代謝綜合征與良性前列腺增生合并下尿路癥狀的關(guān)系及治療研究

劉柏基 熊波波

摘要：代謝綜合征（MetS）包含胰島素抵抗，中心性肥胖，血脂異常和高血壓。越來越多的證據(jù)表明，MetS成為良性前列腺增生（BPH）發(fā)展及相關(guān)的下尿路癥狀（LUTS）的男性重要危險因素之一。本文從MetS的定義及其在BPH-LUTS中的流行病學(xué)和生物學(xué)角度分析MetS與BPH-LUTS的關(guān)系，以及α-受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑、雙胍類藥物、他汀類藥物及改變生活方式和減輕體重方式治療BPH-LUTS合并MetS作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：胰島素抵抗;下尿路癥狀;代謝綜合征;前列腺增生

Abstract：Metabolic syndrome （MetS） contains insulin resistance， central obesity， dyslipidemia， and hypertension. There is increasing evidence that MetS is one of the major risk factors for men with benign prostatic hyperplasia （BPH） development and associated lower urinary tract symptoms （LUTS）. This article analyzes the relationship between MetS and BPH-LUTS from the definition of MetS and its epidemiology and biology in BPH-LUTS， as well as α-blockers and 5α-reductase inhibitors， biguanides， statins. A review of BPH-LUTS combined with MetS in the treatment of drugs and lifestyle changes and weight loss methods， in order to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Insulin resistance;Lower urinary tract symptoms;Metabolic syndrome;Benign prostatic hyperplasia

代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）是一系列代謝危險因素的集合，包括胰島素抵抗、中心性肥胖、血脂異常和高血壓等[1]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，MetS的患病率呈現(xiàn)逐年上升的態(tài)勢，世界范圍內(nèi)約有1/4的人口罹患MetS。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是老年男性中最常見的疾病之一，也是下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）的最常見原因[1]。BPH和LUTS間的關(guān)系復(fù)雜，并非所有患有BPH的男性都會發(fā)生LUTS，反之亦然。BPH的患病率在40歲呈上升趨勢，在90歲時患病率達(dá)8%～60%[2]。有研究表明，MetS是BPH發(fā)展及相關(guān)LUTS的重要危險因素之一[3]。本文對MetS與BPH合并LUTS之間的關(guān)系作一綜述。

1 MetS

MetS目前已成為一個全球性的健康問題，備受關(guān)注。1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）首次公布了MetS的定義，包括2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）或胰島素抵抗及以下任何兩種以上即為MetS：①體質(zhì)指數(shù)（BMI）>30 kg/m2或腰臀比（WHR）>0.9（男）或>0.85（女）;②TG≥150 mg/dl或HDL-C<35 mg/dl（男），<39 mg/dl（女）;③血壓≥140/90 mmHg;④其它為微量白蛋白尿：白蛋白排泄≥20 μg/min[4]。1999年歐洲胰島素抵抗研究小組（EGIR）認(rèn)為，胰島素抵抗是MetS的主要原因，并通過采用空腹胰島素測量胰島素抵抗，以腰圍（WC）作為中心性肥胖的衡量指標(biāo)，包括高胰島素血癥及以下任何兩種以上即為胰島素抵抗：①WC≥94 cm（男），WC≥80 cm（女）;②TG≥177 mg/dl或HDL-C<39 mg/dl;③血壓≥140/90 mmHg或藥物治療[5]。2001～2005年美國成人膽固醇教育計(jì)劃成人組第3次報告中（NCEP-ATPⅢ）重新發(fā)布了MetS定義，其中對降低空腹血糖受損（IFG）的閾值進(jìn)行了重大修改，包括以下任何三種以上即為MetS：①WC≥102 cm（男），WC≥88 cm（女）;②TG≥150 mg/dl或藥治療;③HDL-C<40 mg/dl（男），<50 mg/dl（女）或藥物治療;④收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg或藥物治療;⑤空腹血糖≥100 mg/dl或藥物治療[6]。2005年國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）制定了一套新的實(shí)用全球標(biāo)準(zhǔn)，該定義將中心性肥胖視為一個重要組成部分，不同種族群體之間的WC顯著不同，WC的推薦臨界值存在特異性，對于歐洲人來說，WC≥94 cm;對于亞洲男性來說，WC≥90 cm;對于美國男性來說，WC≥102 cm。故中心性肥胖定義為WC種族特異性或BMI>30 kg/m2。包括中心性肥胖以下任何兩種以上即為MetS：①TG≥150 mg/dl或用藥;②HDL-C<40 mg/dl（男），<50 mg/dl（女）或藥物治療;③收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg或用藥;④空腹血糖≥100 mg/dl或既往診斷為T2DM[7]?？傊?，簡便、全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)有助于全球范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，為全球范圍內(nèi)的臨床實(shí)踐和流行病學(xué)研究提供方便，對了解代謝綜合征所有組分具有深遠(yuǎn)意義。

2 MetS與BPH和LUTS的相關(guān)性

MetS的發(fā)生是復(fù)雜的遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。MetS與BPH疾病進(jìn)展的機(jī)制也尚未明確，但越來越多的臨床試驗(yàn)證明二者可能存在相關(guān)性。張鳳龍[8]的研究表明，MetS及其組分是誘發(fā)BPH的危險因素，且能夠促進(jìn)BPH的發(fā)生及臨床進(jìn)展。Zhao S等[9]研究結(jié)果顯示，具有3種或更多種MetS組分的男性患LUTS的風(fēng)險增加，且糖化血紅蛋白，高血壓病史和低HDL-C與LUTS之間存在明顯的正相關(guān)性。而BPH與MetS常伴隨出現(xiàn)，MetS是BPH的常見伴發(fā)疾病或伴隨癥狀，且近年研究發(fā)現(xiàn)，MetS可能是BPH的病因?qū)W之一[10]。

MetS和LUTS之間的關(guān)系基于相互矛盾的結(jié)果。針對大多數(shù)美國和歐洲人口研究表明，MetS和LUTS存在正相關(guān)關(guān)系，但亞洲的研究往往表現(xiàn)出相反的結(jié)果[11]，表明種族、飲食和生活方式可能是MetS和LUTS關(guān)聯(lián)的核心問題。有研究報道[12]，60歲以上人群中，患有3種以上MetS組分者較無MetS組分者發(fā)生LUTS的風(fēng)險增加80%。Traish AM等[13]研究表明，MetS使男性LUTS的患病率增高、嚴(yán)重程度增加[14]。羅文[15]研究表明，MetS的5個代謝異常組分的患病率從高到低依次為：中心性肥胖（27.7%）、高甘油三脂（24.5%）、血壓升高（24.1%）、低HDL-C（19.9%）、高空腹血糖（13.3%）;隨著代謝異常組分的增加，LUTS的患病風(fēng)險明顯增加，當(dāng)中心性肥胖及4個代謝異常組分出現(xiàn)時，其LUTS的患病風(fēng)險最高（OR=2.984）。MetS人群的IPSS評分以及QOL評分顯著高于非MetS人群，且MetS單一危險因素高血壓、糖尿病或肥胖主要影響70～79歲高齡男性人群的LUTS[16]。

3 MetS組分與BPH和LUTS的關(guān)系

3.1胰島素抵抗? 胰島素是前列腺上皮細(xì)胞的促分裂原和生長因子[17]，其與較低的性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，增加了前列腺細(xì)胞中雄激素和雌激素量，提高了BPH發(fā)病風(fēng)險[18]。胰島素樣生長因子1（IGF-1）可促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞生長，胰島素受體與IGF受體具有同源性。胰島素可與IGF受體結(jié)合并激活I(lǐng)GF信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)前列腺生長[19]。高血糖可以增加平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)組織中細(xì)胞質(zhì)中的游離鈣離子，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。這種激活可能使前列腺平滑肌張力增加，最終導(dǎo)致LUTS惡化[20]。雖然早期高胰島素血癥可能對減少LUTS有益，但慢性高胰島素血癥會引起前列腺炎癥和過度生長，并且已被證實(shí)與LUTS惡化有關(guān)[21]。Nayak BS等[22]研究發(fā)現(xiàn)，空腹血漿胰島素是前列腺體積增加的獨(dú)立危險因素?？崭寡獫{胰島素水平<7 mU/ml患者，BPH生長率為0.84 ml/年;而空腹血漿胰島素水平>13 mU/mL的患者，BPH生長率為1.49 ml/年，這表明胰島素是BPH的啟動因子。Kupelian V等[23]研究證明，BPH患者中糖尿病使中重度LUTS的風(fēng)險增加1倍。

3.2中心性肥胖? 肥胖可增加芳香酶活性，使睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致高雌激素血癥，從而引起肥胖男性的胰島素抵抗，同時可抑制促性腺激素分泌和睪酮的產(chǎn)生，使性腺功能減退。性腺功能減退的肥胖患者體內(nèi)雌激素與雄激素比例失衡，導(dǎo)致雌激素高而雄激素較低，對前列腺體積有所影響[24]。內(nèi)臟脂肪組織分泌各種生物活性物質(zhì)，稱為脂肪細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)胰島素抵抗和相關(guān)的促炎和致動脈粥樣硬化作用，內(nèi)臟脂肪蓄積后脂聯(lián)素的減少刺激了肌肉中的葡萄糖代謝和脂肪酸氧化，增強(qiáng)了胰島素的敏感性[25]。肥胖和LUTS之間的關(guān)系一直存在爭議，一項(xiàng)基于人口的大型前瞻性研究招收了51529名40～75歲的美國男性，隨訪時間超過16年，其結(jié)果顯示，青年時期肥胖和體重增加與LUTS的發(fā)生率和進(jìn)展密切相關(guān)[26]。Gacci M等[27]研究表明，中心性肥胖（WC>102 cm）是BPH手術(shù)治療后持續(xù)尿頻等癥狀的主要決定因素。

3.3血脂異常? 血脂異常與BPH顯著相關(guān)[28]。Martin S等[29]研究結(jié)果顯示，患有高甘油三酯血癥的男儲尿LUTS改善可能性較低，腹部脂肪量較大與男性儲尿LUTS進(jìn)展相關(guān)，較低的HDL-C水平與排尿LUTS的惡化有關(guān)。Russo GI等[30]研究表明，甘油三酯水平升高與前列腺增大無相關(guān)性，但與LUTS風(fēng)險存在相關(guān)性（OR=1.31，95%CI：1.01～1.71）。李培軍等[31]以462例術(shù)后病理證實(shí)為BPH的患者為對象進(jìn)行回顧性分析，提示HDL-C的降低與前列腺體積增大密切相關(guān)，高血脂癥同時伴發(fā)高血壓明顯加重BPH的LUTS。

4 MetS與BPH和LUTS的防療

4.1改變生活方式及減輕體重? 中心性肥胖是代謝綜合征不可或缺的一部分，可預(yù)測LUTS的嚴(yán)重程度。且Zou C等[13]研究表明，不同種族的生活和飲食方式患者M(jìn)etS和BPH-LUTS存在正相關(guān)關(guān)系。Ngai HY等[25]研究結(jié)果顯示，增加身體活動性和體重減輕呈正比例關(guān)系，有利于降低BPH和LUTS的風(fēng)險進(jìn)展。Choo MS等[32]研究結(jié)果顯示，體力活動較少的男性患者（在休閑時間和體力活動中平均能量消耗<140 kcal/d）可能患有更嚴(yán)重的LUTS風(fēng)險。

4.2 α1-受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑? BPH的藥物治療短期目標(biāo)是緩解患者的下尿路癥狀，長期目標(biāo)是延緩疾病的臨床進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，代表藥物為鹽酸坦索羅辛及非那雄安。鹽酸坦索羅辛是長效α1-受體阻滯劑，對α1-受體有高度選擇性，可減少前列腺平滑肌張力和膀胱出口動力學(xué)梗阻，達(dá)到減輕患者癥狀目的。非那雄胺是5α-還原酶抑制劑，可選擇性抑制Ⅱ型5α-還原酶活性。通過降低前列腺組織內(nèi)雙氫睪酮（DHT）的含量來縮小前列腺體積，減輕膀胱出口梗阻，緩解尿頻、尿急、排尿困難等LUTS，延緩膀胱功能惡化。兩種藥物聯(lián)合使用適合治療中重度LUTS且有BPH進(jìn)展風(fēng)險的BPH患者。但BPH合并MetS患者使用α-受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑時，可受MetS的負(fù)面影響。Cyrus A等[33]通過對100例BPH患者，分別給予MetS患者和非MetS患者鹽酸坦索羅辛和非那雄胺治療，結(jié)果顯示MetS患者的前列腺平均體積高于非MetS患者，且非MetS患者IPSS評分降低11個單位，而MetS患者IPSS評分僅降低6個單位。

4.3雙胍類藥物治療? 二甲雙胍是一種口服雙胍類抗高血糖藥和胰島素增敏劑，可抑制肝臟糖異生，增強(qiáng)外周葡萄糖攝取，同時可減輕前列腺上皮細(xì)胞的增殖[34]。Xu C等[35]研究表明，與沒有糖尿病的男性相比，糖尿病男性的中度或重度LUTS的發(fā)生率更高;對于患有糖尿病的男性，不服用藥物的患者比服用藥物的患者患中度或重度LUTS的幾率更高。然而，Wallner LP等[36]通過對40～79歲非裔美國男性進(jìn)行研究顯示，在調(diào)整年齡和BMI后，高血糖，高胰島素血癥和胰島素抵抗以及BPH的負(fù)擔(dān)和進(jìn)展之間并沒有相關(guān)性。因此，有必要對血糖控制和BPH進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行更多的臨床研究。

4.4他汀類藥物治療? 辛伐他汀和阿托伐他汀可降低前列腺體積，改善LUTS，并可能通過降低膽固醇和抗炎因子來減緩BPH的臨床進(jìn)展。Zhang X等[37]研究表明，接受辛伐他汀治療的患者前列腺體積減少比接受阿托伐他汀的患者更為顯著。目前大多數(shù)研究受限于樣本量小，無法控制混雜、橫截面設(shè)計(jì)和隨訪時間，還需更多的大樣本、多中心及更長隨訪時間的相關(guān)研究，以確定他汀類藥物在BPH/LUTS中的預(yù)防和治療作用。

5總結(jié)

隨著人口結(jié)構(gòu)的變化以及當(dāng)今人群的老齡化，BPH合并MetS的患者呈逐年上升趨勢。MetS及其組分是誘發(fā)BPH發(fā)生及臨床進(jìn)展的危險因素，同時也增加了LUTS進(jìn)展的風(fēng)險。對于BPH-LUTS合并MetS的患者臨床上主要解決患者的LUTS問題，一方面對患者口服BPH藥物或者手術(shù)治療來緩解LUTS，另一方面通過控制血糖、血脂及血壓等方式進(jìn)行治療;除了藥物，改變生活方式也相當(dāng)重要，比如加強(qiáng)運(yùn)動、控制飲食及體重等，可能對BPH-LUTS合并MetS的患者控制LUTS有一定的幫助。BPH-LUTS與MetS之間的機(jī)制及相關(guān)治療也是目前研究的熱門，其結(jié)果仍需更多的前瞻性、多中心的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。

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收稿日期：2019-4-2;修回日期：2019-4-19

編輯/杜帆