性，文獻報道結(jié)果存在較多爭論。1993年，Dreyer[16]首次報道了IOP升高與鼻用激素使用間的相關(guān)性，該研究中，3例使用丙酸倍氯米松鼻噴劑的患者發(fā)生了青光眼。此外，Opatowsky等[3]也報道了3例使用丙酸倍氯米松鼻噴劑接受治療的患者出現(xiàn)了IOP升高，且認(rèn)為隨著停用藥物，患者的IOP升高可以被逆轉(zhuǎn)。然而，Oztürk等[9]隨訪了使用布地奈德和丙酸倍氯米松鼻噴劑的鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)患者，平均歷時8．8個月，并沒有發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)IOP升高。Man等[17]進行了一項類似的研究，對象為使用丙酸氟替卡松鼻噴劑的術(shù)后患者，歷時6周，同樣沒有發(fā)現(xiàn)IOP升高和后囊膜下白內(nèi)障形成。同樣，Spiliotopoulos等[18]觀察了54例變應(yīng)性鼻炎患者短期使用（平均為31 d）布地奈德鼻噴劑，也沒有發(fā)現(xiàn)IOP升高。在一項歷時1年的雙盲、實驗對照、前瞻性研究中，同樣觀察了多種鼻用激素（包括丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、丙酸倍氯米松）對于變應(yīng)性鼻炎患者IOP的影響，結(jié)果也沒有發(fā)現(xiàn)超出正常限定的IOP改變[6]。

本研究顯示，在歷時12周的隨訪期間，使用第一代鼻用激素的患者在治療第12周時，其IOP高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而在12周內(nèi)，使用第二代鼻用激素的患者，其治療后的IOP與治療前比較，差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。但對于本研究中使用第二代鼻用激素的患者，有個別病例在本研究結(jié)束后更長的隨訪期中亦被發(fā)現(xiàn)IOP升高。

目前，第一代鼻用激素在我國已經(jīng)是非處方藥，過量或者不恰當(dāng)使用，可能會帶來很多不良后果，正規(guī)使用以及定期進行安全性評估勢在必行。IOP測定具有安全、經(jīng)濟、操作簡便易于普及等特點，可以作為鼻用激素眼部安全性評估的重要指標(biāo)。值得一提的是，鑒于本次研究的時間所限，其結(jié)果對于季節(jié)性使用鼻用激素的患者可能具有一定的參考價值，而對于需要常年使用鼻用激素的持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者來說，其眼部安全性的評估應(yīng)該需要更長期的IOP檢測數(shù)據(jù)。