劉金永,李子玥,王昕雯

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院,1.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu);2.藥學(xué)部,江蘇 淮安,223300)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑恩格列凈(EMPA)是一種新型口服降糖藥[1],于2014年8月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)用于成人2型糖尿病(T2DM)患者治療，是首個(gè)被證實(shí)具有心血管獲益的降糖藥[2]。SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制腎小管上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的重吸收，使過(guò)多的葡萄糖排出體外，從而降低血糖。國(guó)內(nèi)外已完成多項(xiàng)其作為單藥或與二甲雙胍、磺脲類(lèi)、胰島素等聯(lián)用治療成人T2DM的臨床研究[3-4]。二甲雙胍(MET)是多個(gè)糖尿病治療指南推薦的一線(xiàn)治療藥物[5]。本研究采用Meta分析的方法來(lái)系統(tǒng)評(píng)價(jià)恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型:國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否采用盲法，文種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象:參照世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)[6]及《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]標(biāo)準(zhǔn)診斷為T(mén)2DM;患者年齡>18歲，性別不限;研究周期≥12周。

1.1.3 干預(yù)措施:研究組(EMPA+MET組):恩格列凈(EMPA)+MET治療，恩格列凈給藥劑量為10 mg/d或25 mg/d。對(duì)照組(MET組):單用MET或安慰劑(PBO)+MET治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，不良事件發(fā)生率，低血糖發(fā)生率，泌尿系感染發(fā)生率，生殖系感染發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn):① 非RCT;② 研究對(duì)象非T2DM患者;③ 其他口服降糖藥聯(lián)合MET作為對(duì)照組;④ 研究周期<12周。

1.2 檢索策略

以“Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“Empagliflozin”“Metformin”“T2DM”“Randomized controlled trial”等為英文檢索詞，以“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑”“恩格列凈”“二甲雙胍”“2型糖尿病”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等為中文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EMBase、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集恩格列凈聯(lián)合MET治療T2DM的RCTs,檢索時(shí)限截至2018年6月，同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，查漏補(bǔ)缺。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

1.3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0版中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括:① 是否使用充分的隨機(jī)分配方法;② 是否做到分配隱藏;③ 是否使用盲法;④ 是否描述失訪及退出情況。A級(jí)文獻(xiàn):完全滿(mǎn)足以上各條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);B級(jí)文獻(xiàn):其中1條及以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿(mǎn)足的文獻(xiàn);C級(jí)文獻(xiàn):其中1條及以上的標(biāo)準(zhǔn)為“未描述或未使用”的文獻(xiàn)。

1.3.2 資料提取:由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，而后交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論或根據(jù)第3名研究人員的意見(jiàn)協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息、研究對(duì)象的一般情況、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95% CI表示。各研究間的異質(zhì)性采用χ2和P值檢驗(yàn)。如果各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性較好(P>0.1,χ2≤50%)時(shí)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,χ2>50%),可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本信息

初次共檢索出有關(guān)文獻(xiàn)169篇，通過(guò)閱讀文章摘要及全文，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最終納入5項(xiàng)RCT[8-12],全部為英文文獻(xiàn)，共2 244例患者。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

經(jīng)評(píng)價(jià)，納入的6項(xiàng)RCT方法學(xué)質(zhì)量較高，見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

T:研究組;C:對(duì)照組;①:HbA1c水平變化;②:低血糖發(fā)生率;③:泌尿系感染發(fā)生率;④:生殖系感染發(fā)生率。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c水平變化:納入的5項(xiàng)RCT[8-12]均報(bào)道了治療前后HbA1c的水平變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=98%,P<0.1,認(rèn)為研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,WMD=-0.47,95%CI為-0.72～-0.22,P<0.05，說(shuō)明EMPA+MET組在降低 HbA1c水平方面顯著優(yōu)于MET組。按恩格列凈不同給藥劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d在降低 HbA1c水平方面顯著優(yōu)于MET組(WMD=-0.41,95%CI為-0.86～0.03,P<0.05;WMD=-0.52,95%CI為-0.85～-0.20,P<0.05),提示在降低HbA1c水平方面可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)有關(guān)，見(jiàn)圖1。

圖1 EMPA+MET組與MET組治療前后HbA1c水平的Meta分析

2.3.2 不良事件發(fā)生率:納入的5項(xiàng)RCT[8-12]均報(bào)道了不良事件發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=0%,P=0.80,認(rèn)為研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,RR=0.98,95%CI為0.90～1.05,P=0.55，說(shuō)明EMPA+MET組與MET組不良事件發(fā)生率相當(dāng)。按恩格列凈不同給藥劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的不良事件發(fā)生率與MET組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01,95%CI為0.91～1.13,P=0.82;RR=0.94,95%CI為0.84～1.05,P=0.28),提示不良事件發(fā)生率可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)無(wú)關(guān)，見(jiàn)圖2。

圖2 EMPA+MET組與MET組患者不良事件發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.3 低血糖發(fā)生率:納入的5項(xiàng)RCT[8-12]均報(bào)道了低血糖發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=0%,P=0.79,認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,RR=0.88,95%CI為0.50～1.56,P=0.67,說(shuō)明EMPA+MET組與MET組低血糖發(fā)生率相當(dāng)。按恩格列凈不同給藥劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的低血糖發(fā)生率與MET組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.88,95%CI為0.40～1.94,P=0.74;RR=0.89,95%CI為0.40～2.01,P=0.78),提示低血糖發(fā)生率可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)無(wú)關(guān)，見(jiàn)圖3。

圖3 EMPA+MET組與MET組患者低血糖發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.4 泌尿系感染發(fā)生率:納入的5項(xiàng)RCT[8-12]均報(bào)道了泌尿系感染發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=28%,P=0.18,認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,RR=1.22,95%CI為0.91～1.63,P=0.19,說(shuō)明EMPA+MET組與MET組泌尿系感染發(fā)生率相當(dāng)。按恩格列凈不同給藥劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的泌尿系感染發(fā)生率與MET組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00,95%CI為0.70～1.44,P=0.99;RR=1.30,95%CI為0.93～1.83,P=0.12),提示泌尿系感染發(fā)生率可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)無(wú)關(guān)，見(jiàn)圖4。

2.3.5 生殖系感染發(fā)生率:納入的5項(xiàng)RCT[8-12]均報(bào)道了生殖系感染發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=28%,P=0.20,認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,RR=4.12,95%CI為2.31～7.34,P<0.001,說(shuō)明EMPA+MET組患者生殖系感染發(fā)生率顯著高于MET組。按恩格列凈不同給藥劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的給藥劑量組患者生殖系感染發(fā)生率顯著高于MET組(RR=4.16,95%CI為1.87～9.25,P=0.000 5;RR=4.07,95%CI為1.76～9.41,P=0.001),提示生殖系感染發(fā)生率可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)有關(guān)，見(jiàn)圖5。

圖4 EMPA+MET組與MET組患者泌尿系感染發(fā)生率比較的Meta分析

圖5 EMPA+MET組與MET組患者生殖系感染發(fā)生率比較的Meta分析

3 討 論

臨床研究[13-15]顯示SGLT-2抑制劑在降糖的同時(shí)兼具降壓、降脂、減重和心血管保護(hù)作用,SGLT-2抑制劑獨(dú)特的作用機(jī)制為治療糖尿病提供了新的選擇。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)重點(diǎn)關(guān)注了恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的安全性。

Meta分析結(jié)果顯示,EMPA+MET組在降低 HbA1c 水平方面顯著優(yōu)于MET組;EMPA+MET組與MET組患者在不良事件發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和泌尿系感染發(fā)生率方面相當(dāng);EMPA+MET組患者生殖系感染發(fā)生率顯著高于MET組。按恩格列凈的不同給藥劑量進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示EMPA 10 mg/d +MET組和EMPA 25 mg/d+MET組均能顯著降低患者HbA1c水平，同時(shí)生殖系感染發(fā)生率均顯著高于MET組，而不良事件發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和泌尿系感染發(fā)生率與MET組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示臨床使用恩格列凈時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的生殖系感染情況。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性:① 雖然納入研究的RCT方法學(xué)質(zhì)量較高，但給藥療程不統(tǒng)一，可能影響評(píng)價(jià)結(jié)果;② 檢索文獻(xiàn)限定為中、英文，存在一定的發(fā)表偏倚;③ 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)為恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍與二甲雙胍單藥或二甲雙胍聯(lián)合安慰劑治療2型糖尿病的安全性比較，未評(píng)價(jià)恩格列凈與其他降糖藥聯(lián)用的安全性。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)受納入文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量的限制，因此在臨床使用過(guò)程中仍要關(guān)注恩格列凈使用的安全性。

綜上所述，恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效顯著且總體安全性較好，臨床聯(lián)合使用恩格列凈和二甲雙胍時(shí)仍應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的生殖系感染情況。