孫雅婧 李春漾 曾筱茜

四川大學(xué)華西醫(yī)院華西生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心，四川成都 610041

新藥的研發(fā)基本可分為藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前開(kāi)發(fā)、臨床研究和審批與上市四個(gè)階段。隨著產(chǎn)業(yè)革命第四次浪潮的來(lái)臨，人工智能已經(jīng)滲透至科學(xué)生活的各個(gè)方面，包括新藥研發(fā)領(lǐng)域。研究者們希望通過(guò)人工智能技術(shù)的應(yīng)用解決新藥研發(fā)中研發(fā)周期漫長(zhǎng)、研發(fā)成本高昂等常見(jiàn)問(wèn)題。本文旨在綜述人工智能多種技術(shù)在新藥研發(fā)各階段不同的應(yīng)用，為人工智能在新藥研發(fā)場(chǎng)景應(yīng)用的前景做出分析，為該領(lǐng)域的科研技術(shù)人員開(kāi)展相關(guān)研究提供參考。

1 新藥研發(fā)的基本流程

隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)理論的不斷演進(jìn)，現(xiàn)代生物技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物發(fā)現(xiàn)在技術(shù)上又可以分為幾個(gè)步驟：選擇和確定藥物作用的靶點(diǎn)、生物標(biāo)記、確定先導(dǎo)化合物以及候選藥物的確定等。臨床前開(kāi)發(fā)階段以篩選活性化合物和研究構(gòu)效關(guān)系為主，涵蓋了藥物的成藥性分析、安全性評(píng)價(jià)和藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性等藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)等。臨床研究階段則以藥物重定向、患者招募和臨床試驗(yàn)為主，包含遴選用藥方案、優(yōu)化改進(jìn)藥效試驗(yàn)等。審批與上市階段是政府藥品主管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)研發(fā)部門(mén)共同配合完成的最后階段［1-2］。

通常情況下，制藥公司會(huì)在藥物開(kāi)發(fā)上花費(fèi)數(shù)千萬(wàn)到數(shù)億美元［3-4］，經(jīng)歷前述四個(gè)階段共耗費(fèi)超過(guò)10 年時(shí)間。然而能夠通過(guò)漫長(zhǎng)周期和重重考驗(yàn)并成功上市的藥物，有研究者統(tǒng)計(jì)了2006～2015 年的新藥研發(fā)數(shù)據(jù)，成功率僅為9.6%［5］。

雖然各大制藥企業(yè)的銷(xiāo)售額都在不同程度的增長(zhǎng)，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上研發(fā)成本的增長(zhǎng)速度，在投資回報(bào)率下降的同時(shí)新藥研發(fā)技術(shù)的成功率也在持續(xù)走低。不過(guò)隨著智能研發(fā)新藥等突破性技術(shù)的發(fā)展和成熟，這種下降趨勢(shì)或?qū)p緩。本文旨在關(guān)注新一代人工智能技術(shù)在藥物研發(fā)過(guò)程的應(yīng)用。

2 人工智能技術(shù)多環(huán)節(jié)介入新藥研發(fā)

按照研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈的不同階段進(jìn)行劃分，藥物研發(fā)中人工智能應(yīng)用有以下幾類(lèi)場(chǎng)景：

2.1 藥物發(fā)現(xiàn)階段

2.1.1 人工智能縮短科學(xué)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)周期 在制藥工業(yè)中，對(duì)許多不同的性能進(jìn)行復(fù)合優(yōu)化時(shí)，會(huì)收集大量的數(shù)據(jù)集。應(yīng)用人工智能技術(shù)訪(fǎng)問(wèn)這種針對(duì)目標(biāo)和非目標(biāo)的大型數(shù)據(jù)集，系統(tǒng)地用于訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型從而驅(qū)動(dòng)數(shù)據(jù)集的預(yù)測(cè)屬性，可以幫助研究者充分理解疾病機(jī)制，縮短靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)周期。利用不同方法預(yù)測(cè)激酶活性的研究就是一組很好的應(yīng)用實(shí)例。在不同的激酶項(xiàng)目中，選擇性分析可以生成更大的數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集再被系統(tǒng)地用于算法模型生成。研究者們從一個(gè)大而稀疏的數(shù)據(jù)矩陣中產(chǎn)生模塊分析QSAR［6］、二元貝葉斯QSAR 模型，該矩陣包含作用于92 個(gè)不同激酶的13 萬(wàn)個(gè)化合物的數(shù)據(jù)。這些經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的模型被應(yīng)用到新的化合物上，生成可以在較少的數(shù)據(jù)點(diǎn)上預(yù)測(cè)新激酶的生物活性親和指紋圖譜，再用新的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)迭代地改進(jìn)模型，從而實(shí)現(xiàn)利用機(jī)器學(xué)習(xí)迭代的方法來(lái)發(fā)現(xiàn)新的激酶抑制劑。另外，有研究表明，隨機(jī)森林模型可以成功地結(jié)合公開(kāi)可用的數(shù)據(jù)集和內(nèi)部數(shù)據(jù)集［7］，為200 種以上不同的激酶推導(dǎo)出隨機(jī)森林模型。DeepMind 近日研發(fā)的AlphaFold 工具能夠成功預(yù)測(cè)43 種蛋白質(zhì)中25 種3D 結(jié)構(gòu)。人工智能應(yīng)用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊方式，將解決科學(xué)界最棘手的問(wèn)題之一［8］。晶泰科技開(kāi)發(fā)的“藥物固相篩選與分析系統(tǒng)”基于人工智能技術(shù)的深度學(xué)習(xí)和認(rèn)知計(jì)算能力，能夠在短時(shí)間內(nèi)通過(guò)對(duì)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、學(xué)習(xí)和計(jì)算，預(yù)測(cè)各種晶型在穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等方面的差異，以及由此而導(dǎo)致在臨床過(guò)程中出現(xiàn)的副作用與安全性問(wèn)題，在短時(shí)間內(nèi)篩選出穩(wěn)定性和溶解度最佳的晶型結(jié)構(gòu)［9］。普林斯頓大學(xué)化學(xué)系和默克公司化學(xué)能力與篩選部的研究者們證明了機(jī)器學(xué)習(xí)可以利用高通量實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)多維化學(xué)空間中合成反應(yīng)的性能和化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)率，有望在新藥開(kāi)發(fā)上得到廣泛應(yīng)用［10］。

2.1.2 候選分子的多維度復(fù)合優(yōu)化選擇 在藥物發(fā)現(xiàn)中，臨床候選分子必須滿(mǎn)足一系列不同的標(biāo)準(zhǔn)：該化合物需要對(duì)生物靶標(biāo)具有合適的潛力；具有較強(qiáng)的選擇性用于對(duì)抗非預(yù)期靶標(biāo)；表現(xiàn)出良好的理化性質(zhì)和吸收、分布、代謝、排泄和毒性性質(zhì)。為了有效地進(jìn)行化合物設(shè)計(jì)，在模型的優(yōu)化過(guò)程中應(yīng)用了大量的計(jì)算機(jī)方法，特別是一些機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，如支持向量機(jī)［11］、隨機(jī)森林［12-13］或貝葉斯學(xué)習(xí)［14］已經(jīng)被成功應(yīng)用。Cyclica開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)名為“Ligand Express”的云計(jì)算蛋白質(zhì)組學(xué)篩選平臺(tái)（圖1）。該平臺(tái)發(fā)揮了生物物理學(xué)、生物數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)的組合效力，制藥科學(xué)家正在積極利用它來(lái)更有效地探索藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑。平臺(tái)允許用戶(hù)提交感興趣的小分子，在人工智能、基于結(jié)構(gòu)的分子模擬等技術(shù)輔助下通過(guò)使用云計(jì)算，不需要現(xiàn)場(chǎng)龐大的基礎(chǔ)設(shè)施，只需要一臺(tái)筆記本電腦、互聯(lián)網(wǎng)接入和瀏覽器便可完成蛋白質(zhì)組篩選［15］。中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院陳洛南教授團(tuán)隊(duì)利用人工智能的方法確定了一套基于多維數(shù)據(jù)的復(fù)雜疾病的網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物及動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物篩選方法［16-17］。

2.2 臨床前開(kāi)發(fā)階段

除了前文所述的一些潛在藥物分子發(fā)現(xiàn)的過(guò)程外，臨床前開(kāi)發(fā)還關(guān)注藥物的分子特性、水溶性、毒性、口服吸收潛力等方面的問(wèn)題，人工智能技術(shù)也有部分應(yīng)用。

圖1 Ligand Express 云計(jì)算平臺(tái)（Cyclica 公司）

都柏林大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與信息學(xué)院的研究者將淺層機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于化學(xué)信息學(xué)問(wèn)題，并取得了一定的成功。研究利用深度學(xué)習(xí)方法，特別展示了遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法如何應(yīng)用于預(yù)測(cè)分子性質(zhì)的問(wèn)題。深度學(xué)習(xí)方法的應(yīng)用在預(yù)測(cè)藥物的水溶性，預(yù)測(cè)分子的作用位點(diǎn)，基因表達(dá)數(shù)據(jù)等方面發(fā)揮著作用［18］。

奧地利林茨大學(xué)生物信息學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)在毒性預(yù)測(cè)方面優(yōu)于其他許多計(jì)算方法，如樸素貝葉斯、支持向量機(jī)和隨機(jī)森林。通過(guò)對(duì)包括1.2 萬(wàn)種環(huán)境化學(xué)品和藥物專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)檢測(cè)方法來(lái)對(duì)12 種不同的毒性作用進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果評(píng)估了深度學(xué)習(xí)在計(jì)算毒性預(yù)測(cè)方面的表現(xiàn)。深度學(xué)習(xí)自然能夠?qū)崿F(xiàn)多任務(wù)學(xué)習(xí)，即在一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中學(xué)習(xí)所有的有毒效應(yīng)，從而學(xué)習(xí)高信息量的化學(xué)特征［19］。

人結(jié)直腸癌細(xì)胞系（Caco-2）是一種常用的研究藥物小腸吸收的體外模型，用于預(yù)測(cè)口服藥物的吸收潛力?；贑aco-2 測(cè)定數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)方法可以提高新藥篩選的高通量有效性。然而，以前開(kāi)發(fā)的預(yù)測(cè)化合物Caco-2 細(xì)胞滲透性的計(jì)算模型使用了手工制作的特征，這些特征可能是數(shù)據(jù)集特有的，并會(huì)導(dǎo)致過(guò)擬合問(wèn)題。韓國(guó)研究者用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）方法對(duì)原始特征進(jìn)行非線(xiàn)性變換，生成高級(jí)特征，具有較高的判別能力，從而建立了良好的廣義模型，設(shè)計(jì)出了一種基于DNN 的二進(jìn)制Caco-2 滲透率分類(lèi)器，糾正了過(guò)擬合問(wèn)題和非線(xiàn)性激活問(wèn)題。在預(yù)測(cè)Caco-2細(xì)胞系中不同結(jié)構(gòu)化合物的細(xì)胞通透性時(shí)DNN 產(chǎn)生的高級(jí)特征發(fā)揮了更好的作用［20］。

2.3 臨床研究階段

2.3.1 藥物重定向 老藥新用是目前尋找藥物的常用方式，它的實(shí)現(xiàn)方式是將市面上已曝光的藥物及人身上的1 萬(wàn)多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行交叉研究及匹配。在公共領(lǐng)域，大數(shù)據(jù)集可以用來(lái)推導(dǎo)出預(yù)測(cè)跨目標(biāo)活動(dòng)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型［21-24］。例如利用相似性集成方法，將與藥物靶點(diǎn)已知配體二維結(jié)構(gòu)相似性較高的化合物篩選后再做深入研究。這些模型可以應(yīng)用于藥物的再利用，為現(xiàn)有藥物識(shí)別新的靶點(diǎn)。還有研究者利用電子病歷數(shù)據(jù)檢驗(yàn)了二甲雙胍降低腫瘤患者的死亡率［25］。

2.3.2 患者招募 新藥審批的必經(jīng)之路是進(jìn)行3 個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，而臨床試驗(yàn)順利開(kāi)展的基礎(chǔ)是找到合適的臨床患者。傳統(tǒng)的試驗(yàn)管理人員通常是在海量的病例中逐一篩選并通知符合藥物試驗(yàn)的受試者，費(fèi)時(shí)費(fèi)力。而依靠深度學(xué)習(xí)能力，人工智能技術(shù)能夠從海量的病歷中自動(dòng)配對(duì)符合條件的患者，提高精準(zhǔn)匹配效率，在短時(shí)內(nèi)完成試驗(yàn)招募入組的基礎(chǔ)工作［26］。

2.3.3 優(yōu)化臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)階段在藥品研發(fā)過(guò)程中屬于后期，一旦失敗引起的成本損失巨大。最主要的失敗原因是藥物治療靶點(diǎn)和疾病關(guān)聯(lián)不佳引起。運(yùn)用隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、梯度迭代增強(qiáng)、k 近鄰算法等機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)臨床試驗(yàn)、動(dòng)物模型、基因關(guān)聯(lián)分析、通路分析、文本分析等數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，預(yù)測(cè)治療靶點(diǎn)，有望提高后期臨床試驗(yàn)的成功率。

同時(shí)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)流程管理、試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析等藥物臨床研究工作是繁瑣而重要的環(huán)節(jié)。利用人工智能技術(shù)常用的機(jī)器學(xué)習(xí)和認(rèn)知計(jì)算能力，應(yīng)用到研究設(shè)計(jì)、流程管理、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析等諸多方面，可全面提升臨床試驗(yàn)的效率［26］。

2.4 審批與上市階段

主要集中在藥物研發(fā)情報(bào)匯總領(lǐng)域，通過(guò)自然語(yǔ)言處理技術(shù)等完成海量文獻(xiàn)和大型數(shù)據(jù)集的信息綜合和匯總，為新藥研發(fā)人員持續(xù)提供藥物研發(fā)情報(bào)的藥物研發(fā)信息數(shù)據(jù)庫(kù)。湯森路透旗下的湯森路透知識(shí)產(chǎn)權(quán)與科技事業(yè)部開(kāi)發(fā)的Thomson Reuters Integrity，PJB Publications LTD.旗下的Pharmaprojects，Venture Valuation VV AG（Swiss）開(kāi)發(fā)的biotechgate 全球性生命科學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等等，國(guó)內(nèi)包括藥智、咸達(dá)、丁香園、米內(nèi)、醫(yī)藥魔方、醫(yī)藥地理等紛紛在藥品研發(fā)、生產(chǎn)檢驗(yàn)、合理用藥、市場(chǎng)信息方面建立綜合數(shù)據(jù)庫(kù)。例如北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥品上市后安全性研究中心主要通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)主要類(lèi)型電子醫(yī)療數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)調(diào)查后使用醫(yī)療數(shù)據(jù)開(kāi)展藥物流行病學(xué)方法學(xué)研究，構(gòu)建主動(dòng)監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)通用模型，以糖尿病治療藥物安全性評(píng)價(jià)等具體臨床項(xiàng)目為抓手制訂相關(guān)藥品上市后研究方法學(xué)指南，為藥品上市后安全評(píng)價(jià)提供理論基礎(chǔ)與科學(xué)依據(jù)［27］。

3 討論與小結(jié)

人工智能技術(shù)的應(yīng)用雖然在縮短研發(fā)周期、縮減新藥研發(fā)成本上表現(xiàn)卓越，但與此同時(shí)也有許多局限性。

3.1 數(shù)據(jù)質(zhì)量帶來(lái)挑戰(zhàn)

人工智能能夠促進(jìn)藥物研發(fā)的某些階段，但治療靶點(diǎn)驗(yàn)證、藥物測(cè)試和臨床實(shí)驗(yàn)等，均需常規(guī)方法完成，仍然面臨難度大、成本高、所需時(shí)間長(zhǎng)等挑戰(zhàn)。新藥研發(fā)規(guī)則無(wú)法統(tǒng)一，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)性差，質(zhì)量參差不齊?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)不明晰，甚至含有錯(cuò)誤信息，而且充滿(mǎn)了高度不確定性，尤其給以數(shù)據(jù)集為基礎(chǔ)的深度學(xué)習(xí)技術(shù)的應(yīng)用帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

3.2 數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)導(dǎo)致結(jié)果不確定性

人工智能模型基于數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)，而非因果/規(guī)則推理。因此，相比人工智能應(yīng)用的其他產(chǎn)業(yè)，藥物研發(fā)不確定性大、試錯(cuò)成本高、周期長(zhǎng)，因此國(guó)內(nèi)涉足企業(yè)較少。新藥研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，生物系統(tǒng)也非常復(fù)雜，雙重的不確定性導(dǎo)致人工智能在新藥研發(fā)的各個(gè)階段表現(xiàn)可能增加新藥研發(fā)結(jié)果的不確定性。

3.3 數(shù)據(jù)信噪比不定

人工智能通過(guò)學(xué)習(xí)海量數(shù)據(jù)，找出非常多的相關(guān)性信息，但是數(shù)據(jù)信噪比不能確定。新知識(shí)新技術(shù)的產(chǎn)生，來(lái)源于人類(lèi)的經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐對(duì)知識(shí)的創(chuàng)造性運(yùn)用和判斷處理，而不單單是全部知識(shí)的聚合連接。盲目追尋技術(shù)熱點(diǎn)導(dǎo)致給相關(guān)性加分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)論質(zhì)量不明確，有可能產(chǎn)生誤導(dǎo)性的結(jié)果。

3.4 缺乏優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)資源

將人工智能應(yīng)用于藥物研發(fā)，需要健康醫(yī)療、生物信息和藥物化合物等優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)支持，但國(guó)內(nèi)缺乏整合的相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，尤其是少見(jiàn)病、罕見(jiàn)病；藥物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)也有待進(jìn)一步研究建設(shè)。人工智能技術(shù)的應(yīng)用面臨的困難和挑戰(zhàn)雖然不少，但總體來(lái)看，在藥物研發(fā)的未來(lái)世界中，利用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、相對(duì)可靠的虛擬化、人工智能化方法來(lái)評(píng)估藥物成藥性的各項(xiàng)指標(biāo)，有望極大程度地降低失敗率。人工智能在利用生物信息學(xué)方法開(kāi)展疾病分子網(wǎng)絡(luò)研究、發(fā)現(xiàn)治療新靶點(diǎn)；人工智能運(yùn)用對(duì)抗生成網(wǎng)絡(luò)、強(qiáng)化網(wǎng)絡(luò)等人工智能算法篩選先導(dǎo)物，并開(kāi)發(fā)新的藥物分子；結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)特性和蛋白質(zhì)—配體的相互作用，加速研發(fā)過(guò)程，降低研發(fā)成本；從海量論文中攝取所需的分子結(jié)構(gòu)等信息，并且可以自主學(xué)習(xí)，建立其中的關(guān)聯(lián)，提供新的思路和想法；結(jié)合生物數(shù)據(jù)庫(kù)和個(gè)體數(shù)據(jù)，利用人工智能算法仿真，有助于發(fā)現(xiàn)已有藥物的新適應(yīng)證，促進(jìn)老藥新用；開(kāi)發(fā)新型有效藥物組合療法，預(yù)測(cè)藥物在不同亞組人群中的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及臨床應(yīng)用的安全性、有效性，提高現(xiàn)有藥物的使用質(zhì)效，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療等方面均有進(jìn)展。

通過(guò)前述方法，人工智能應(yīng)用于新藥研發(fā)可以大大縮短篩選候選藥物分子的時(shí)間，節(jié)約研發(fā)成本。目前仍處在人工智能輔助新藥開(kāi)發(fā)的驗(yàn)證階段，讓人工智能技術(shù)驅(qū)動(dòng)對(duì)接整個(gè)藥物研發(fā)始終，至少需要5 年的時(shí)間。但是那些較早開(kāi)始采用人工智能的制藥公司有可能隨時(shí)間發(fā)展獲得更大的收益。