老年腦白質疏松伴非酒精性脂肪肝的臨床研究

吳曉清 李妍 丁菊妃 趙靈 何永明 吳新軍 張宏坤

[摘 要] 目的 探討老年腦白質疏松（LA）伴非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者相關危險因素及對認知功能的影響。方法 以就診于我院60～80歲經過確診的LA患者180例，對每位患者經過B超篩選，依據是否存在脂肪肝，分為伴NAFLD組（觀察組，再根據脂肪肝嚴重程度分為輕度組及中重度組）及不伴NAFLD組（對照組），各組按統(tǒng)一的研究方案，收集臨床資料、實驗室數據、影像學資料和神經心理學檢查資料，進行對照分析。結果 LA患者中合并NAFLD的發(fā)生率61例（33.89）%，LA程度與NAFLD嚴重程度之間存在相關性（r=0.28，P=0.03）。單因素分析顯示甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、谷丙轉氨酶、尿酸與LA伴NAFLD的發(fā)生相關，但進行Logistic回歸分析顯示僅甘油三酯、空腹血糖、谷丙轉氨酶、尿酸與其密切相關。LA伴NAFLD組蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分（20.67±2.53）分顯著低于對照組（23.18±1.32）分，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。中重度脂肪肝組MoCA評分（20.14±2.38）分低于輕度脂肪肝組（22.42±2.02）分，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）。中重度LA伴中重度NAFLD組MoCA評分（19.98±2.37）分較伴輕度脂肪肝組MoCA評分（21.78±1.92）分低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 LA與NAFLD之間存在相關性，脂肪肝程度越嚴重的LA患者，認知功能減退越明顯。甘油三酯、空腹血糖、谷丙轉氨酶、尿酸與LA伴NAFLD的發(fā)生關系密切。

[關鍵詞] 腦白質疏松;非酒精性脂肪肝;危險因素;認知功能障礙

中圖分類號：R743? 文獻標識碼：A ?文章編號：1009-816X（2019）04-0338-03

腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）常見于老年患者，是指腦室周圍或皮質下腦白質區(qū)的局限性或彌漫性的異常表現。多數研究者認為LA是一種顱內小血管病變[1]，是老年認知功能障礙最常見的原因之一，是腦損害的早期標志[2]。隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率呈日益增長的趨勢，老年人的患病率高于非老年人，在臨床工作中，我們常常發(fā)現LA與NAFLD共同存在，與以往研究不同，本研究以LA合并NAFLD的老年患者為研究對象，分析了LA合并NAFLD發(fā)病的相關危險因素及對認知功能的影響，為臨床早期診斷、早期治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2016年12月至2018年12月在我院確診為LA的患者180例，其中確診伴NAFLD共61例為觀察組，以不伴NAFLD的119例為對照組，采集病史、實驗室數據、神經心理學檢查資料等。病史包括年齡、性別、癥狀、文化程度、吸煙史、飲酒史、既往史（高血壓、糖尿病、心臟?。┑?。吸煙標準：每日吸煙12支以上，且持續(xù)吸煙5年以上。入選標準：（1）年齡60～80歲，右利手。（2）頭顱磁共振（MRI）表現符合LA的診斷標準[3，4]并依據腦白質病變嚴重程度評定量表（Fazekas-scale）[5]，將腦室旁和深部白質病變分開評分，兩部分相加計算總分。腦室旁高信號評分：0分-無病變;1分-帽狀或鉛筆樣薄層病變;2分-病變呈光滑的暈圈;3分-不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質;腦深部白質信號：0分-無病變;1分-點狀病變;2分-病灶開始相互融合;3分-融合成大的病灶。總分0～6分，將0分定義為無LA，1～2分定義為輕度LA，3～6分定義為中重度LA。評分≥1分入組。（3）NAFLD診斷標準[6]。（4）查體合作，有足夠的視聽覺能力接受神經心理學測試。（5）半年內未服用對認知功能有任何影響的藥物。（6）患者知情同意。排除標準：（1）其它原因造成腦白質病變，比如：多發(fā)性硬化、一氧化碳中毒、臨床可疑的伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病所致等。（2）既往有癲癇、關鍵部位的腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血、皮層下動脈硬化性腦病、腦炎、腦外傷、腫瘤、腦卒中后癡呆、腦積水等。（3）有影響神經心理學檢測的其它軀體疾病如甲狀腺功能減退、維生素B12和葉酸缺乏、重度貧血、梅毒、艾滋病、嚴重的內科疾病如呼吸衰竭等。（4）過量酒精攝入者（飲酒折合乙醇量男性每日>30g，女性每日>20g）。（5）排除引起脂肪肝的其他肝病，如酒精性肝炎、病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫學肝炎、全胃腸外營養(yǎng)等。

1.2 方法：禁食禁水12小時后，清晨空腹抽取肘靜脈血6mL用于各項指標的檢測，通過全自動生化分析儀（雅培C16000）測定血糖（FPG），總膽固醇（TC），甘油三酯（TG）、低密度酯蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度酯蛋白膽固醇（HDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）、谷丙轉氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）等指標。采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）進行認知功能的評定，總分30分，評分越低，認知功能越差。

1.3 統(tǒng)計學處理：采用SPSS22.0版統(tǒng)計軟件包進行數據處理，計量資料以（x -±s）表示，組間比較如符合正態(tài)分布則采用t檢驗，不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗，計數資料用χ2檢驗，用Pearson相關性分析，LA伴NAFLD發(fā)生的危險因素采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較：共納入180例LA患者，其中存在不同程度的NAFLD患者（觀察組）61例（輕度脂肪肝12例，中重度脂肪肝49例），故本研究中LA伴NAFLD的發(fā)生率33.89%（輕度脂肪肝6.67%;中重度脂肪肝27.22%）。結果表明，觀察組中糖尿病的占比高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），兩組在年齡、性別、教育年限及高血壓、冠心病、吸煙的占比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 觀察組中不同LA程度與NAFLD嚴重度的關系：根據MRI結果及Fazekas分級，LA輕度患者57例，中重度LA患者123例，其中觀察組中輕度LA有10例，中重度LA有51例，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。LA程度與NAFLD嚴重程度之間存在相關性（r=0.28，P=0.03）。

2.3 兩組實驗室數據比較：見表2。

2.4 NAFLD多因素Logistic回歸分析：將是否存在NAFLD作為因變量，TC、TG、HDL、LDL、FPG、Cr、UA、ALT、Hcy作為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示僅TG、FPG、UA、ALT與LA伴NAFLD的發(fā)生關系密切，見表3。

2.5 兩組患者的MoCA評分比較：觀察組患者的MoCA評分結果（20.67±2.53）分顯著低于對照組（23.18±1.32）分，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。中重度脂肪肝組MoCA評分（20.14±2.38）分低于輕度脂肪肝組（22.42±2.02）分，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。

2.6 觀察組中同程度LA不同程度NAFLD的MoCA評分比較：中重度LA伴中重度NAFLD組MoCA評分較伴輕度脂肪肝組MoCA評分低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

LA是由Hachinsk于1986年提出的一個影像學診斷術語，老年人好發(fā)，年齡每增長10歲，LA的患病率就增高2～3倍[7]。目前對LA沒有特效的治療方法，所以如何預防LA的發(fā)生、發(fā)展逐漸成為研究熱點。NAFLD是全球性重大公共健康問題，脂肪肝本身不產生明顯癥狀，容易被患者忽視，但它是一種潛在的危險因素，常伴有嚴重的脂代謝紊亂及糖代謝紊亂，容易形成動脈粥樣硬化，從而引發(fā)心腦血管疾病[8]。NAFLD被推測是老年癡呆癥的額外風險因素并與頸動脈粥樣硬化相關，嚴重損害認知功能[9]。LA與NAFLD的組合很可能會表現出一種高風險的相互作用，但目前國內外對此研究甚少。

國內一項病例對照研究可見，老年人NAFLD患病率（26.7%）高于非老年人（22.8%），老年男性與女性之間相近（26.6%比27.0%）[10]。本研究LA患者中合并NAFLD的發(fā)生率（33.89%）高于文獻報道（26.7%），這說明NAFLD患者更容易出現LA。另外，經分析，LA程度與NAFLD嚴重程度存在相關性（r=0.28），這說明NAFLD可能加重LA的程度。已證實年齡、高血壓、吸煙史、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥及腦卒中等是LA的危險因素[4]，肥胖、2型糖尿病、高血壓病、血脂異常等是NAFLD的相關危險因素[11]。本研究中兩組在年齡、高血壓、冠心病、吸煙的占比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），原因可能是兩者的危險因素相互重疊。觀察組中糖尿病的占比高于對照組，差異具有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）。糖尿病是LA伴NAFLD發(fā)病的重要危險因素。

本文選擇了一些可能與LA、NAFLD發(fā)病有關的因素進行分析，單因素分析顯示TG、LDL、UA、FPG、ALT與LA伴NAFLD的發(fā)生相關，但Logistic回歸分析結果顯示僅TG、FPG、UA、ALT與其發(fā)生關系密切。臨床中認為腦小血管病變是LA十分重要的發(fā)病機制，NAFLD患者因存在胰島素抵抗、肝酶活性增高，而使血管內皮功能異常，代謝紊亂，血流黏稠，血液里的一些成分和脂類物質沉積在血管壁，導致管壁增厚，管腔變小，彈性變差，形成動脈粥樣硬化，從而造成腦小血管病，引起白質供血障礙，在影像學上表現為LA。在臨床工作中，要及早對相關危險因素進行積極的干預和治療，從而延緩LA的發(fā)生。

近年來，越來越多的研究表明LA與認知功能障礙（從輕度認知損害到癡呆）相關[12，13];LA作為皮質下缺血的原因之一，其引起的認知障礙被認為是一種血管性認知障礙（VCI）[14]。MoCA評分作為VCI的篩查手段被臨床廣泛使用，顯示出比簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）更能識別輕微的認知損害，具有較高的敏感度和特異度[14]。本研究結果表明觀察組的MoCA評分顯著低于對照組，中重度脂肪肝組又明顯低于輕度脂肪肝組，同程度（中重度LA組）LA患者，NAFLD程度越重的MoCA評分越低（盡管輕度LA組未達到統(tǒng)計學差異，可能與樣本量小有關，增加樣本量可能有助于觀察到更明確的相關性），這說明LA患者合并NAFLD程度越重，認知功能的損害越明顯。原因可能是NAFLD通過一系列病理生理過程造成的腦小血管病變引起了腦白質中有多條與人類認知相關聯的特殊連接纖維損傷而導致了認知功能障礙。但也有專家認為認知功能減退是老化的另一個特征，與肝病相關聯，即腸-肝-腦之間眾所周知的聯系外，可能還存在更微妙的機制連接“溫和”的肝臟疾病，導致某些形式的認知能力下降[15]。相對于普通人群，LA合并NAFLD患者更具有認知功能障礙的危險。不過，認知障礙的發(fā)病機制極其復雜，并且涉及到多器官、多系統(tǒng)之間的相互關聯和影響，目前國內外關于LA、NAFLD及相關認知障礙三者關系的臨床研究甚少，因此，有待于更加深入地探究。

本研究存在諸多不足，樣本量少，單中心研究，其結果有待于進一步研究證實。但可以肯定的是對LA伴NAFLD患者展開研究有助于提高認識，對相關危險因素的控制及對NAFLD的積極干預及治療，對于延緩LA的發(fā)生和改善相關認知障礙從而提高老年人生活質量有重要意義。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學會神經病學分會，中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.中國腦小血管病診治共識[J].中華神經科雜志，2015，48（10）：838-844.

[2]趙玲玲，張萍，肖紅.老年腦白質疏松發(fā)病危險因素及對其認知功能的影響[J].中國實用神經疾病雜志，2018，21（11）：1238-1242

[3]劉道申，陳婧，劉之榮.腦白質疏松癥及其發(fā)生機制的研究進展[J].中國臨床神經科學，2018，26（4）：466-470.

[4]張小雨，李見，胡文里.腦白質疏松的研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2014，8（9）：1717-1720.

[5]Fazekas F， Chawluk JB， Alavi A， et al. MR signal abnormalities at 1.5T in Alzheimers dementia and normal aging[J]. AJR Am J Roentgenol，1987，149（2）：351-356.

[6]中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組，中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J].實用肝臟雜志，2018，21（2）：177-186.

[7]Turk M， Zupan M， Zaletel M， et al. Carotid arterial hemodynamic in ischemic leukoaraiosis suggests hypoperfusion mechanism[J]. Eur Neurol，2015，73（5-6）：310-315.

[8]吳曉清.腦梗死合并非酒精性脂肪肝患者66例臨床分析[J].心腦血管病防治，2014，14（1）：68-70.

[9]Amedeo Lonardo， Silvia Lombardim， Federica Scaglioni， et al. Fatty liver， carotid disease and gallstones： a study of age-related associations[J]. World J Gastroenterology，2006，12（36）：5826-5833.

[10]Wang Z， Xu M， Peng J， et al. Prevalence and associated metabolic factors of fatty liver disease in the elderly[J]. Exp Gerontol，2013，48（8）：705-709.

[11]Byme CD， Targher G. NAFLD： a multisystem disease[J]. J Hepatol，2015.62（1 suppl）：S47-64.

[12]Kloppenborg RP， Nederkoorn PJ， Geerlings MI， et al. Presence and progression of white matter hyperintensities and cognition： a meta analysis[J]. Neurology，2014，82：2127-2138.

[13]Park BJ， Shim JY， Lee YJ， et al. Association between sex hormone levels and leukoaraiosis（LA） in older Korean men[J]. Arch Gero-ntol Geriair，2012，54（2）：e73-76.

[14]中華醫(yī)學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組.血管性認知障礙的診治指南[J].中華神經科雜志，2011，44（2）：142-147.

[15]王炳元，劉露露.老年人非酒精性脂肪肝[J].中華肝臟病雜志，2016，24（2）：92-95.