調(diào)強(qiáng)放療下化療在Ⅱ期鼻咽癌中的研究現(xiàn)狀

葉禎開(kāi)

[摘要] 放化療是Ⅱ期鼻咽癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)的優(yōu)勢(shì)讓多數(shù)患者僅采用單純IMRT放療，5年總生存率達(dá)90%以上，主要通過(guò)較高的局部控制率而改善預(yù)后。由于Ⅱ期鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低，聯(lián)合化療不能改善其總生存，反而增加急性毒性反應(yīng)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。T2N1亞組療效較差，原因與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)，有必要聯(lián)合化療，但有效的化療方案有待研究。

[關(guān)鍵詞] 調(diào)強(qiáng)放射治療;鼻咽惡性腫瘤;Ⅱ期;化學(xué)治療

[中圖分類號(hào)] R739.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）26-0165-04

[Abstract] Synchronous radiotherapy and chemotherapy under 2D conventional radiotherapy is the standard treatment for stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma. The advantages of intensity-modulated radiotherapy technology make most patients only use IMRT radiotherapy alone. The 5-year overall survival rate is over 90%， which is mainly to improve the prognosis through higher local control rate. Because of the low distant metastasis rate of stage Ⅱ nasopharyngeal carcinoma， combined chemotherapy can not improve their overall survival， but increase acute toxicity， leading to a decline in quality of life. The T2N1 subgroup is less effective， and the reason is related to the higher risk of distant metastasis. The combination of chemotherapy is necessary， but an effective chemotherapy regimen remains to be studied.

[Key words] Intensity-modulated radiation therapy; Nasopharyngeal malignant tumor; Stage Ⅱ; Chemotherapy

鼻咽癌是我國(guó)南方地區(qū)高發(fā)的惡性腫瘤之一，其病理類型多為未分化型非角化性癌，對(duì)放療敏感，故放療是鼻咽癌重要的治療手段。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)（National comprehensive canner network，NCCN）指南，臨床Ⅱ期鼻咽癌包括T1N1、T2N0和T2N1期。研究資料表明，臨床Ⅱ期鼻咽癌患者在所有就診的鼻咽癌患者中占比約20%～30%左右[1]。既往化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）在Ⅱ期鼻咽癌治療中具有重要地位，NCCN指南推薦臨床Ⅱ期鼻咽癌治療方案為同期放化療聯(lián)合或未聯(lián)合輔助化療，誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療/放化療。自調(diào)強(qiáng)放射治療（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)取代二維常規(guī)放射治療（Two-dimensional conventional radiotherapy，2D-CRT）后明顯降低了患者的副反應(yīng)，也為提高治愈率帶來(lái)可能，越來(lái)越多的臨床研究顯示，單獨(dú)IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌的療效不亞于放化綜合治療，有學(xué)者認(rèn)為單純IMRT已足夠，聯(lián)合化療的必要性需要重新評(píng)估，顯然，放療技術(shù)的進(jìn)步有可能改變目前Ⅱ期鼻咽癌的治療策略。本文就目前化療在Ⅱ期鼻咽癌治療策略中的作用作一簡(jiǎn)述。

1 2D-CRT時(shí)代化療在Ⅱ期鼻咽癌治療中的運(yùn)用依據(jù)

單純2D-CRT療效欠佳。Zong JF等[2]利用單純2D-CRT治療不同T、N分期的鼻咽癌患者時(shí)發(fā)現(xiàn)T1-T2N1期5年轉(zhuǎn)移率高于T1-T2N0期（10.8%、0.1%，P<0.001），N1期組死亡風(fēng)險(xiǎn)比N0期組高3.8倍，說(shuō)明單純2D-CRT治療Ⅱ期鼻咽癌N1分期患者生存療效不佳，誘導(dǎo)化療效果存在爭(zhēng)議。有回顧性研究表明誘導(dǎo)化療對(duì)早期鼻咽癌所有生存終點(diǎn)無(wú)明顯獲益[3];但香港Chua DT等[4]研究Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療對(duì)比單純放療的療效，結(jié)果顯示5年總生存率（OS）聯(lián)合組（79%）優(yōu)于單純放療組（67%）（P=0.048），5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）聯(lián)合組（86%）優(yōu)于單純放療組（71%）（P=0.005）。

同期放化療治療Ⅱ期鼻咽癌成為共識(shí)。中山大學(xué)Chen QY等[5]對(duì)Ⅱ期鼻咽癌患者進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，證實(shí)同期化療可顯著改善此類患者的5年OS（P=0.007）、5年DMFs（P=0.007）和5年無(wú)進(jìn)展生存率（LRRFS）（P=0.017），化療周期數(shù)是惟一影響臨床Ⅱ期鼻咽癌生存價(jià)值的獨(dú)立因素。最近該試驗(yàn)還進(jìn)行10年的中位隨訪，再次證實(shí)同期放化療可以改善Ⅱ期鼻咽癌患者的OS，晚期毒性反應(yīng)并未增加[6]。該研究結(jié)果顯示同期放化療的生存獲益顯著優(yōu)于單純2D-CRT，成為確立同期2D-CRT聯(lián)合化療治療Ⅱ期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)。

研究數(shù)據(jù)表明，2D-CRT時(shí)代僅有一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床研究證實(shí)同期化療是Ⅱ期鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

2 IMRT時(shí)代Ⅱ期鼻咽癌的治療研究

2.1 IMRT療效

IMRT可以提供更佳的腫瘤靶區(qū)適形性、更高的靶區(qū)體積劑量，更好地保護(hù)正常組織，因此已成為現(xiàn)階段鼻咽癌主流的治療模式，既往研究數(shù)據(jù)表明Ⅱ期鼻咽癌患者采用IMRT 5年生存期達(dá)90%以上。其單獨(dú)調(diào)強(qiáng)放療的療效優(yōu)于2D-CRT，與經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)方案同期放化療的療效相似，但患者的依從性更好。

2.1.1 單純IMRT近期反應(yīng)? IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌療效佳，急性毒性反應(yīng)低。Guo Q等[7]分析311例行IMRT治療的Ⅱ期鼻咽癌患者，中位隨訪57個(gè)月，5年OS達(dá)91.1%。Su等[8]探討IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效時(shí)顯示單純IMRT治療106例，其5年OS達(dá)89.7%，LRFS 94.8%，DMFS 93.4%，主要急性毒性反應(yīng)為黏膜炎15.1%和白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少0.9%。Pan XB等[9]回顧性分析IMRT與2D-CRT治療Ⅱ期鼻咽癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，IMRT組與2D-CRT組5年OS分別為95.67% vs 94.44%（P=0.0556），盡管總生存期無(wú)顯著差異，但其急性毒性反應(yīng)明顯低于2D-CRT組。相關(guān)研究資料顯示，單純IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在總生存率高，急性副作用較2D-CRT明顯下降。

2.1.2 單純IMRT中遠(yuǎn)期反應(yīng)? IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌具有更高的局控率和更低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及更好的生活質(zhì)量。Wong FC等[10]應(yīng)用IMRT治療40例N1期的鼻咽癌患者，3年DMFS達(dá)100%。Xu T等[11]發(fā)現(xiàn)2D-CRT治療相同N1分期的患者5年DMFS僅81.5%。Pan XB等[12]通過(guò)生命質(zhì)量問(wèn)卷方法評(píng)估常規(guī)放療（n=47）和調(diào)強(qiáng)放療（n=59）治療Ⅱ期鼻咽癌患者的生活質(zhì)量，結(jié)論為調(diào)強(qiáng)放療的患者生活質(zhì)量明顯得到改善。以上說(shuō)明調(diào)強(qiáng)放療能通過(guò)增加腫瘤靶區(qū)的放療劑量以提高局控率降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)通過(guò)降低周?chē)＝M織和重要器官的放療劑量，減少放射損害，從而提高患者遠(yuǎn)期的生存質(zhì)量。

2.2 IMRT時(shí)代的化療

放療聯(lián)合化療是治療鼻咽癌的重要手段，聯(lián)合化療包括新輔助化療（即誘導(dǎo)化療）、輔助化療、同期化療。Ⅱ期鼻咽癌因其腫瘤體積小，IMRT療效佳，預(yù)后良好，而聯(lián)合化療容易出現(xiàn)血液和消化道等毒性副作用，影響患者治療的依從性及生活質(zhì)量，因此臨床實(shí)踐中往往不提倡聯(lián)合化療，個(gè)別亞組如T2N1除外，目前為止研究資料結(jié)果顯示在IMRT基礎(chǔ)上聯(lián)合化療不能改善Ⅱ期鼻咽癌患者的生存效果。

2.2.1 誘導(dǎo)化療? 誘導(dǎo)化療的理論依據(jù)：減少腫瘤負(fù)荷，殺滅亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，提高放療敏感性，患者的依從性較好[13]。目前新輔助化療聯(lián)合同期放化療治療鼻咽癌僅作為3類證據(jù)，其作用仍有較大爭(zhēng)議，尤其在Ⅱ期鼻咽癌治療方面。有研究者[14]對(duì)比同期放化療（CCRT）和誘導(dǎo)化療加同期放化療（ICRT）的療效，放療技術(shù)為IMRT，單因素分析顯示，ICRT組明顯降低Ⅱ期鼻咽癌患者5年OS（87.9% vs 95.5%，P=0.033）、5年P(guān)FS（74.0% vs 86.1%，P=0.035）、5年LRRFS（80.0% vs 91.2%，P=0.016）;多變量分析發(fā)現(xiàn)ICRT組局部復(fù)發(fā)率高（P=0.048）和腫瘤轉(zhuǎn)移率高（P=0.049）。Fang ZW等[15]比較單純IMRT、誘導(dǎo)化療聯(lián)合單純IMRT、誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療以及同期放化療的研究，結(jié)果四組5年的LRRFS、DMFs、PFS和OS無(wú)顯著性差異，接受IMRT加化療的患者比單獨(dú)接受IMRT的患者發(fā)生更多的急性不良反應(yīng)。

由于Ⅱ期鼻咽癌腫瘤負(fù)荷小，遠(yuǎn)處亞臨床轉(zhuǎn)移病灶存在機(jī)率少，理論上誘導(dǎo)化療對(duì)其生存影響有限，相關(guān)的研究結(jié)果也證明無(wú)論誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療還是誘導(dǎo)化療聯(lián)合單純IMRT，都不能改善患者的的生存效果，反而增加急性毒性反應(yīng)。

2.2.2 輔助化療? 輔助化療的主要作用是殺滅治療后可能殘留的腫瘤細(xì)胞或全身亞臨床轉(zhuǎn)移病灶。Pan XB等[16]研究表明，對(duì)比單純IMRT，同期放化療后加輔助化療的Ⅱ期鼻咽癌患者，其OS、LRFS或DMFs無(wú)顯著性差異（P均>0.05），但加入輔助化療后患者的耐受性和依從性明顯下降，化療的毒副作用增加。Chen KH等[17]研究結(jié)果同樣顯示同期放化療加或不加輔助化療均不能提高Ⅱ期鼻咽癌患者生存率，治療相關(guān)的毒性反應(yīng)明顯增加。

從目前的證據(jù)看，同期IMRT聯(lián)合化療加輔助化療不能給Ⅱ期鼻咽癌患者提供生存效益，相反放療后患者口咽黏膜反應(yīng)大，放射區(qū)域血管受損，容易造成營(yíng)養(yǎng)不良，既影響化療藥物的作用，也會(huì)使患者的耐受性相應(yīng)下降，有過(guò)度治療的潛在性。對(duì)于Ⅱ期鼻咽癌患者，原發(fā)腫瘤較小，亞臨床轉(zhuǎn)移病灶的存在較低，目前的研究結(jié)果不主張IMRT后行輔助化療。

2.2.3 同期化療? 同期化療的目的在于協(xié)同作用，直接殺滅腫瘤細(xì)胞，增加放療敏感性。在2D-CRT時(shí)代同期放化療的療效獲得肯定。然而運(yùn)用IMRT技術(shù)后，對(duì)同期化療的效果也有不少的爭(zhēng)議。

有研究者[18]對(duì)比序貫化療放療和同期化療的療效，結(jié)果是序貫化療放療用于Ⅱ期鼻咽癌治療，其5年OS、PFS、DMFs、LRRFS和急性血液學(xué)毒性均優(yōu)于同步放化療或單純調(diào)強(qiáng)放療（P均<0.05）。但相關(guān)的序貫化放療研究結(jié)果不多。

作為Ⅰ類證據(jù)，同期放化療一直是Ⅱ期鼻咽癌的規(guī)范治療，運(yùn)用IMRT技術(shù)后，近年來(lái)多個(gè)回顧性研究和Meta分析[19-22]結(jié)果顯示同期放化療在OS、PFS、LRFS和DMFs等方面不能顯著改善Ⅱ期鼻咽癌的預(yù)后，認(rèn)為單純IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌已足夠。Xu C等[19]對(duì)2138例Ⅱ期鼻咽癌患者的治療進(jìn)行回顧性分析研究，結(jié)果：?jiǎn)渭僆MRT與放化療對(duì)比，OS、LRRFS和DMF的P值分別為0.14、0.06、0.89，無(wú)顯著性差異;3～4級(jí)白細(xì)胞減少、黏膜炎和消化道反應(yīng)的P值分別為0.005、0.03、<0.0001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Liu F等[20]通過(guò)對(duì)1302例單獨(dú)接受IMRT或IMRT聯(lián)合化療的Ⅱ期鼻咽癌患者進(jìn)行回顧性總結(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組比較OS（P=0.508）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（P=0.430）、DMFs（P=0.816）、LRRFS（P=0.498）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均無(wú)顯著性差異，而聯(lián)合化療顯著增加血液毒性反應(yīng)（P<0.001）。Fang ZW等[15]報(bào)道242例Ⅱ期鼻咽癌患者進(jìn)行新輔助化療和（或）同期化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療的結(jié)果：242例患者5年LRRFS、DMFs、PFS和OS分別為94.7%、98.7%、92.9%、93.4%，IMRT組和同期放化療組生存率統(tǒng)計(jì)無(wú)顯著性差異，聯(lián)合化療不是生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。在生活質(zhì)量研究方面，Pan XB等[23]比較單純IMRT和CCRT治療Ⅱ期鼻咽癌，評(píng)估生存3年以上患者的生活質(zhì)量，評(píng)估指標(biāo)包括整體生活質(zhì)量、功能量表、疲勞和失眠癥狀量表、經(jīng)濟(jì)問(wèn)題、體重增加等，結(jié)果顯示經(jīng)CCRT治療的Ⅱ期鼻咽癌患者生活質(zhì)量較差。

以上研究數(shù)據(jù)說(shuō)明單純IMRT治療Ⅱ期鼻咽癌療效顯著，與同期放化療的療效相似，但近期急性毒性反應(yīng)較低，遠(yuǎn)期的生存效果和生活質(zhì)量更好，同期化療并不能使Ⅱ期鼻咽癌患者在IMRT中獲益。有關(guān)Ⅱ期鼻咽癌單純IMRT和IMRT聯(lián)合同期化療的研究有待進(jìn)一步探討。

2.2.4 化療在Ⅱ期鼻咽癌各亞組中的應(yīng)用? 由于Ⅱ期鼻咽癌不同亞組生存的效果各異，單純IMRT對(duì)某個(gè)亞組是不足的。有研究者[24]提出化療介入的時(shí)機(jī)問(wèn)題，其通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)Ⅱ期鼻咽癌患者介入化療的獨(dú)立因素是N1期，但順鉑同期化療對(duì)N1期未顯示好的生存效果。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是Ⅱ期鼻咽癌患者的失敗原因，有證據(jù)顯示分期T2N1者或血漿EBV-DNA拷貝數(shù)較高者具有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[25，26]。Guo Q等[7]發(fā)現(xiàn)T2N1患者生存率明顯低于T2N0和T1N1患者，但同期化療對(duì)其生存率并沒(méi)有效果。Luo S等[27]在非流行地區(qū)回顧性分析69例Ⅱ期鼻咽癌病人，均接受IMRT治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均出現(xiàn)在T2N1（14.5%），認(rèn)為T(mén)2N1具有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。曾雷等[28]對(duì)90例Ⅰ～Ⅱ期鼻咽癌患者行單純IMRT與順鉑同期化療的研究，結(jié)果顯示T2N1期患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)偏高，順鉑同期化療能否獲益需要進(jìn)一步探討。

有學(xué)者[29]報(bào)道661例低風(fēng)險(xiǎn)鼻咽癌患者（T1N1M0、T2N0-1M0、T3N0M0）行單純IMRT或IMRT加順鉑同期化療，評(píng)估結(jié)果示OS（97.4% vs 96.1%，P=0.134）;DMFS（96.5% vs 95.1%，P=0.763）;LRFS（93.8% vs 91.5%，P=0.715），各低危亞組患者并不能從順鉑同期化療中獲益。

以上研究資料表明T2N1較其他亞組療效差，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一個(gè)重要因素，故主張給予放化綜合治療，以提高局部控制率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，但目前為止經(jīng)典方案順鉑同期化療對(duì)該亞組仍缺乏有效的證據(jù)，有必要對(duì)高危亞組患者進(jìn)行前瞻性研究，探討最佳的化療方案。

3 小結(jié)

盡管同期放化療是目前Ⅱ期鼻咽癌治療的Ⅰ類證據(jù)推薦，但在IMRT時(shí)代缺乏統(tǒng)一的共識(shí)，多數(shù)研究資料肯定單純IMRT治療取得的療效，尤其在提高生活質(zhì)量方面有明顯優(yōu)勢(shì)。沒(méi)有證據(jù)證明誘導(dǎo)化療、輔助化療和同期化療能在IMRT基礎(chǔ)上讓Ⅱ期鼻咽癌患者獲益，需在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)T2N1期是Ⅱ期鼻咽癌的一個(gè)特殊亞組，如何選擇有效的化療方案值得研究。

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（收稿日期：2019-04-15）