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      氯吡格雷ABCB1藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展

      2019-09-10 06:55:25邰世斌孟曉麗鄭增娟
      關(guān)鍵詞:基因多態(tài)性糖蛋白氯吡格雷

      邰世斌 孟曉麗 鄭增娟

      【摘 要】 氯吡格雷是人體內(nèi)P-糖蛋白的底物藥物,編碼P-糖蛋白的ABCB1基因多態(tài)性能夠影響藥物在體內(nèi)的有效吸收,進(jìn)而在一定程度上影響氯吡格雷的臨床療效。本文綜述了氯吡格雷吸收相關(guān)基因ABCB1的基因多態(tài)性研究進(jìn)展,為藥物的個(gè)體化治療提供思路和參考。

      【關(guān)鍵詞】氯吡格雷;P-糖蛋白;ABCB1;基因多態(tài)性

      藥理活性物質(zhì)在人體內(nèi)的反應(yīng)存在著顯著的差異。通常來說,造成這種差異的因素是多方面的,但隨著研究的不斷深入,遺傳因素的作用越來越凸顯。在不同的個(gè)體間,遺傳因素使得處置藥物的能力和對(duì)藥物的反應(yīng)上先天存在著不同,這種個(gè)體之間基因組的差異在氯吡格雷臨床應(yīng)用中被普遍認(rèn)同。自氯吡格雷廣泛應(yīng)用以來,其臨床療效的個(gè)體差異不斷被放大。為此,F(xiàn)DA(Food and Drug Administration,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)在氯吡格雷的藥物說明書中增加了關(guān)于其代謝不良的“黑框警告”。其實(shí),從藥代動(dòng)力學(xué)通路上而言,藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄均有可能受藥物基因組學(xué)的影響。但是藥物吸收是進(jìn)入體循環(huán)的第一個(gè)步驟,其作用在臨床治療上顯得尤為重要。

      1 影響氯吡格雷藥物吸收的基因多態(tài)性

      氯吡格雷作為一種口服制劑,需要經(jīng)過腸道吸收才能起效,它在人體內(nèi)的吸收很快,食物對(duì)其影響甚微,而表達(dá)于腸上皮頂端的P-gp(P-glycoprotein,P-糖蛋白)的作用就被凸顯出來。P-gp可以把氯吡格雷作為底物,并將其由細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外,減少有效吸收,使得藥物的生物利用度下降。而編碼P-gp的基因具有多態(tài)性的特點(diǎn),會(huì)影響各種口服藥物的生物利用度,表達(dá)量或功能的增加會(huì)干擾底物藥物的有效吸收[1]。

      P-gp的編碼基因(ABCB1)上發(fā)現(xiàn)了至少1200個(gè)SNP(single nucleotide polymorphism,單核苷酸多態(tài)性),其中有100個(gè)左右是在編碼區(qū)上的。大部分關(guān)于ABCB1多態(tài)性的臨床研究都是關(guān)于3個(gè)常見編碼區(qū)SNP的,其中兩個(gè)是同義的:rs1128503(1236C>T,Gly412Gly)和rs1045642(3435C>T,Ile145Ile),還有一個(gè)非同義的:rs2032582(2677G>T/A,Ser893Ala/Thr)[2]。3435C>T與另外兩個(gè)編碼SNP (1236C>T和2677G>T)處于強(qiáng)連鎖不平衡狀態(tài),形成兩個(gè)單倍型,即ABCB1*1(1236C-2677G-3435C)和ABCB1*13(1236T-2677T-3435T)[3-4]。有的學(xué)者指出,我們所觀察到的P-gp功能的差異,最初認(rèn)為是同義突變引起的,隨后的研究發(fā)現(xiàn),這種差異可能是由于同義突變與非同義突變相連鎖而導(dǎo)致的P-gp功能的改變,并且已經(jīng)在多項(xiàng)研究中得以證實(shí)。

      與上述觀點(diǎn)相悖的是在體外實(shí)驗(yàn)顯示,攜帶1236C>T、2677G>T和3435C>T的ABCB1變異體混合物中,單獨(dú)或聯(lián)合作用均可能改變ABCB1 mRNA的折疊。然而,細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證實(shí)只有3435C>T作為功能性SNP導(dǎo)致ABCB1的等位基因差異表達(dá),3435C>T是通過改變mRNA的穩(wěn)定性來影響mRNA水平的[3]。在C3435T多態(tài)性中,26號(hào)外顯子中的胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)取代,這一多態(tài)性可能會(huì)改變mRNA和蛋白水平(結(jié)論不一),除此之外這種突變也會(huì)影響外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)象的改變,并影響底物的特異性[5]。盡管涉及ABCB1 C3435T的研究很多,但關(guān)于它不同的基因型會(huì)對(duì)P-gp的生物活性造成怎樣的影響,尚未有完全一致的結(jié)論。

      2 分子生物學(xué)角度探析

      從分子生物學(xué)來看,P-gp及其編碼的mRNA的表達(dá)水平會(huì)使得體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的總量有差異,這種差異會(huì)造成底物(氯吡格雷)在循環(huán)內(nèi)暴露量的不同,進(jìn)一步影響經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性代謝產(chǎn)物的多寡。許多研究探尋了C3435T位點(diǎn)突變對(duì)P-gp水平的影響,但是并未有一致的結(jié)論。

      其中,Hoffmeyer等[6]研究發(fā)現(xiàn),純合的3435TT等位基因型與CC野生型相比,十二指腸P-gp的表達(dá)水平降低了兩倍以上。隨后有類似的研究表示,ABCB1 C3435T的SNP與P-gp水平和底物攝取相關(guān),與CC個(gè)體相比,TT等位基因純合子個(gè)體的P-gp表達(dá)水平要低4倍以上[7]。

      但也有一些研究報(bào)道有著不同的看法,他們認(rèn)為突變型純合子使得P-gp有著更高的表達(dá),3435 TT基因型在十二指腸上皮細(xì)胞中的mRNA表達(dá)水平是CC或CT基因型的2-3倍。

      3 藥物臨床研究探析

      就藥物的臨床研究而言,關(guān)于該位點(diǎn)突變帶來的藥物臨床表現(xiàn)也不盡相同。Taubert等[8]就氯吡格雷C3435T位點(diǎn)的突變作了相關(guān)研究,結(jié)果顯示,在60名研究對(duì)象中,3435TT型患者氯吡格雷及其代謝產(chǎn)物的曲線下面積和最大血漿濃度均低于3435CT和3435CC基因型患者。由此可見,C3435T不同基因型導(dǎo)致了氯吡格雷藥物代謝動(dòng)力學(xué)的不同,進(jìn)一步引申,基因多態(tài)性使得突變純合子具有更好的P-gp活性,藥物的吸收減少,繼而活性代謝物體內(nèi)水平相應(yīng)較低。類似的研究表明[9],攜帶ABCB1突變純合子(3435TT)基因型的人比具有ABCB1野生型基因型(3435CC)的患者有更高的事件發(fā)生率,攜帶TT基因型的患者血漿中氯吡格雷及其活性代謝物的濃度較低。其結(jié)果顯示,影響腸道吸收的遺傳多態(tài)性最終轉(zhuǎn)化為個(gè)體間活性代謝物產(chǎn)生的差異和抗血小板作用的不同。

      但總的來說,在一些大樣本的體內(nèi)臨床研究中,大多持有的觀點(diǎn)是:ABCB1 c.3435C>T會(huì)降低氯吡格雷的吸收,相應(yīng)增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。例如,法國(guó)的FAST-MI研究,調(diào)查了2208名急性心?;颊?,發(fā)現(xiàn)3435T等位基因可以提高1年內(nèi)心血管事件發(fā)生率,特別當(dāng)患者同時(shí)攜帶缺陷性CYP2C19突變和3435TT,心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高。Mega醫(yī)生[10]在2932名接受PCI手術(shù)的ACS患者中評(píng)價(jià)了CYP2C19和ABCB1基因型的聯(lián)合影響,發(fā)現(xiàn)CYP2C19功能減退等位基因攜帶伴3435TT純合子患者出現(xiàn)死亡、心?;蜃渲械娘L(fēng)險(xiǎn)最高,其次是CYP2C19野生型伴3435TT純合子患者,第三位是CYP2C19功能減退等位基因攜帶伴3435CC/TT者,第四位為CYP2C19野生型伴3435CC/TT者。同時(shí),他在TRITON-TIMI 38研究中采用氯吡格雷治療的TT純合子與CT/CC個(gè)體相比,不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了72%。

      4 小結(jié)

      鑒于C3435T藥理遺傳效應(yīng)的不確定性,有些研究提出將ABCB1 C3435T基因多態(tài)性與CYP2C19基因型綜合判斷,可能會(huì)提高對(duì)吡格雷反應(yīng)能力評(píng)估及缺血性事件發(fā)生的預(yù)測(cè),這或許是將來氯吡格雷藥物基因組學(xué)的一個(gè)研究方向??偟膩碚f,在氯吡格雷臨床療效個(gè)體化差異中,藥物基因組學(xué)的不同是一個(gè)重要因素,藥物在體內(nèi)的有效吸收會(huì)影響到臨床療效,繼而影響氯吡格雷的藥效及患者的預(yù)后。相關(guān)的文獻(xiàn)資料很多,但很難就氯吡格雷ABCB1基因多態(tài)性的研究得出明確統(tǒng)一的結(jié)論。因此,關(guān)于氯吡格雷藥物ABCB1基因組學(xué)仍需大量深入的、可靠的研究加以驗(yàn)證,為臨床上基于氯吡格雷基因多態(tài)性的個(gè)體化用藥提供更加詳實(shí)的理論支撐,使之更好地發(fā)揮藥效并減少藥害事件。

      參考文獻(xiàn)

      [1]匡健, 黃鑫, 江振洲, 等. 腸道藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物吸收的研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)與臨床研究, 2015, 23(03): 279-282.

      [2]吳永佩, 蔣學(xué)華, 蔡衛(wèi)民, 等. 臨床藥物治療學(xué)總論[M]. 第一版, 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2017: 151-194.

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      作者簡(jiǎn)介:

      邰世斌(1987-),男,主管藥師,學(xué)士學(xué)位。主要研究方向:臨床藥學(xué)。

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