潛 力綜述 李 偉審校

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 1 藥學(xué)部，2 泌尿外科，南寧市 530021)

【提要】 泌尿系結(jié)石和感染互為因果、互相促進(jìn)。充分了解病原菌種類(lèi)及其藥敏結(jié)果對(duì)于泌尿系感染的治療具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。泌尿系結(jié)石合并感染的主要病原菌為大腸埃希菌，糞腸球菌和表皮葡萄球菌也是較為常見(jiàn)的病原菌。亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦以及阿米卡星為敏感性較高的藥物。國(guó)內(nèi)泌尿系結(jié)石并感染的病原菌分布各地有所差異，藥物敏感性也有差異，應(yīng)根據(jù)具體培養(yǎng)結(jié)果選用藥物。

泌尿系結(jié)石為泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，結(jié)石會(huì)發(fā)生在腎臟、輸尿管、膀胱和尿道的任何部位，其中以腎結(jié)石和輸尿管結(jié)石最為常見(jiàn)。我國(guó)為泌尿系結(jié)石高發(fā)區(qū)，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，泌尿系結(jié)石的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。因地區(qū)和人群的不同，泌尿系結(jié)石發(fā)病率為2%～20%，新發(fā)患者為150～200/10萬(wàn)[1-2]。泌尿系結(jié)石常常合并有尿路感染，了解尿液中病原菌的分布及其耐藥性，對(duì)于控制感染、預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)以及合理使用抗生素具有十分重要的意義。

1 泌尿系結(jié)石與感染的關(guān)系

尿路結(jié)石形成的機(jī)制包括尿流動(dòng)力學(xué)改變、尿路上皮損傷、尿液過(guò)飽和、尿中結(jié)晶抑制因子含量降低等，但其具體的形成機(jī)制尚未得到完滿的解釋[3]?？偟膩?lái)說(shuō)，泌尿系結(jié)石使尿液淤滯而易并發(fā)感染，而結(jié)石作為異物致使病菌的侵入和繁殖。此外，感染可加速結(jié)石的形成和腎實(shí)質(zhì)損害，結(jié)石又引起尿路梗阻而易并發(fā)感染。另外，細(xì)菌分解尿素產(chǎn)生氨，使尿液堿化、磷酸鹽沉淀而導(dǎo)致結(jié)石迅速增大。如此惡性循環(huán)，最終引起上尿路積水，加速腎功能減退或喪失[4]。細(xì)菌可能通過(guò)以下方式和機(jī)制參與尿路結(jié)石的發(fā)生發(fā)展。(1)細(xì)菌充當(dāng)結(jié)石核心：非感染性結(jié)石的形成源于腎小管上皮細(xì)胞或者基底膜的固定結(jié)晶體[5]；而感染性結(jié)石則是源自尿液中的細(xì)菌，以納米細(xì)菌為代表， 直徑80～500 nm的納米細(xì)菌，具有獨(dú)特的礦化能力，可通過(guò)合成碳酸磷灰石而作為病灶核心誘發(fā)尿石形成[6-7]。(2)細(xì)菌分解尿素誘導(dǎo)結(jié)石形成和復(fù)發(fā)：解脲支原體產(chǎn)生的尿素酶可誘導(dǎo)尿液中磷酸鎂鹽和磷酸鈣鹽形成結(jié)晶，致尿路結(jié)石形成[8]。此外，產(chǎn)尿素酶細(xì)菌通過(guò)水解尿素導(dǎo)致尿pH值升高，在尿液堿化的條件下尿液內(nèi)的磷酸鎂胺和碳酸磷灰石處于相對(duì)過(guò)飽和狀態(tài)，容易析出結(jié)晶，增加感染性結(jié)石形成的概率[9]。(3)細(xì)菌降低結(jié)石抑制因子的濃度：檸檬酸鹽是一種結(jié)石抑制因子，尿液內(nèi)的大腸桿菌可以把檸檬酸鹽作為額外的碳源，從而降低尿檸檬酸鹽的濃度[9]。(4)細(xì)菌的生物礦化作用：納米細(xì)菌在pH 7.4和生理性鈣磷濃度下能形成堅(jiān)硬的礦化外殼，覆蓋于菌體周?chē)?，同時(shí)還可以通過(guò)損傷腎小管上皮細(xì)胞而誘導(dǎo)腎小管內(nèi)產(chǎn)生含鈣結(jié)晶，促進(jìn)腎結(jié)石的產(chǎn)生[10]。

2 泌尿系結(jié)石并感染的病原菌分布及耐藥性分析

隨著腔鏡技術(shù)的進(jìn)步，絕大部分泌尿系結(jié)石可通過(guò)經(jīng)皮腎鏡或輸尿管鏡等微創(chuàng)手術(shù)達(dá)到滿意的治療效果。但由于手術(shù)過(guò)程中腎盂內(nèi)壓增高以及腎臟小血管和淋巴管開(kāi)放等因素，導(dǎo)致細(xì)菌入血，引起嚴(yán)重的圍術(shù)期感染，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。研究顯示[11]，術(shù)前腎盂尿培養(yǎng)陽(yáng)性與經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)圍術(shù)期感染有密切的關(guān)系，對(duì)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征有較好的預(yù)測(cè)作用,根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果使用抗生素可以有效控制感染。因此，了解泌尿系結(jié)石合并感染的病原菌分布及耐藥性對(duì)于圍術(shù)期感染的治療具有十分重要的意義。受抗菌藥物使用情況和地區(qū)差異的影響，不同地區(qū)的結(jié)石患者的尿液細(xì)菌感染分布及藥物敏感性也有一定的差異。

北京長(zhǎng)庚醫(yī)院的研究顯示[12]，泌尿系結(jié)石患者尿液培養(yǎng)陽(yáng)性前五位的菌株分別為大腸埃希菌(35.3%)、糞腸球菌(17.1%)、奇異變形桿菌(8.8%)、肺炎克雷伯菌(8.3%)和銅綠假單胞菌(7.3%)。對(duì)革蘭氏陰性菌敏感性最高的藥物為亞胺培南和阿米卡星，其次是哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦；對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌敏感性藥物依次為替加環(huán)素、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺。研究顯示[13-14]，原發(fā)性感染菌株以表皮葡萄球菌(51.9%)和大腸桿菌(48.1%)為主。貴州的研究團(tuán)隊(duì)[15]在對(duì)618例結(jié)石并感染的患者尿液中分離出568株病原菌，排名依次為大腸埃希菌266株(46.8%)、糞腸球菌64株(11.3%)、肺炎克雷伯菌35株(6.2%)、屎腸球菌25株(4.4%)、鮑曼不動(dòng)桿菌22株(3.9%)。藥敏結(jié)果顯示：大腸埃希菌對(duì)美洛培南、亞胺培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸的耐藥率較低，分別為0.4%、1.1%、2.3%、7.5%、18.4%，肺炎克雷伯菌的耐藥情況與大腸埃希菌相似；糞腸球菌對(duì)利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、呋喃妥因、氨芐西林耐藥率較低，耐藥率分別為0.0%、1.6%、15.6%、18.8%。安徽銅陵地區(qū)泌尿系結(jié)石并感染的病原菌主要為大腸桿菌(55.3%)、糞腸球菌(10.5%)、真菌(2.6%)。大腸埃希菌對(duì)頭孢類(lèi)和喹諾酮類(lèi)敏感性很低，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南敏感性較高，敏感率分別為70%和100%[16]。西藏地區(qū)的研究顯示：464份尿液中培養(yǎng)出細(xì)菌140株，陽(yáng)性率30.17%，其中革蘭氏陰性菌111株占79.29%，以大腸埃希菌89 株(63.57%)最常見(jiàn)；革蘭氏陽(yáng)性菌29株占20.71%，以糞腸球菌7 株(5.00%)最常見(jiàn)。藥敏結(jié)果顯示：大腸埃希菌對(duì)亞胺培南、萬(wàn)古霉素、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/ 克拉維酸的耐藥率較低，分別為0%、0%、3.37%、15.73%。肺炎克雷伯菌的藥物敏感情況與大腸埃希菌基本一致。糞腸球菌對(duì)利福平、替考拉寧、萬(wàn)古霉素和氨芐西林的耐藥率較低，耐藥率分別為0%、0%、0%、14.29%，對(duì)紅霉素、慶大霉素、左氧氟沙星等耐藥率高(>70%)[17]。我國(guó)“兩廣”地區(qū)結(jié)石發(fā)病率居國(guó)內(nèi)前列。本研究團(tuán)隊(duì)分析了215例來(lái)自廣西的腎結(jié)石并尿路感染患者的病原菌分布，依次為大腸埃希菌(58.7%)、銅綠假單孢菌(10.9%)和糞腸球菌(8.7%)；最常見(jiàn)的大腸埃希菌對(duì)阿米卡星等氨基糖苷類(lèi)抗生素的敏感率較高(77.8%)，對(duì)臨床常用的頭孢哌酮等頭孢類(lèi)抗生素的耐藥率較高(62.9%)，對(duì)左氧氟沙星的耐藥率為44.4%。亞胺培南對(duì)絕大多數(shù)細(xì)菌有較高的抗菌活性，值得警惕的是本組分離出的1株鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)包括亞胺培南在內(nèi)的所有抗生素均耐藥[18]。而廣東地區(qū)結(jié)石患者尿培養(yǎng)分離出的大腸埃希菌對(duì)頭孢美唑、頭孢替坦、丁胺卡那霉素、替加環(huán)素、哌拉西林/他唑巴坦以及碳青霉烯類(lèi)藥物的敏感性高于90%；對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢曲松、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的敏感性低于40%[19]。

支原體是介于細(xì)菌和病毒之間的微生物，分為解脲支原體和人型支原體，常常引起尿道炎、前列腺炎和宮頸炎等泌尿生殖系統(tǒng)感染。同時(shí)，支原體也是感染性尿石形成的重要病原體。有研究顯示[20]，感染性結(jié)石的支原體培養(yǎng)陽(yáng)性率為23.9%，對(duì)強(qiáng)力霉素高度敏感，其次為四環(huán)素，對(duì)紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素的耐藥率分別為57.9%、52.8%、58.8%。尤其值得關(guān)注的是，與初發(fā)結(jié)石患者相比，復(fù)發(fā)性結(jié)石患者的尿道支原體感染率顯著增高，接受抗支原體治療后，結(jié)石復(fù)發(fā)率顯著降低，提示復(fù)發(fā)性結(jié)石可能與支原體感染有關(guān)。因此，對(duì)于合并支原體感染的結(jié)石患者，積極治療支原體感染可能會(huì)更有效地降低結(jié)石復(fù)發(fā)[8，21]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

泌尿系結(jié)石和感染互為因果，互相促進(jìn)。充分了解病原菌種類(lèi)及其藥敏結(jié)果對(duì)于泌尿系感染的治療具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。本文通過(guò)綜合分析國(guó)內(nèi)不同地區(qū)泌尿系結(jié)石并感染的病原菌分布和耐藥性發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌是主要的病原菌，占所有病原菌的35.3%～63.5%，糞腸球菌和表皮葡萄球菌也是較常見(jiàn)的病原菌。哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦以及阿米卡星為敏感性較高的藥物，可作為一線藥物選擇使用；亞胺培南等碳青霉烯類(lèi)抗菌活性較高，可作為治療嚴(yán)重泌尿系感染和膿毒血癥的首選藥物。而常用的三代頭孢類(lèi)和喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥性較高，在抗感染治療效果不佳時(shí)應(yīng)考慮其耐藥的可能，究其原因，可能與病原菌的變異和長(zhǎng)期不合理使用抗生素有關(guān)。醫(yī)生在進(jìn)行臨床決策時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體差異，綜合考慮，規(guī)范用藥。