林立夫?蔡華崧?黃澤弟?王猛?周偉文?廖文華?李俐倩

【摘要】 目的 研究MRI多回波水脂分離技術(shù)（IDEAL-IQ）序列定量測(cè)定的肝臟脂肪含量與肝臟纖維彈性值的相關(guān)性，探討肝臟脂肪含量和血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)指標(biāo)[纖維連接蛋白（FN）、透明質(zhì)酸、3型前膠原N端肽、Ⅳ型膠原蛋白（C-Ⅳ）、層粘連蛋白、人結(jié)合珠蛋白]在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中的價(jià)值。方法 回顧性分析231例臨床考慮NAFLD并未經(jīng)過任何治療的患者，行超聲實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（SWE）檢查并在1周內(nèi)行IDEAL-IQ MRI檢查，由2名醫(yī)師分別測(cè)量肝臟脂肪分?jǐn)?shù)，并分析兩者間的一致性，對(duì)兩名醫(yī)師測(cè)出的肝臟脂肪含量的平均值與肝臟纖維彈性值做相關(guān)性分析。對(duì)其中 69例患者的血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)指標(biāo)分別與肝臟纖維彈性值以及肝臟脂肪分?jǐn)?shù)之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，建立多重線性回歸模型。結(jié)果 2名MR醫(yī)師測(cè)量肝臟脂肪分?jǐn)?shù)具有良好的一致性（r = 1.000，P < 0.001）。肝臟脂肪含量與肝臟纖維彈性值的相關(guān)系數(shù)= 0.786（P < 0.001）， 其中69例患者的血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)指標(biāo)分別與肝臟纖維彈性值、肝臟脂肪含量的相關(guān)分析顯示肝臟纖維彈性值與C-Ⅳ呈正相關(guān)并得出回歸模型為Y = 0.116C-Ⅳ+2.75，P < 0.001;肝臟脂肪含量與FN呈正相關(guān)并得出回歸模型為Y = -10.081+0.103FN，P < 0.001。結(jié)論 MRI IDEAL-IQ序列測(cè)定的肝臟脂肪含量與超聲測(cè)定肝臟纖維彈性值呈正相關(guān)性，肝臟纖維彈性值和肝臟脂肪含量分別與血清C-Ⅳ及FN呈正相關(guān)，可為臨床評(píng)價(jià)NAFLD患者肝臟硬度提供重要信息。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪肝;肝臟脂肪含量;超聲實(shí)時(shí)剪切波成像;磁共振成像;

多回波水脂分離技術(shù)序列

Study of hepatic fat fraction by MRI Lin Lifu， Cai Huasong， Huang Zedi， Wang Meng， Zhou Weiwen，Liao Wenhua， Li Liqian. Department of Radiology， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guang-zhou 510080， China

Corresponding author， Cai Huasong， E-mail： huimiezhiyan@ 163. com

【Abstract】 Objective To investigate the correlation between liver fat content quantitatively determined by MR IDEAL-IQ sequencing and liver ultrasound fiber elasticity value， and to explore the values of six parameters related to liver fat content and serum liver fibrosis including fibronectin （FN）， hyaluronic acid （HA）， procollagen type 3 N-terminal peptide （P3NP）， collagen IV （C-Ⅳ）， laminin （LN） and human haptoglobin （HP） in patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. ?Methods A total of 231 patients clinically diagnosed with NAFLD without any treatment were retrospectively analyzed from August 2013 to September 2018. All the patients underwent MRI IDEAL-IQ examination within one week after shear wave elastography （SWE） examination. Two MRI radiologists measured the liver fat fraction and the consistency between them was analyzed. The correlation between the mean liver fat fraction and liver fiber elasticity was analyzed. Besides， the correlation between serum liver fibrosis parameters， hepatic fiber elasticity and hepatic fat fraction was analyzed in 69 patients， and multiple linear regression models were established. Results A high consistency was observed in the liver fat fraction measured by two radiologists （r = 1.000， P < 0.001）. The correlation coefficient between the liver fat content and liver elasticity value was = 0.786 （P < 0.001）. The regression model of serum liver fibrosis parameters and liver fiber elasticity in 69 patients was Y = 0.116 C-Ⅳ+2.75（P < 0.001）. The regression model of serum liver fibrosis parameters and FN was Y = -10.081+0.103FN （P < 0.001）. ?Conclusions MRI IDEAL-IQ sequencing reveals that liver fat content is positively correlated with liver fiber elasticity. The liver fiber elasticity and liver fat content are positively associated with C-Ⅳ and FN， respectively. These findings may provide important information for clinical evaluation of hardness of NAFLD.

【Key words】 Nonalcoholic fatty liver disease;Liver fat fraction;Shear wave elastrography;

Magnetic resonance;IDEAL-IQ sequence

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指因多種原因引起肝臟脂肪含量超過肝臟體積的5%或組織學(xué)上肝細(xì)胞脂肪樣變超過50%以上的一類疾病，近年發(fā)病率升高并有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]。NAFLD包括單純性脂肪肝和脂肪性肝炎（NASH），亦可以發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至合并肝細(xì)胞癌。其中，單純性脂肪肝、NASH和肝纖維化仍為可逆過程，通過臨床干預(yù)可以避免向肝硬化轉(zhuǎn)變的過程，因此應(yīng)引起臨床的重視并作為診治的重點(diǎn)[2]。肝活組織檢查（活檢）是診斷肝臟脂肪變性及纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于具有侵襲性，且存在取樣誤差，因此不適合作為篩查或者隨診的手段。近年來(lái)，影像技術(shù)的發(fā)展為無(wú)創(chuàng)性診斷NAFLD提供了有利條件。超聲實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（SWE）技術(shù)可無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便測(cè)量肝臟纖維彈性值，間接反映肝臟纖維化程度[3]。MRI的多回波水脂分離技術(shù)（IDEAL-IQ）能夠定量檢測(cè)在體肝臟脂肪分?jǐn)?shù)，客觀定量評(píng)價(jià)肝臟脂肪浸潤(rùn)的程度[4-5]。此外，血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)指標(biāo)[纖維連接蛋白（FN）、透明質(zhì)酸（HA）、3型前膠質(zhì)N端肽（P3NP）、Ⅳ型膠原蛋白（C-Ⅳ）、層粘連蛋白（LN）、人結(jié)合珠蛋白（HP）] 為臨床常用的評(píng)價(jià)肝纖維化的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[6]。目前有研究表明在人體和動(dòng)物模型中肝硬度隨著肝臟脂肪浸潤(rùn)程度的增加而增加，但MRI定量測(cè)定的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)與肝臟纖維彈性值之間的關(guān)聯(lián)尚未明確[7-8]。本研究旨在定量分析NAFLD肝內(nèi)脂肪含量與肝臟纖維彈性值的相關(guān)性，通過肝臟脂肪分?jǐn)?shù)評(píng)價(jià)NAFLD肝硬度，并分別探討肝臟纖維彈性值和肝臟脂肪分?jǐn)?shù)與血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性，為臨床提供更多NAFLD的脂肪浸潤(rùn)程度及肝硬度的信息。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2013年8月至2018年9月臨床考慮NAFLD且未經(jīng)過任何治療的病例231例，以上患者均在體檢二維超聲發(fā)現(xiàn)彌漫性脂肪肝，排除局灶性脂肪肝，部分患者合并高血糖、高血脂，特征及體格檢查均無(wú)特殊，均無(wú)嗜酒史，年齡13 ～ 77歲，以上患者間隔時(shí)間不到1周內(nèi)均行上腹部MRI IDEAL-IQ及肝臟超聲實(shí)時(shí)SWE檢查，并對(duì)其中69例患者當(dāng)日行血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)指標(biāo)檢查。

二、檢查方法

所有被檢查者均采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的1.5T MRI掃描儀Brivo MR355 進(jìn)行上腹部掃描，受檢查者檢查前禁食禁水4 ～ 6 h，檢查前作充分呼吸訓(xùn)練，受檢查者取仰臥位，腳先進(jìn)，采用體部相控陣線圈，線圈置于肝臟中心，掃描范圍包括膈頂部至肝下緣，IDEAL-IQ序列的參數(shù)為TR 15.6 ms，

TE min full ，層厚 10 mm，回波鏈為6，帶寬 111.11 kHz，激勵(lì)次數(shù)0.5次，視野44 cm×44 cm，矩陣 224×160，翻轉(zhuǎn)角：8°（auto），頻率編碼方向?yàn)樽笥揖幋a，呼氣末屏氣后進(jìn)行圖像采集，得到同相位、反相位及肝臟脂肪分?jǐn)?shù)等圖像。測(cè)量圖像主要在肝臟脂肪分?jǐn)?shù)圖像上分別于肝左、右葉各取3個(gè)感興趣區(qū)（ROI）的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)，結(jié)合T2WI圖像，測(cè)量的ROI應(yīng)盡量避開肝臟大血管以及膽管，然后求全肝的平均值。

采用Supersonic Imagine Aixplorer型超聲影像儀對(duì)以上患者行超聲實(shí)時(shí)SWE檢查，參數(shù)設(shè)置探頭頻率為3 ～ 12 MHz。檢查前準(zhǔn)備和普通腹部超聲檢查一樣：①患者空腹6 h，左側(cè)臥位或仰臥位，將超聲探頭置于右側(cè)腋中線及腋前線約第8、9肋間隙內(nèi)，患者右上肢置于頭頂，以增寬右側(cè)肋間隙，避開肋骨偽影;②彈性取樣，取樣框垂直于離探針表面約4 ～ 5 cm處肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，避開肝內(nèi)較大血管、膽管及膽囊等非目標(biāo)結(jié)果，患者屏住呼吸，ROI反復(fù)測(cè)量5 ～ 8次，ROI直徑選取20 mm，以Kpa值為單位，檢測(cè)肝S5-8肝組織纖維彈性值，然后取平均值作為最終的纖維彈性值。為避免誤差及數(shù)據(jù)缺乏可信度，超聲醫(yī)師均通過規(guī)范的培訓(xùn)并熟練掌握超聲實(shí)時(shí)SWE的操作。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以表示，繪制Bland-Altman散點(diǎn)圖分析2名MRI醫(yī)師對(duì)肝臟脂肪分?jǐn)?shù)的一致性。為了更好的分析肝臟脂肪含量與肝臟纖維彈性值是否呈線性正相關(guān)關(guān)系，根據(jù)肝臟脂肪含量將患者分為5組（G1-5），分別為G1（5% ～ 10%）、 ?G2（11% ～ 15%）、 ?G3（16% ～ 20%）、 ?G4 （21% ～ 25%）、 ?G5 （> 25%），并分別與肝臟纖維彈性值做Pearson相關(guān)分析。對(duì)69例患者的血清肝纖維化相關(guān)六項(xiàng)指標(biāo)與纖維彈性值、肝臟脂肪浸潤(rùn)程度相關(guān)性進(jìn)行研究，并分別建立多重線性回歸模型。

結(jié) 果

一、IDEAL-IQ技術(shù)的操作一致性

由2名醫(yī)師對(duì)同一例患者在后處理的圖像上測(cè)量肝臟脂肪含量，在肝左、右葉分別取6個(gè)ROI，測(cè)量時(shí)盡可能避開肝臟大血管及膽管，比較2名醫(yī)師的一致性。X軸為兩者的均值，Y軸為兩者差值，繪制Bland-Altman散點(diǎn)圖，結(jié)果是216例（共231例）位于一致性范圍內(nèi)，15個(gè)點(diǎn)落在一致性的范圍外（6.94%），雖不滿足95%的要求，但2種方法相關(guān)系數(shù)（r）= 1.000，P < 0.001，以其中任一醫(yī)師的檢驗(yàn)結(jié)果做回歸分析，決定系數(shù)（R2）= 0.999，加上Bland-Altman散點(diǎn)圖，認(rèn)為兩方法的一致性良好，見圖1A。

二、不同肝臟脂肪分?jǐn)?shù)分級(jí)NAFLD患者肝臟脂肪含量與肝臟纖維彈性值的相關(guān)性分析

對(duì)肝臟脂肪浸潤(rùn)程度進(jìn)行分級(jí)，發(fā)現(xiàn)不同肝臟脂肪分?jǐn)?shù)分級(jí)NAFLD患者肝臟脂肪含量與肝臟纖維彈性值均相關(guān)（P均< 0.05），見表1、圖1B。2名醫(yī)師測(cè)出的全組肝臟脂肪含量與肝臟纖維彈性值做Pearson相關(guān)分析并繪制散點(diǎn)圖，r = 0.786（P < 0.001），見圖1C。其中3例NAFLD患者不同程度肝臟脂肪浸潤(rùn)以及纖維彈性值的圖像見圖2。

三、NAFLD患者血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)與纖維彈性值、肝臟脂肪浸潤(rùn)程度相關(guān)性分析

對(duì)其中69例NAFLD患者的血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)指標(biāo)與纖維彈性值、肝臟脂肪浸潤(rùn)程度相關(guān)性進(jìn)行分析，采用多重線性回歸模型，采用逐步法對(duì)變量進(jìn)行篩選，得出纖維彈性值與C-Ⅳ呈正相關(guān)并得出最終模型為Y=0.116C-Ⅳ+2.750，P < 0.001，R2 = 0.272;而肝臟脂肪浸潤(rùn)程度與FN呈正相關(guān)并得出最終模型為Y = -10.081+0.103FN，P < 0.001，R2 = 0.254。

討 論

SWE技術(shù)目前已廣泛用于無(wú)創(chuàng)檢測(cè)肝臟硬度，有多篇文獻(xiàn)將肝臟纖維彈性值與病理結(jié)果對(duì)照，驗(yàn)證了SWE評(píng)價(jià)肝臟纖維化程度的準(zhǔn)確性，已成為一項(xiàng)重要評(píng)價(jià)肝纖維化的檢查手段。C-Ⅳ是乙型病毒性肝炎和肝纖維化進(jìn)程中重要的血清生化指標(biāo)，在乙型病毒性肝炎和不同程度肝纖維化患者中均有增高[7， 9-10]。Ⅳ型膠原蛋白是構(gòu)成基底膜的主要成分，主要存在膽管、大血管及淋巴結(jié)的基底膜，少量存在Disse間隙內(nèi)，在肝炎性脂肪肝或在HBV的刺激下向肝纖維化演變的過程中，C-Ⅳ引起基底膜增生，導(dǎo)致血液中C-Ⅳ的升高，且肝纖維化的過程中C-Ⅳ的特異性較高，由于肝臟硬度隨著肝纖維化的進(jìn)展而增加，因此，肝臟纖維彈性值也隨著血C-Ⅳ的升高而升高[11-12]。

傳統(tǒng)二維超聲及CT對(duì)脂肪肝的診斷和脂肪浸潤(rùn)程度的評(píng)估有一定的局限性，且不能實(shí)現(xiàn)定量診斷，而利用MRI 的IDEAL-IQ 技術(shù)可以簡(jiǎn)單、快速獲得肝臟脂肪分?jǐn)?shù)圖，并定量測(cè)定肝臟脂肪含量。本研究結(jié)果表明，該檢查重復(fù)性及操作性良好，能有效評(píng)估肝臟脂肪浸潤(rùn)程度。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IDEAL-IQ技術(shù)與磁共振波譜成像得出的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)是等效的，且與肝穿刺活檢結(jié)果明顯正相關(guān)，因此，MRI的IDEAL-IQ技術(shù)是理想的評(píng)價(jià)肝臟脂肪浸潤(rùn)程度的檢查手段[13-14]。隨著肝臟脂肪浸潤(rùn)的加重，促進(jìn)肝臟向肝纖維化過程的進(jìn)展，肝纖維化的病理改變?yōu)楦闻K纖維結(jié)締組織的異常增生，重要的病理基礎(chǔ)為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成與分解不平衡導(dǎo)致，F(xiàn)N是ECM的主要成分之一，分布于肝臟所有細(xì)胞外間隙中，包括肝竇、竇間隙以及基底膜等，在促進(jìn)肝纖維化過程起重要作用，已有報(bào)道隨著肝纖維化程度增加，F(xiàn)N增加[15]。本研究結(jié)果顯示肝臟脂肪含量與血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)指標(biāo)中的FN呈正相關(guān)，提示肝臟脂肪含量與肝纖維化程度呈正相關(guān)。

有文獻(xiàn)報(bào)道在人體或者動(dòng)物模型中肝硬度隨著肝臟脂肪浸潤(rùn)程度的增加而增加[7-8]。本研究顯示MRI的 IDEAL-IQ技術(shù)測(cè)定的肝臟脂肪含量與超聲檢測(cè)的肝硬度有較高的相關(guān)性且呈正相關(guān)，由于一定程度上的脂肪肝會(huì)進(jìn)展肝纖維化，引起肝硬度的增高，因此，肝臟的脂肪浸潤(rùn)程度的增加會(huì)引起纖維彈性值的升高。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，肝臟纖維彈性值與肝纖維化有明顯的正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.86 ～ 0.98[16]。本研究表明，肝臟脂肪浸潤(rùn)程度與纖維彈性值呈正相關(guān)，NAFLD會(huì)進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌，肝臟纖維彈性值能較好地評(píng)價(jià)肝硬度，因此肝臟纖維彈性值檢查應(yīng)作為NAFLD患者評(píng)估肝硬度的一個(gè)重要手段，該檢查重復(fù)性良好，而MRI的IDEAL-IQ技術(shù)能簡(jiǎn)單、便捷以及有效地評(píng)估肝臟脂肪浸潤(rùn)程度，且本研究也得出肝臟超聲彈性值與C-Ⅳ正相關(guān)，肝臟脂肪含量與FN呈正相關(guān)，因此，肝臟纖維彈性值的檢測(cè)、MRI的IDEAL-IQ技術(shù)以及血清肝纖維化相關(guān)6項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查可以作為NAFLD常規(guī)追蹤復(fù)查的檢查手段，盡早通過臨床干預(yù)NAFLD向肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌的過程進(jìn)展。肝臟SWE技術(shù)在超聲評(píng)價(jià)肝臟硬度已相對(duì)成熟并取得了很大的進(jìn)展，且MRI的IDEAL-IQ技術(shù)具有簡(jiǎn)單、重復(fù)性好及高效地測(cè)量肝臟脂肪浸潤(rùn)程度的優(yōu)點(diǎn)[17]。

本研究的局限性：①肝臟纖維彈性值易受患者自身情況如腹水、肝內(nèi)占位、膽汁淤積、肋間隙狹窄以及呼吸等因素影響和超聲醫(yī)師彈性取樣所限制而出現(xiàn)誤差;②患者沒有經(jīng)過肝活檢進(jìn)一步驗(yàn)證脂肪肝或肝纖維化，只是通過纖維彈性值來(lái)間接評(píng)估肝纖維化，有一定的不足，且MRI的 IDEAL-IQ技術(shù)檢測(cè)肝臟脂肪含量是通過測(cè)量肝左、右葉取平均值，而肝臟超聲彈性成像僅評(píng)估肝右葉的彈性值的情況，沒有做全肝的彈性值;③樣本量小，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究[18]。

綜上所述，肝臟脂肪浸潤(rùn)程度與超聲纖維彈性值呈正相關(guān)，肝臟纖維彈性值與血清C-Ⅳ呈正相關(guān)，肝臟脂肪含量與肝纖維化程度呈正相關(guān)，可為臨床評(píng)價(jià)NAFLD患者肝臟硬度提供重要信息。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-02-20）

（本文編輯：楊江瑜）