陳晨晨 陳澤姣 劉衛(wèi)林 印紅梅 陳海燕

(1吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長(zhǎng)春 130021；2長(zhǎng)春腫瘤醫(yī)院放療科)

索瑪魯肽(Semaglutide)是新一代胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑(RAs)，分子式為C187H291N45O59，分子量為4 113.58，半衰期約7 d，是基于利拉魯肽的基本結(jié)構(gòu)而開發(fā)的長(zhǎng)效劑型〔1〕。與胰島素治療相比，GLP-1RA具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌的特性，可以降低低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩胃排空和中樞性食欲抑制作用，在平穩(wěn)降低血糖的同時(shí)還可以控制體重〔2〕。目前，索瑪魯肽已于2017年10月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)全票通過(guò)上市，用于治療2型糖尿病〔3〕，現(xiàn)就其臨床應(yīng)用的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 索瑪魯肽治療糖尿病的臨床療效顯著

SUSTAIN是丹麥諾和諾德公司發(fā)起的針對(duì)索瑪魯肽注射劑治療2型糖尿病的系列Ⅲ期臨床試驗(yàn)。SUSTAIN1～7的系列研究中〔4～10〕，分別證明了索瑪魯肽0.5 mg或1 mg每周1次皮下注射可以顯著降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，同時(shí)可以有效減輕患者體重，其臨床療效明顯優(yōu)于西格列汀、緩釋艾塞那肽及甘精胰島素、度拉魯肽(Dulaglutide)等藥物及同類其他GLP-1RAs。同時(shí)，索瑪魯肽不增加治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率，特別是低血糖事件的發(fā)生率。其具體的臨床研究結(jié)果見表1。同時(shí)多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，索瑪魯肽在全球各個(gè)種族患者中的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)代謝過(guò)程一致，不同種族的2型糖尿病患者療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況相近，無(wú)須因種族不同而調(diào)整劑量〔11～13〕。

目前索瑪魯肽口服劑型的臨床試驗(yàn)也取得了令人鼓舞的臨床效果。日本的一項(xiàng)隨機(jī)、開放、平行對(duì)照的Ⅲa期臨床試驗(yàn)〔14〕(注冊(cè)號(hào)NCT01885208)觀察了單藥索瑪魯肽0.5 mg每周1次口服、單藥索瑪魯肽1.0 mg每周1次口服和單藥西格列汀口服之間的療效對(duì)比。該研究共納入308例20歲以上未經(jīng)治療的2型糖尿病病人。研究結(jié)果顯示，口服索瑪魯肽0.5 mg及1.0 mg可以使Hb1Ac水平較基線(8.1%)降低1.9%和2.2%，明顯優(yōu)于西格列汀組(較基線降低0.7%,P<0.000 1)；同時(shí)，口服索瑪魯肽0.5 mg及1.0 mg可以使體重分別減輕2.2 kg和3.9 kg，而西格列汀組體重?zé)o明顯減輕(P<0.000 1)。日本另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)〔15〕(注冊(cè)號(hào)：NCT02207374)專門觀察了口服索瑪魯肽的主要不良事件發(fā)生率，研究結(jié)果顯示索瑪魯肽的不良事件發(fā)生率雖然高于其他常用的經(jīng)典治療糖尿病的口服藥物，但主要為輕度至中度的胃腸道不良反應(yīng)，可以耐受，該研究同樣取得了與上一項(xiàng)臨床研究〔14〕相似的臨床療效，其HbA1c的達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7.0%)可達(dá)80%以上。歐洲的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)〔16〕同樣表明，口服索瑪魯肽在下調(diào)Hb1Ac水平及控制體重方面均優(yōu)于安慰劑組。見表1。

表1 索瑪魯肽SUSTAIN系列Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果

2 索瑪魯肽對(duì)肥胖癥患者的減肥功效顯著

索瑪魯肽在體內(nèi)激活GLP-1，通過(guò)多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空〔17，18〕。近期英國(guó)利茲大學(xué)的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2個(gè)周期交叉臨床試驗(yàn)2顯示，索瑪魯肽對(duì)肥胖癥也具有非常確切的療效〔19〕。該研究共納入體重指數(shù)(BMI)30～45 kg/m2，HbA1c<6.5%的成人肥胖患者30例，給予每周1次皮下注射的索瑪魯肽(逐漸升量至每次1.0 mg)或者安慰劑。結(jié)果顯示與安慰劑相比，索瑪魯肽可以顯著降低患者空腹血糖(HR=0.95，95%CI：0.91～0.98，P=0.007 9)及胰高血糖素水平(HR=0.86，95%CI：0.75～0.98，P=0.022 4)，降低餐后膽固醇(HR=0.89，95%CI：0.89～0.92，P<0.000 1)及高密度脂蛋白水平(HR=0.92，95%CI：0.88～0.96，P=0.000 2)，增加胰島素分泌水平(HR=1.18，95%CI：0.99～1.41，P=0.056 9)。研究還發(fā)現(xiàn)索瑪魯肽可以顯著延長(zhǎng)餐后1 h胃排空率(HR=0.73，95%CI：0.61～0.87，P=0.001 2)。該研究提示索瑪魯肽可以提高餐后葡萄糖及脂質(zhì)代謝水平，延遲第1小時(shí)胃排空率，延緩葡萄糖進(jìn)入血循環(huán)時(shí)間，有效控制肥胖癥。

3 索瑪魯肽對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

心血管疾病是2型糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡的主要原因〔20〕。目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)利拉魯肽(LEADER研究)和索瑪魯肽(SUSTAIN6研究)可減少心血管疾病死亡和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者提供了更多的藥物選擇〔9，21〕。SUSTAIN6是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究〔9〕，共納入了來(lái)自20個(gè)國(guó)家230個(gè)醫(yī)學(xué)中心的3 297例2型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為≥50歲伴有明確心血管疾病、慢性心力衰竭及慢性腎臟疾病或者≥60歲伴有至少1個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素的病人。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，索瑪魯肽在有效降低HbA1c水平及控制體重的同時(shí)，還可以有效降低首次心血管疾病死亡事件及非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中的發(fā)生率(6.6% vs 8.9%，HR=0.74，95%CI0.58～0.95，P<0.001)。其中非致命性腦卒中的發(fā)生率為1.6% (安慰劑組為 2.7%，HR=0.61，95%CI：0.38～0.99，P=0.04)，非致命性心肌梗死發(fā)生率為2.9%(安慰劑組為3.9%，HR=0.74，95%CI：0.51～1.08，P=0.12)，且與患者年齡、BMI、基線HbA1c水平、是否用過(guò)胰島素、初始腎小球?yàn)V過(guò)率和索瑪魯肽劑量(每周0.5 mg或1.0 mg)無(wú)關(guān)。同時(shí)索瑪魯肽不會(huì)增加患者不穩(wěn)定心絞痛或心力衰竭相關(guān)的住院率。綜合以上研究結(jié)果，與安慰劑相比，索瑪魯肽可以使2型糖尿病患者的心血管事件明顯降低26%，對(duì)減少糖尿病患者心血管事件發(fā)生，降低心血管事件相關(guān)死亡率具有重要的臨床意義。

4 索瑪魯肽對(duì)視網(wǎng)膜病變及腎損傷的影響

既往前期基礎(chǔ)研究〔22〕表明，GLP-1RA對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)及微血管具有雙重保護(hù)作用，首先通過(guò)降低了谷胱甘肽的產(chǎn)生，避免神經(jīng)的氧化損傷，同時(shí)可以減少細(xì)胞促炎因子及活性氧自由基的釋放，從而對(duì)微血管起到一定的保護(hù)作用。在SUSTAIN1～5的研究〔4～8〕及日本的臨床試驗(yàn)〔14，15〕中，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)索瑪魯肽可以增加糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。而在SUSTAIN6〔9〕的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，索瑪魯肽組視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥(包括玻璃體出血、失明或需要玻璃體腔注射或光凝治療)的發(fā)生率有所升高(HR=1.76，95%CI：1.11～2.78，P=0.02)，但是這個(gè)研究結(jié)論尚存爭(zhēng)議。首先，視網(wǎng)膜病變并非SUSTAIN6的首要研究終點(diǎn)，而是次要研究終點(diǎn)，在入組的時(shí)候沒(méi)有考慮患者眼部基礎(chǔ)疾病情況；其次，在研究進(jìn)行過(guò)程中沒(méi)有定期眼部檢查；最后，在患者入組時(shí)沒(méi)有規(guī)范評(píng)估基線的視網(wǎng)膜病變程度及實(shí)驗(yàn)過(guò)程中加重的程度，因此SUSTAIN6提示索瑪魯肽可以增加糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率的結(jié)論需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證明。糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要危險(xiǎn)因素包括血糖及血壓控制不佳，但是大幅度且快速的降血糖治療也可能對(duì)視網(wǎng)膜造成瞬時(shí)的損傷，因此長(zhǎng)期而緩慢平穩(wěn)的血糖控制對(duì)于預(yù)防和延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變具有重要意義〔23〕。SUSTAIN6〔9〕研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，索瑪魯肽組腎病新發(fā)生率和腎病加重率均明顯下降(HR=0.64，95%CI：0.46～0.88，P=0.005)，提示索瑪魯肽可能有益于延緩糖尿病腎病的發(fā)生。

5 索瑪魯肽對(duì)胰腺的影響

Singh等〔24〕的研究結(jié)果表明基于GLP-1的治療藥物如西格列汀和艾塞那肽可以增加胰腺炎的發(fā)生。對(duì)于GLP-1RA的胰腺安全問(wèn)題，索瑪魯肽的系列臨床研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該藥物增加胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)胰酶升高，出現(xiàn)胰酶升高的這些患者中多伴有膽囊結(jié)石〔5，6，9，10，25，26〕。因此，對(duì)于有膽囊結(jié)石和胰腺炎病史的2型糖尿病患者，是否能夠應(yīng)用該類藥物仍值得商榷。

6 肝損傷患者應(yīng)用情況

索瑪魯肽主要經(jīng)腎臟代謝隨尿排出，只有極少部分經(jīng)肝臟排出。另外，索瑪魯肽可以結(jié)合白蛋白，如肝功能受損可能影響白蛋白水平。在歐洲的一項(xiàng)隨機(jī)、開放的平行對(duì)照臨床對(duì)照試驗(yàn)〔27〕(注冊(cè)號(hào)：NCT02210871)觀察了肝功能損傷對(duì)索瑪魯肽的影響。研究人員共納入了44例2型糖尿病患者，根據(jù)肝功能Child-Pugh分級(jí)共分4組，其中肝功能正常組19例，輕度損傷組8例，中度損傷組10例，重度損傷組7例?；颊呔邮彰恐?次索瑪魯肽0.5 mg皮下注射，首要研究終點(diǎn)是用藥后索瑪魯肽的血漿清除時(shí)間曲線血藥濃度-時(shí)間曲線下面積。結(jié)果顯示，索瑪魯肽的血漿清除率在各組間無(wú)明顯差異，藥物峰濃度并不受肝功能損傷程度影響。所以在肝功能損傷的患者中不需要調(diào)整索瑪魯肽的用藥劑量，索瑪魯肽并不會(huì)增加肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生。

7 索瑪魯肽在老年2型糖尿病患者中的應(yīng)用

老年患者糖尿病以2型糖尿病多見，并且隨著生活水平的提高，老年患者糖尿病發(fā)病率明顯升高，老年患者糖尿病癥狀跟體征表現(xiàn)不突出，易并發(fā)嚴(yán)重心腦血管、眼底及神經(jīng)病變等，且應(yīng)用降糖藥物容易出現(xiàn)低血糖，患者多不易察覺。加上老年人生理功能的退化，藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，老年患者用藥有特殊的用藥原則〔28〕。研究表明目前老年患者用藥不規(guī)范〔29〕，基于以上老年糖尿病及用藥的特點(diǎn)，要根據(jù)情況選擇適用老年患者的降糖藥物。

Warren等〔30〕通過(guò)研究SUSTAIN1～5，評(píng)估了索瑪魯肽在非老年人(<65歲)和老年人(≥65歲)2型糖尿病患者的療效和安全性，該研究結(jié)果表明，在整個(gè)試驗(yàn)中，無(wú)論使用索瑪魯肽0.5 mg還是1.0 mg，老年患者和非老年組HbA1c改善相似，并且以HbA1c<8%為標(biāo)準(zhǔn)，索瑪魯肽相比對(duì)照組更多達(dá)到此要求；索瑪魯肽作為降糖藥物其中一個(gè)益處就是體重的減輕，平均體重下降在兩個(gè)年齡組相似，雖然體重?fù)p失≥5%(兩個(gè)年齡組)，老年人比例高于非老年人群，但最后發(fā)現(xiàn)兩個(gè)年齡組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮到老年患者有營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，在老年患者中該藥物減少體重的應(yīng)用應(yīng)該謹(jǐn)慎；索瑪魯肽在沒(méi)有伴隨磺脲類藥物或胰島素治療的情況下不僅有較低的嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)且在兩個(gè)年齡組無(wú)顯著區(qū)別，兩個(gè)年齡組中，患者大多數(shù)不良事件是輕度至中度的且比例相似，但該研究表明老年患者胃腸道不良事件發(fā)生導(dǎo)致治療中斷較多，所以對(duì)于患有胃腸道疾病的老年患者，該藥物有了一定局限性，也許將來(lái)這方面可以改善或者有配伍藥物出現(xiàn)；之前提到索瑪魯肽組腎病新發(fā)生率和腎病加重率均明顯下降，Warren等〔29〕研究給出了相比非老年人，老年人平均腎功能下降更低，目前原因不明，這也許是未來(lái)探索的新方面，或者該藥可以提取出保護(hù)腎功能的成分?？傊?，該藥物對(duì)于老年患者療效尚可，且未增加明顯不良反應(yīng)，現(xiàn)在已有口服制劑的問(wèn)世，更加方便安全，不失為老年2型糖尿病患者的一種選擇。

綜上，多項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)索瑪魯肽在降低患者HbA1c水平、減輕患者體重等方面具有顯著的臨床療效，同時(shí)可以減少糖尿病患者相關(guān)心血管疾病的發(fā)生，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，但索瑪魯肽對(duì)視網(wǎng)膜病變的影響尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。索瑪魯肽的主要副反應(yīng)為可耐受的輕中度的胃腸道反應(yīng)，其使用無(wú)需因肝功能損傷而減量。目前索瑪魯肽在我國(guó)的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，相關(guān)研究結(jié)果值得期待。