養(yǎng)腦通絡(luò)湯聯(lián)合氯吡格雷對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的影響及機(jī)制分析

劉亞梅 徐江 李曉蕓

摘要?目的：探討?zhàn)B腦通絡(luò)湯聯(lián)合氯吡格雷對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的影響及可能機(jī)制。方法：選取2016年9月至2018年7月秦皇島市骨科醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者94例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組47例。對(duì)照組接受氯吡格雷治療，觀察組接受養(yǎng)腦通絡(luò)湯聯(lián)合氯吡格雷治療，持續(xù)4周后評(píng)估療效。比較2組患者的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIJSS）評(píng)分值、中醫(yī)證候積分、血清神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)[神經(jīng)元特異性醇化酶（NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、S100B蛋白（S100B）]及炎性反應(yīng)因子[白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）、丙二醛（MDA）]含量的差異。結(jié)果：治療后，觀察組治療后NIJSS評(píng)分值低于對(duì)照組;頭痛、口舌歪斜、言語(yǔ)謇澀、肢體疼痛、氣短乏力的評(píng)分值低于對(duì)照組;血清中NSE、GFAP、S100B的含量低于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組血清中IL-1β、IL-6、ICAM-1的含量低于對(duì)照組，TGF-β的含量高于對(duì)照組;CAT、GSHPx的含量高于對(duì)照組，MDA的含量低于對(duì)照組（P<0.05）。2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：養(yǎng)腦通絡(luò)湯可減輕缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損，機(jī)制可能與其減輕機(jī)體炎性反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。

關(guān)鍵詞?缺血性腦卒中;養(yǎng)腦通絡(luò)湯;氯吡格雷;NIJSS;神經(jīng)功能;炎性反應(yīng);氧化應(yīng)激;藥物不良反應(yīng)

Effects of Yangnao Tongluo Decoction and Clopidogrel on Neurological Function in Patients with Ischemic Stroke and Its Mechanisms

Liu Yamei1， Xu Jiang1， Li Xiaoyun2

（1 The Second Department of Internal Medicine， Qinhuangdao Orthopedics Hospital， Qinhuangdao 066000， China; 2 Department of Pulmonary Disease， Third Hospital of Qinhuangdao City， Qinhuangdao 066000， China）

Abstract?Objective：To investigate the effects of Yangnao Tongluo Decoction combined with clopidogrel on neurological function in patients with ischemic stroke and its possible mechanism.Methods：A total of 94 cases of ischemic stroke patients treated in Qinhuangdao Orthopedics Hospital during September 2016 to July 2018 were randomly divided into a control group and an observation group， with 47 cases in each group.Patients in control group were treated with clopidogrel and those in the observation group were treated with Yangnao Tongluo Decoction and clopidogrel.The efficacy was evaluated after 4 weeks.The NIJSS score， TCM syndromes score， serum neuronal injury related indicators [Neuron Specific Alcoholase（NSE）， Glial Fibrillary Acidic Protein（GFAP）， S100B Protein（S100B）] and inflammatory factors [Interleukin-1 beta（IL-1 beta）， interleukin-6（IL-6）， intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1）， transforming growth factor beta（TGF-beta）]， indicators of oxidative stress [catalase（CAT）， glutathione peroxidase（GSHPx）， malondialdehyde（MDA）] were compared between the 2 groups.Results：After treatment， the NIJSS score of the observation group was lower than that of control group; scores of headache， tongue deviation， speech astringency， limb pain， shortness of breath and fatigue were lower than those of control group; serum contents of NSE， GFAP and S100B were lower than those of control group（P<0.05）.Serum contents of IL-1β， IL-6 and ICAM-1 in the observation group were lower than those in control group， and TGF-β was higher than that in control group; serum contents of CAT and GSHPx were higher than those in control group， and the contents of MDA were lower than those in control group（P<0.05）.There were no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Yangnao Tongluo Decoction can alleviate the neurological deficit of ischemic stroke patients.The mechanism may be related to its alleviation of inflammatory stress.

Key Words?Ischemic stroke; Yangnao Tongluo Decoction; Clopidogrel; NIJSS; Neural function; Inflammatory reaction; Oxidative stress; Adverse drug reactions

中圖分類號(hào)：R255.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.037

缺血性腦卒中是由腦供血?jiǎng)用}狹窄、閉塞等導(dǎo)致腦組織壞死，西醫(yī)治療該病以降壓、調(diào)節(jié)血脂血糖、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)為主，氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，通過(guò)抗血小板聚集作用而優(yōu)化腦循環(huán)、改善腦卒中病情[1-2]。中醫(yī)治療缺血性腦卒中也有悠久歷史，將其歸于“中風(fēng)”范疇，治療以熄風(fēng)化痰、活血通絡(luò)為原則，養(yǎng)腦通絡(luò)湯是具有開(kāi)竅化痰作用的中藥湯劑、已經(jīng)在慢性腦供血不足腎虛血瘀型患者的治療中發(fā)揮積極作用[3]，文中將該藥用于本院缺血性腦卒中患者中、探討其對(duì)患者神經(jīng)功能損傷的作用及可能的作用機(jī)制，旨在為此類患者的日后治療方案制定提供新思路。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年9月至2018年7月秦皇島市骨科醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者94例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組47例。對(duì)照組中男25例，女22例，年齡52～73歲，平均年齡（65.48±11.09）歲，合并高血壓39例、糖尿病20例、高脂血癥43例;觀察組中男26例，女21例，年齡50～74歲，平均年齡（65.78±10.36）歲，合并高血壓41例、糖尿病22例、高脂血癥41例。2組患者的性別、年齡、并發(fā)癥分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究計(jì)劃書(shū)獲本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：206092301）。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）經(jīng)頭顱CT確診缺血性腦卒中;2）首次發(fā)病及確診、未經(jīng)其他治療;3）心肝腎功能基本正常;4）入院前認(rèn)知功能正常;5）直系親屬簽署知情同意書(shū)。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）入院后短時(shí)間內(nèi)死亡病例;2）治療藥物嚴(yán)重過(guò)敏者;3）既往腦外傷、腦腫瘤、腦出血病史;4）合并活動(dòng)性感染。

1.4?治療方法?2組患者均接受降壓、調(diào)節(jié)血脂血糖、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入氯吡格雷，具體如下：硫酸氯吡格雷（樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20170119）75 mg，口服，2片/次，1次/d，持續(xù)治療4周后評(píng)估療效。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受養(yǎng)腦通絡(luò)湯聯(lián)合氯吡格雷治療，具體如下：養(yǎng)腦通絡(luò)湯，每日1劑，水煎至400 mL，早晚頓服，持續(xù)治療4周后評(píng)估療效。養(yǎng)腦通絡(luò)湯具體組成包括水蛭6 g，生地黃、巴戟天、肉蓯蓉、山萸肉、女貞子各10 g，天麻、丹參各15 g。

1.5?觀察指標(biāo)

1）神經(jīng)功能指標(biāo)：治療前后均采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIJSS）[4]測(cè)定2組患者的神經(jīng)功能缺損程度，分值越高、神經(jīng)缺失越嚴(yán)重;評(píng)價(jià)其中醫(yī)證候積分變化情況，主癥頭痛、口舌歪斜、言語(yǔ)謇澀，次癥肢體疼痛、氣短乏力，主癥0～6分、次癥0～3分，分值越高、證候越重。同時(shí)留取外周靜脈血標(biāo)本，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定其中神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)的含量，包括神經(jīng)元特異性醇化酶（NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、S100B蛋白（S100B）。

2）中醫(yī)證候積分比較。3）炎性反應(yīng)應(yīng)激指標(biāo)：治療前后同樣獲取2組患者的血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定炎性反應(yīng)因子：白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）。4）氧化應(yīng)激指標(biāo)：過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）、丙二醛（MDA）的含量。5）藥物不良反應(yīng)：用藥期間，記錄藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要包括惡心嘔吐、腹瀉便秘、皮疹、頭暈頭痛、肝腎功能損傷。

1.6?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，NIJSS評(píng)分值、中醫(yī)證候積分、血清神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)、炎性反應(yīng)因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)屬于計(jì)量資料，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率屬于計(jì)數(shù)資料。2組患者間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?NIJSS評(píng)分比較?2組患者治療前NIJSS評(píng)分值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后NIJSS評(píng)分值均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后NIJSS評(píng)分值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2?中醫(yī)證候積分比較?2組患者治療前頭痛、口舌歪斜、言語(yǔ)謇澀、肢體疼痛、氣短乏力等中醫(yī)證候積分值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后上述證候積分值均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后上述證候積分值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3?血清神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)?2組患者治療前血清中NSE、GFAP、S100B含量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后上述指標(biāo)含量均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后上述指標(biāo)含量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4?炎性反應(yīng)因子比較?2組患者治療前血清中IL-1β、IL-6、ICAM-1、TGF-β含量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后IL-1β、IL-6、ICAM-1的含量低于治療前，TGF-β的含量高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后上述指標(biāo)含量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5?氧化應(yīng)激指標(biāo)比較?2組患者治療前血清中CAT、GSHPx、MDA含量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后CAT、GSHPx的含量高于治療前，MDA的含量低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后上述指標(biāo)含量的變化幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.6?藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較?2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表6。

3?討論

缺血性腦卒中病位在腦，病機(jī)為痰濁內(nèi)生、脾失健運(yùn)、氣不化津、聚濕生痰、瘀滯脈絡(luò)、清竅被蒙，或情志過(guò)極致肝氣郁滯，血行不暢、上于腦絡(luò)，患者多年老，正氣衰弱且血行不暢、腦脈瘀阻[5-6]。綜上所述，氣虛血瘀、腦絡(luò)瘀阻是缺血性腦卒中發(fā)生的根本原因，治療以熄風(fēng)化痰、活血通絡(luò)為主。中藥湯劑具有多靶點(diǎn)、多途徑的治療優(yōu)點(diǎn)，與西醫(yī)配伍應(yīng)用對(duì)擴(kuò)大疾病療效具有積極作用。

養(yǎng)腦通絡(luò)湯是根據(jù)古方及現(xiàn)代藥理學(xué)研究而得的經(jīng)驗(yàn)方，由水蛭、生地黃、巴戟天、肉蓯蓉、山萸肉、女貞子、天麻、丹參等中成藥物制成[7]，其中水蛭破血通經(jīng)、逐瘀消癥;生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津;巴戟天降壓、強(qiáng)健筋骨、補(bǔ)腎壯陽(yáng);肉蓯蓉補(bǔ)腎陽(yáng)、益精血;山萸肉補(bǔ)肝腎、澀精氣、固虛脫;女貞子滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā);天麻息風(fēng)止痙，平肝潛陽(yáng)，祛風(fēng)通絡(luò);丹參活血祛瘀、通經(jīng)止痛，諸藥共奏滋腎陰、補(bǔ)腎陽(yáng)、開(kāi)竅化痰之功效[8-9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，養(yǎng)腦通絡(luò)湯中的天麻具有神經(jīng)保護(hù)作用，丹參可擴(kuò)血管、改善微循環(huán)，水蛭可抑制血小板聚集，山萸肉具有雙相調(diào)節(jié)血糖作用，巴戟天具有降壓作用，肉蓯蓉抗動(dòng)脈粥樣硬化。文中將養(yǎng)腦通絡(luò)湯加入缺血性腦卒中患者的整體治療中，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的NIJSS評(píng)分值較治療前明顯下降，且進(jìn)一步低于對(duì)照組治療后，從整體上說(shuō)明該方劑有助于減輕缺血性腦卒中患者的腦損傷程度，觀察組患者治療后中醫(yī)證候積分大幅減少這一現(xiàn)狀也證實(shí)養(yǎng)腦通絡(luò)湯的這一作用。血清中存在較多反映神經(jīng)功能損傷程度的指標(biāo)，包括NSE、GFAP、S100B等，均與腦損傷發(fā)生后大量釋放入血，且血清含量與損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10-12]。文中觀察組治療后上述血清神經(jīng)損傷指標(biāo)含量均下降，且下降幅度大于對(duì)照組，進(jìn)一步佐證養(yǎng)腦通絡(luò)湯減輕神經(jīng)損傷的作用。

養(yǎng)腦通絡(luò)湯具體通過(guò)何種途徑實(shí)現(xiàn)優(yōu)化腦功能作用，目前尚未有明確定論。根據(jù)方劑中各味藥物的藥理作用，以及缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的病理改變，下文從炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)兩方面展開(kāi)闡述。缺血過(guò)程中，促炎因子及趨化因子均可加重腦卒中后腦損傷，IL-1β、IL-6、ICAM-1均屬于促炎因子，而TGF-β具有抗炎作用，前者在腦卒中發(fā)生后就大量分泌并使鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元胞內(nèi)、促使細(xì)胞鈣超載及死亡[13-14];后者是一種神經(jīng)保護(hù)因子，可減少循環(huán)中中性粒細(xì)胞的數(shù)量并改善腦卒中預(yù)后[15]。文中觀察組患者治療后IL-1β、IL-6、ICAM-1含量較治療前下降，而TGF-β含量較治療前上升，且其變化幅度較對(duì)照組大，說(shuō)明養(yǎng)腦通絡(luò)湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)而影響神經(jīng)功能。腦卒中損傷可增加自由基生成，這與神經(jīng)元內(nèi)鈣超載后線粒體功能紊亂等相關(guān)，過(guò)量氧自由基促使脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)發(fā)生、大量氧化代謝產(chǎn)物堆積并消耗抗氧化物質(zhì)的含量，最終導(dǎo)致氧化/抗氧化平衡被打破，神經(jīng)組織進(jìn)一步被損傷[16-18]。文中觀察組患者治療后CAT、GSHPx含量大幅增加而MDA含量下降，其改變程度明顯大于對(duì)照組，推測(cè)養(yǎng)腦通絡(luò)湯發(fā)揮抗炎作用后進(jìn)一步減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，由此最終緩解缺血所致神經(jīng)損傷，實(shí)現(xiàn)上文所述神經(jīng)功能優(yōu)化。

文中最后觀察2組患者用藥的安全性，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)腦通絡(luò)湯加入治療方案不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，具有良好的用藥安全性。綜上可知：缺血性腦卒中患者在氯吡格雷治療同時(shí)加入中藥養(yǎng)腦通絡(luò)湯進(jìn)行聯(lián)合治療，可有效減輕患者的神經(jīng)損傷程度，具體昨天機(jī)制可能與該藥抑制機(jī)體炎性反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]Varvat J，Epinat M，Montmartin A，et al.Role of platelet α2-adrenoreceptor in biological low response to Clopidogrel for patients with non cardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack[J].Am J Transl Res，2018，10（8）：2712-2721.

[2]Yi X，Zhou Q，Wang C，et al.Aspirin plus clopidogrel may reduce the risk of early neurologic deterioration in ischemic stroke patients carrying CYP2C19*2 reduced-function alleles[J].J Neurol，2018，265（10）：2396-2403.

[3]Yang N，Zhang B，Xie L，et al.The association baseline NIH Stroke Scale score with ABO blood-subtypes in young patients with acute ischemic stroke[J].Atherosclerosis，2014，236（1）：144-149.

[4]Mbius C，Blinzler C，Schwab S，et al.Re-evaluation of the stroke prognostication using age and NIH Stroke Scale index（SPAN-100 index）in IVT patients-the-SPAN 10065 index[J].BMC Neurol，2018，18（1）：129.

[5]鄭凱日，吳宣富.缺血性卒中合并不同等級(jí)睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的中醫(yī)證候分布特點(diǎn)[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，36（1）：7-12.

[6]黃琛凱，陳衛(wèi)銀，陳湘東，等.中藥治療急性缺血性腦卒中臨床藥物選擇[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2018，31（17）：2558-2561.

[7]李強(qiáng)，耿秀超，聶金濤，等.中醫(yī)藥治療血管性癡呆研究概況[J].中醫(yī)臨床研究，2018，10（12）：32-36.

[8]陳翠華，蔣艷玲.水蛭酶解前后對(duì)缺血性腦卒中大鼠治療作用比較[J].河南中醫(yī)，2017，37（8）：1373-1375.

[9]張向平.丹參多酚酸鹽聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓對(duì)急性缺血性腦卒中患者NIHSS評(píng)分及血液流變學(xué)的影響[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2018，50（7）：832-833.

[10]Zhang JH，Li JK，Ma LL，et al.RNA interference-mediated silencing of S100B improves nerve function recovery and inhibits hippocampal cell apoptosis in rat models of ischemic stroke[J].J Cell Biochem，2018，119（10）：8095-8111.

[11]Lu YL，Wang R，Huang HT，et al.Association of S100B polymorphisms and serum S100B with risk of ischemic stroke in a Chinese population[J].Sci Rep，2018，8（1）：971.

[12]Huang W，Lv B，Zeng H，et al.Paracrine Factors Secreted by MSCs Promote Astrocyte Survival Associated With GFAP Downregulation After Ischemic Stroke via p38 MAPK and JNK[J].J Cell Physiol，2015，230（10）：2461-2475.

[13]Wytrykowska A，Prosba-Mackiewicz M，Nyka WM.IL-1β，TNF-α，and IL-6 levels in gingival fluid and serum of patients with ischemic stroke[J].J Oral Sci，2016，58（4）：509-513.

[14]Li W，Suwanwela NC，Patumraj S.Curcumin prevents reperfusion injury following ischemic stroke in rats via inhibition of NF-κB，ICAM-1，MMP-9 and caspase-3 expression[J].Mol Med Rep，2017，16（4）：4710-4720.

[15]Zhang Y，Yu P，Liu H，et al.Hyperforin improves post-stroke social isolation-induced exaggeration of PSD and PSA via TGF-β[J].Int J Mol Med，2019，43（1）：413-425.

[16]Siotto M，Aprile I，Simonelli I，et al.An exploratory study of BDNF and oxidative stress marker alterations in subacute and chronic stroke patients affected by neuropathic pain[J].J Neural Transm（Vienna），2017，124（12）：1557-1566.

[17]Jittiwat J.Laser Acupuncture at GV20 Improves Brain Damage and Oxidative Stress in Animal Model of Focal Ischemic Stroke[J].J Acupunct Meridian Stud，2017，10（5）：324-330.

[18]Yeh TT，Hsieh YW，Wu CY，et al.A Preliminary Investigation of the Association of Sleep With Inflammation and Oxidative Stress Biomarkers and Functional Outcomes After Stroke Rehabilitation[J].Sci Rep，2017，7（1）：8634.

（2019-01-29收稿?責(zé)任編輯：王明）