高煒 黃莎 楊建偉 林錦源 吳光峰 黃鳳

[摘要] 目的 探討RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）化療聯(lián)合貝伐單抗（BEV）快速進(jìn)展后二線化療聯(lián)合西妥昔單抗（C225）對比BEV療效與不良反應(yīng)。 方法 方便收集2016年1月—2017年12月一線治療兩藥化療方案（mFOLFOX6或FOLFIRI）聯(lián)合BEV治療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的RAS野生型mCRC患者36例。隨機(jī)分為兩組，分別為化療聯(lián)合C225組和聯(lián)合BEV組，比較兩組客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 化療聯(lián)合C225單抗組18例，獲 PR5例（27.8%），SD 10例 （ 55.6% ） ，PD 3例（16.6%），ORR27.8%?；熉?lián)合BEV組獲 PR 2例（11.1%），SD 12例 （66.7% ），PD 4例（22.2%），ORR 11.1%。二線聯(lián)合C225組ORR高于聯(lián)合BEV組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組DCR 分別為83.3%和77.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組mPFS分別為5.6個(gè)月（95%CI，3.9～7.3個(gè)月）和4.2個(gè)月（95%CI，2.8～5.6個(gè)月），χ2=6.347，（HR=0.447， 95%CI，0.216～0.923），P=0.012，即化療聯(lián)合C225組作為二線方案，較化療聯(lián)合BEV組，mPFS延長1.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低55.3%，耐受性良好。結(jié)論 RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線化療聯(lián)合BEV快速進(jìn)展（PFS <6個(gè)月），提示此類患者可能是潛在的抗血管治療耐受的群體，二線化療聯(lián)合C225，療效優(yōu)于BEV跨線治療，給病人帶來更高的客觀療效和更多生存獲益，不良反應(yīng)耐受性好，是有效的治療策略。

[關(guān)鍵詞] 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌; ?化學(xué)治療; 貝伐單抗; 西妥昔單抗

[中圖分類號] R5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2019）10（a）-0001-05

[Abstract] Objective To compare the efficacy and side effects of RAS wild-type metastatic colorectal cancer （mCRC） chemotherapy combined with bevacizumab （BEV） with second-line chemotherapy combined with cetuximab （C225）. Methods Convenient select from January 2016 to December 2017， 36 patients with RAS wild-type mCRC who progressed within 6 months after first-line treatment with two-drug chemotherapy （mFOLFOX6 or FOLFIRI） plus BEV were enrolled. They were randomly divided into two groups： chemotherapy combined with C225 group and combined BEV group. The objective response rate （ORR）， progression-free survival （PFS） and adverse reactions were compared between the two groups. Results Eighteen patients with chemotherapy combined with C225 monoclonal antibody received PR in 5 cases（27.8%）， SD in 10 cases（55.6%）， PD in 3 cases（16.6%）， and ORR 27.8%. Chemotherapy combined with BEV group received 2 cases of PR （11.1%）， 12 cases of SD （66.7%）， 4 cases of PD （22.2%）， and ORR 11.1%. The ORR of the second-line combined C225 group was higher than that of the combined BEV group， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The DCR of the two groups was 83.3% and 77.8%， respectively， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The mPFS of the two groups were 5.6 months （95% CI， 3.9-7.3 months） and 4.2 months （95% CI， 2.8-5.6 months）， χ2=6.347，（HR=0.447， 95% CI， 0.216-0.923）， P=0.012. That is， chemotherapy combined with C225 group as a second-line program， compared with chemotherapy combined with BEV group， mPFS prolonged for 1.4 months， the difference was statistically significant（P<0.05）， the risk of disease progression was reduced by 55.3%， and the tolerance was good. Conclusion First-line chemotherapy combined with BEV in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer （PFS less than 6 months） suggests that these patients may be potential anti-vascular therapy-tolerant groups. Second-line chemotherapy combined with C225 is superior to BEV cross-line treatment， to bring higher objective efficacy and more survival benefits to patients， tolerance to toxicity and side effects is an effective treatment strategy.

[Key words] Metastatic colorectal cancer; Chemotherapy; Bevacizumab; Cetuximab

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）是常見的惡性腫瘤，我國年發(fā)病率28.20/10萬，與全球平均發(fā)病水平相當(dāng);年死亡數(shù)約18.7萬，占全球mCRC死亡人數(shù) 50%，發(fā)病率和年死亡人數(shù)均居我國惡性腫瘤前5位[1-2]。且發(fā)病率逐年升高，防治任務(wù)艱巨。但是mCRC患者個(gè)體差異大、疾病進(jìn)展快，臨床實(shí)踐中，需要根據(jù)腫瘤部位、RAS基因狀態(tài)、前期治療應(yīng)答等多種因素，做出治療決策。例如， RAS野生型mCRC患者，一線治療選擇兩藥化療方案聯(lián)合貝伐單抗（Bevacizumab，BEV），病情進(jìn)展后，常采用美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)直腸癌指南推薦BEV“跨線”治療策略，即更換二線化療方案，BEV繼續(xù)使用。但對于一線治療快速進(jìn)展的患者，無進(jìn)展生存時(shí)間（Progress Free Survival，PFS）小于6個(gè)月，顯然從BEV一線治療中獲益有限，二線化療聯(lián)合西妥昔單抗（Cetuximab， IMC-C225，C225）應(yīng)該是更好的選擇。此類患者的數(shù)量相對少，尚無隨機(jī)對照研究來證實(shí)二線化療聯(lián)合C225對比BEV療效。為此，該院將2016年1月—2017年12月期間收治36例此類患者，隨機(jī)分成兩組進(jìn)行對照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

方便收集該院一線用標(biāo)準(zhǔn)兩藥化療方案（mFOLFOX6或FOLFIRI）聯(lián)合BEV治療后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的RAS野生型mCRC患者36例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸腺癌，RAS野生型（KRAS / NRAS，外顯子2～4），ECOG評分≤2分;肝 腎、骨髓、凝血功能無明顯異常;排除消化道梗阻、出血，腦轉(zhuǎn)移。預(yù)期生存期≥3個(gè)月。有至少一處可測量的靶病灶，一線接受BEV治療至少 3 個(gè)周期。所有患者均自愿簽署化療和靶向治療知情同意書。

36例患者中，男性27例，女性11例; 年齡 35～72歲，中 位 年 齡 54 歲。結(jié) 腸 癌 25例 （ 69.4%），直腸癌11例（30.6%）;高分化腺癌 7例（19.4%），中分化腺癌 6 例（16.7%），低分化腺癌 3例（8.3%）;BEV聯(lián)合FOLFOX 方案23例（63.9%），BEV聯(lián)合 FOLFIRI方案13例（36.1%）。聯(lián)合治療中化療的中位周期數(shù)為7個(gè)（3～12個(gè)）。BEV治療中位周期數(shù)為8個(gè)（3～12個(gè)）。全組36例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，化療聯(lián)合C225組和化療聯(lián)合BEV組各18例。兩組患者基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 ?治療方案

化療以mFOLFOX6和FOLFIRI方案互為一二線。 mFOLFOX6方案，奧沙利鉑（樂沙定，藥品批號：14D02）85 mg/m2，靜脈滴注，第1天;5-FU （H12020959） 400 mg/m2 靜脈推注，第1天，然后2 400 mg/m2，Civ For 48 h，CF（H20093344） 400 mg/m2，靜脈滴注，第1天， 14 d為1個(gè)周期，或FOLFIRI方案，伊利替康（開普拓，H20120529）180 mg/m2，靜脈滴注，第1天;5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1天，然后2 400 mg/m2，Civ For 48 h，CF 400 mg/m2，靜脈滴注，第1天， 14 d為1個(gè)周期，BEV（貝伐珠單抗，S20120066） 5 mg/kg，靜滴90 min，每2周1次。C225（西妥昔單抗，S20130004）首次用藥劑量為400 mg/m2，靜脈滴注時(shí)間< 2 h，之后250 mg/m2，靜脈滴注< 1 h。

1.3 ?療效及不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效按實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) RECIST 1.1 版分為： 完全緩解（CR）：所有病 灶消失; 部分緩解（PR）：治療開始后記錄到的最小靶病灶長徑總和縮小≤30%;病情進(jìn)展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶; 病情穩(wěn)定 （SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。每3個(gè)周期根據(jù)CT或MRI檢查評價(jià)療效?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100.0%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100.0%，PFS定義為從治療開始第一次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者任何原因造成死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按美國癌癥研究所常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（ NCI-CTC） 4. 0版進(jìn)行評價(jià)。

1.4 ?統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，基線情況、ORR、不良反應(yīng)發(fā)生情況使用[n（%）]加以描述，F(xiàn)isher精確檢驗(yàn)法。Kaplan-Meier方法計(jì)算PFS，并行Log-rank檢驗(yàn)，計(jì)算出中位數(shù)和95%可信區(qū)間（CI），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?臨床療效

2.1.1 ?近期療效 ?化療聯(lián)合C225單抗組18例，獲 PR 5例（27.8%），SD 10例 （55.6%） ，PD 3例（16.6%），ORR27.8%?；熉?lián)合BEV組獲 PR 2例（11.1%），SD 12例 （66.7%），PD4例（22.2%），ORR 11.1%。二線聯(lián)合C225組ORR高于聯(lián)合BEV組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。兩組DCR 分別為83.3%和77.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.1.2 ?遠(yuǎn)期療效 ?化療聯(lián)合C225組和化療聯(lián)合BEV組mPFS分別為5.6個(gè)月（95%CI，3.9～7.3個(gè)月）和4.2個(gè)月（95%CI，2.8～5.6個(gè)月），χ2=6.347，（HR=0.447， 95%CI，0.216～0.923），P=0.012tt 即化療聯(lián)合C225組作為二線方案，較化療聯(lián)合BEV組，mPFS延長1.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低55.3%?；颊哂忻黠@PFS獲益。見圖1。

2.2 ?不良反應(yīng)

全組患者主要的3、4級不良反應(yīng)包括惡心7例（19.4%）例，白細(xì)胞減少3（8.33%）例，嘔吐2例（5.6%） 例，神經(jīng)毒性2例（5.6%）。C225相關(guān)性皮疹1例（2.8%），BEV相關(guān)性高血壓1例（2.8%），奧沙利鉑引起的過敏反應(yīng)4例（11.1% ），化療聯(lián)合C225組3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率為43.5%，化療聯(lián)合BEV組為50.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過對癥處理，均可以緩解，兩組患者耐受性好，沒有因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)中斷治療，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。見表3。

3 ?討論

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）是高度惡性消化道腫瘤，化療和靶向治療是主要治療手段。FOLFOX和FOLFIRI是常用的兩藥化療方案，V308等研究顯示：這兩個(gè)方案一線療效相當(dāng)，中位 PFS（mPFS）為7.0～8.5個(gè)月，ORR為40%～56%，中位生存期（mOS）為21.5個(gè)月，且兩方案可互為一二線[3]。上述化療方案聯(lián)合BEV，一線治療的mPFS提高到9.1～10.8個(gè)月，ORR增加至58%～66%，mOS可達(dá)30個(gè)月。臨床獲益顯著[4-5]，所以，RAS野生型mCRC一線接受化療聯(lián)合BEV，是有效的治療策略。

一線化療聯(lián)合BEV進(jìn)展后，F(xiàn)OLFOX和FOLFIRI化療方案可以交叉，互為二線;靶向藥物選擇常有兩種：跨線使用BEV，或更換為C225。該如何選擇呢？ UNICANCER PRODIGE18研究報(bào)道，一線化療聯(lián)合BEV進(jìn)展后，二線化療聯(lián)合BEV（跨線）與聯(lián)合C225比較，mPFS 分別為7.3個(gè)月和5.7個(gè)月（P=0.07），OS為19.3個(gè)月和11.4個(gè)月（P=0.07），ORR24.8%和34.6%（P>0.05），說明繼續(xù)使用BEV比換用C225有延長PFS和OS的趨勢[6]。與前期SPIRITT研究報(bào)道的，BEV跨線治療可以進(jìn)一步延長生存的結(jié)論一致[7]。這與BEV獨(dú)特作用機(jī)制有關(guān)，它是一種人源化抗VEGF-A的IgG1抗體，與VEGF-A結(jié)合，阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管形成，達(dá)到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的[8]。也就是說，理論上，BEV作用于遺傳學(xué)穩(wěn)定的血管內(nèi)皮，改變腫瘤生長的微環(huán)境，而不直接作用于腫瘤本身，不易產(chǎn)生耐藥，可以跨線持續(xù)抗血管作用。在臨床實(shí)踐中，跨線使用BEV，與改用抗表皮生長因子 （epidermal growth factor receptor， EGFR，如C225或帕尼單抗）單抗的比較研究，主要有UNICANCER PRODIGE18和SPIRITT研究，均顯示跨線使用BEV，有改善PFS和OS的趨勢（P>0.05），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明BEV跨線策略有其不足：①PRODIGE18研究中，35.6%（47/132）患者一線治療中對BEV治療應(yīng)答好（PFS>9個(gè)月），在二線治療中，這種優(yōu)勢沒有轉(zhuǎn)化為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SPIRITT研究有13.3%（24/180）患者因?yàn)榛煻拘?，根?jù)該研究的設(shè)定，轉(zhuǎn)入二線治療，實(shí)際上這部分患者BEV并未進(jìn)展，在該文獻(xiàn)中的PFS Forest Plots分析中，主要是這部分患者從BEV跨線治療中獲益;余下86.7%（156/180）患者選擇帕尼單抗更有利（P>0.05）。②兩個(gè)研究中，二線抗EGFR組ORR均明顯高于BEV跨線組（P<0.05）。這可能與BEV不直接殺滅腫瘤細(xì)胞。只能通過抗血管效應(yīng)來間接抑制腫瘤有關(guān)。而腫瘤血管生成過程復(fù)雜，與多種促血管生成因子表達(dá)增加有關(guān)，如血管生成素-2（angiopoietin-2）、 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，BEV僅阻斷VEGF-A/VEGFR2通路，無法完全抑制血管生成信號通路，且不能有效抑制旁路信號傳導(dǎo)。同理，僅依賴某一種因子的變化，來預(yù)測BEV療效，存在不確定性[9-10]。對患者無差別的提出“BEV跨線策略”，主要是基于目前沒有預(yù)測BEV療效的生物標(biāo)記物、同時(shí)mCRC有效藥物少，從而“（有）效不更方”的考慮。近年，隨著新的靶向藥物不斷進(jìn)入臨床、醫(yī)保政策的調(diào)整，在二線治療決策時(shí)，需要根據(jù)BEV一線治療的應(yīng)答和不良反應(yīng)進(jìn)行分層分析，只有從一線BEV治療明顯獲益的患者，且可以耐受的患者，才有可能在跨線治療中繼續(xù)獲益。對于部分患者：一線BEV聯(lián)合化療PFS小于6個(gè)月，療效甚至不及一線化療方案（mPFS為7.0～8.5個(gè)月），顯然從BEV一線治療中獲益不確定，可能僅阻斷VEGFA/VEGFR2通路，抗血管效應(yīng)不明顯;或出現(xiàn)旁路信號代償情況，此類患者是潛在的抗血管治療耐受的群體。同時(shí)有學(xué)者提出，一線治療時(shí)曾使用過BEV且二線治療時(shí)繼續(xù)使用BEV治療，患者的臨床獲益衰減[11]，據(jù)此推算，此類抗血管治療耐受的患者群體，跨線使用BEV時(shí)，mPFS會進(jìn)一步縮短。二線選擇化療聯(lián)合C225更為妥當(dāng)，C225是作用于表皮生長因子（epidermal growth factor receptor， EGFR）的單克隆抗體，可以抑制下游的信號通路，對腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增進(jìn)行抑制，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡[12]。C225聯(lián)合 FOLFOX/FOLFIRI治療晚期結(jié)腸癌可以提高治療效果，但不會明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[13]。該研究結(jié)果顯示，二線使用C225較BEV跨線，顯著改善主要終點(diǎn)PFS（mPFS為5.6個(gè)月對4.2個(gè)月，P=0.012）。與CAPRI-GOIM[14]試驗(yàn)中，二線化療聯(lián)合C225中位PFS為6.4個(gè)月接近。且疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低55.3%。ORR有增加趨勢（ORR27.8%對11.1%，P>0.05），與PRODIGE18和SPIRITT研究一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與例數(shù)較少有關(guān)?？傊畬τ诳寡苤委熌褪艿幕颊呷后w，二線選擇化療聯(lián)合C225，獲得更長PFS和明顯提高ORR。

由于C225不良反應(yīng)以相關(guān)性皮疹為主，與前期化療和BEV沒有重疊，治療方案耐受性良好，初步證實(shí)我們的推斷。

該研究中，化療聯(lián)合C225組3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率為43.5%，化療聯(lián)合BEV組為50.0%，而UNICANCER PRODIGE18研究報(bào)道，分別為85.1%和80%;SPIRITT研究中，分別為85%（化療聯(lián)合帕尼單抗）和71%，存在明顯差異，主要是該研究入組為快速進(jìn)展的患者，一線和二線PFS較短，所以治療周期數(shù)，均較其他研究明顯縮短。C225相關(guān)性皮疹13.9%，多為1～2級，耐受性好，與PRODIGE18研究19.4%相近。BEV相關(guān)性高血壓16.7%，與其他兩個(gè)研究相似，所以考慮二線治療的3、4級毒副反應(yīng)主要與化療相關(guān)。C225不良反應(yīng)以相關(guān)性皮疹為主，與前期化療和BEV沒有重疊，治療方案耐受性良好。沒有因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)中斷治療，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。

綜上所述，該研究認(rèn)為RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療聯(lián)合BEV快速進(jìn)展（PFS小于6個(gè)月），提示此類患者可能是潛在的抗血管治療耐受的群體，二線治療選擇化療聯(lián)合C225，療效優(yōu)于BEV跨線治療，給患者帶來更高的客觀療效和更多生存獲益，不良反應(yīng)可控，值得推廣應(yīng)用。當(dāng)然，該研究例數(shù)較少，難以排除偏倚可能，另外，此類患者的一、二線治療的PFS均較短，提示腫瘤進(jìn)展快，預(yù)后差，可以進(jìn)一步檢測BRAF等基因狀態(tài)、探索抗血管生成藥物的耐藥機(jī)制等，為患者選擇更優(yōu)的治療方案，實(shí)現(xiàn)腫瘤的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，更大的生存獲益。

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（收稿日期：2019-07-01）