馬婧，王霄，宋爭(zhēng)放，喬良，趙宇倩

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 癌癥防治中心辦公室

原發(fā)性肝癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。Globocan 2018數(shù)據(jù)顯示，肝癌的全球發(fā)病率居所有惡性腫瘤第7位，死亡率居第4位[2]。原發(fā)性肝癌中國(guó)每年新發(fā)病例46.6萬(wàn)例，約占全球的50%；中國(guó)每年因原發(fā)性肝癌死亡44.4萬(wàn)例，約占全球的45%[3]。因此，原發(fā)性肝癌嚴(yán)重影響了全球人民的生命健康。肝癌患者的治療需要多學(xué)科的參與，近年來(lái)，多學(xué)科的學(xué)者們對(duì)肝癌的診治開(kāi)展了豐富的研究并取得顯著的進(jìn)展，但肝癌治療的總體療效并未得到明顯的提高[4]。因此，規(guī)范化肝癌的臨床診療行為，有利于選擇適合患者的個(gè)體化診療方案，對(duì)于提高肝癌患者的治療效果以及改善患者的生命質(zhì)量具有重要的意義[5]。

由于原發(fā)性肝癌中大部分都是肝細(xì)胞癌[6]，因此，本文中討論的肝癌主要是指肝細(xì)胞癌。基于診療證據(jù)的肝癌領(lǐng)域中，存在來(lái)自許多國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)以及醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的規(guī)范化診斷治療指南。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the study of Liver Diseases，AASLD)在2005年發(fā)布了肝細(xì)胞癌治療指南的第一版[7],2010年更新第二版，在2018年發(fā)布的最新版的AASLD指南，是目前在全球范圍內(nèi)廣泛采用的肝癌臨床實(shí)踐指南[8]。2018年，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(European Associatiation for the Study of the Liver,EASL)在2012年發(fā)布的第一部肝癌管理指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，發(fā)布了更新版的2018版肝癌臨床實(shí)踐指南(簡(jiǎn)稱EASL指南)[9-10]，著重增強(qiáng)早期監(jiān)控力度、提高早期診斷率以及有效的治療。2013年，日本肝病學(xué)會(huì)(Japan Society of Hepatology,JSH)通過(guò)對(duì)2009年發(fā)布的第二版肝癌循證臨床實(shí)踐指南進(jìn)行修訂，發(fā)布了肝癌循證臨床實(shí)踐指南(JSH-HCC，簡(jiǎn)稱JSH指南)第三版[11]。為了推動(dòng)我國(guó)肝癌診療事業(yè)的發(fā)展與進(jìn)步，規(guī)范我國(guó)肝癌的臨床診療行為，2017年6月，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織對(duì)2011年印發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》進(jìn)行修訂，在增加新的肝癌診療證據(jù)的同時(shí)，對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行分級(jí)、分類，頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》(文中簡(jiǎn)稱“我國(guó)診療規(guī)范”)，以提高我國(guó)肝癌多學(xué)科規(guī)范化診治水平[12]。這四者在肝癌的診療上存在著一些共同和不同之處，本文擬對(duì)AASLD、EASL、JSH指南以及我國(guó)診療規(guī)范從肝癌的分期、篩查與監(jiān)測(cè)、診斷、治療四個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比分析，從而對(duì)我國(guó)的肝癌規(guī)范化診治起到一些指導(dǎo)作用。

1 肝癌的分期

肝癌的分期影響治療方案的選擇與預(yù)后效果的評(píng)估。AASLD、EASL、JSH指南以及我國(guó)診療規(guī)范中對(duì)于肝癌的分期方式并不完全相同。肝癌AASLD、EASL、JSH指南及中國(guó)診療規(guī)范中腫瘤分期的比較結(jié)果見(jiàn)表1。

AASLD和EASL指南采用的巴塞羅那分期(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)作為預(yù)后與治療的標(biāo)準(zhǔn)。1999年，Llovet首次提出BCLC分期系統(tǒng)，2005年美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)對(duì)其進(jìn)行修改并沿用至今，目前仍得到美國(guó)和歐洲肝病研究協(xié)會(huì)的推薦[13-14]。BCLC分期系統(tǒng)主要包括病人的一般狀態(tài)、腫瘤的狀態(tài)、肝功能的狀態(tài)以及可選擇的治療方案四類預(yù)后因素，它將肝癌臨床分為最早期、早期(A期)、中期(B期)、晚期(C期)和終末期(D期)五期。BCLC分期可以良好的預(yù)測(cè)患者的預(yù)后能力，與患者生存期相關(guān)，可通過(guò)監(jiān)測(cè)高危人群以早發(fā)現(xiàn)肝癌患者并進(jìn)行診治[15]。BCLC與其他分期系統(tǒng)相比，主要的優(yōu)勢(shì)是BCLC對(duì)不同的病人狀態(tài)提出了不同的治療方式，對(duì)肝癌臨床診療的指導(dǎo)意義不凡，被認(rèn)為是最好的分期系統(tǒng)，具有高級(jí)別的循證證據(jù)的支持，應(yīng)用廣泛。但是，BCLC分期中并未納入短期的肝功能的指標(biāo)，如轉(zhuǎn)氨酶等[16]。

JSH指南采用的是JSH分期。JSH分期是由Okuda(奧田邦雄)于1985年提出，是最早提出的將肝功能儲(chǔ)備以及腫瘤侵犯納入考慮的分級(jí)系統(tǒng)，主要包括肝臟被腫瘤取代比率、腹水、白蛋白以及膽紅素四類預(yù)后因素，將肝癌分為stageⅠ、stageⅡ、stageⅢ，共三期[17]。目前，JSH分期尚未應(yīng)用于日本以外的肝病病例。

我國(guó)在2011年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中推薦使用BCLC分期作為肝癌的分期系統(tǒng)，但在制定2017年新版診療規(guī)范時(shí)，國(guó)內(nèi)專家提出BCLC分期對(duì)于BCLC 分期過(guò)于手術(shù)指征的控制過(guò)于嚴(yán)格，使得一些可以進(jìn)行外科手術(shù)的患者只能接受到姑息治療[18]。因此，專家們認(rèn)為需要根據(jù)我國(guó)的國(guó)情和大量臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，提出適合中國(guó)肝癌患者的分期方案，即從病人全身狀況、肝功能、肝外轉(zhuǎn)移情況、腫瘤數(shù)目與大小等方面將肝癌分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb和Ⅳ期，共7期，同時(shí)，分期方案中也針對(duì)不同分期提出推薦治療方案，形成了適合我國(guó)患者特征與臨床實(shí)踐應(yīng)用的分期方式[19]。這種肝癌分期也是我國(guó)2017年版診療規(guī)范的亮點(diǎn)之一，即基于對(duì)預(yù)后性證據(jù)的分析，將BCLC分期中的A期(即早期肝癌，此期患者一般情況和肝功能狀況良好，腫瘤數(shù)目不超過(guò)3個(gè)，直徑小于3cm)在中國(guó)診療規(guī)范中細(xì)分為Ⅰa和Ⅰb期。我國(guó)診療規(guī)范同時(shí)規(guī)定：在全身和肝功能狀況良好的情況下，腫瘤單發(fā)的肝癌患者為Ⅰa期；腫瘤多發(fā)的情況下，根據(jù)腫瘤數(shù)目與腫瘤最大直徑的不同，將肝癌患者分為Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb期。相比于BCLC分期與JSH分期，中國(guó)的肝癌分期的優(yōu)勢(shì)在于大大改善了全身狀態(tài)較好但腫瘤數(shù)目較多(≥4個(gè))或者腫瘤較大(>5cm)并有血管侵犯的患者得到手術(shù)治療等根治性治療手段的機(jī)會(huì)。

表1 肝癌AASLD、EASL、JSH指南及中國(guó)診療規(guī)范中腫瘤分期的比較

Table 1. Comparison of Tumor Stages in AASLD, EASL, JSH and Chinese Guidelines for Diagnosis and Treatment of HCC

AASLD Guideline EASL Guideline JSH Guideline Chinese guidelines for diagnosis and treatment of HCCStage 0 (earliest stage)Stage 0Stage A (early stage)Stage A A1 A1ⅠⅠa A2 A2ⅠⅠa A3 A3ⅠⅠa A4 A4Ⅰ-ⅡⅠbStage B (metaphase)Stage BⅠ-ⅡⅠb,Ⅱa,ⅡbStage C (advanced stage)Stage CⅠ-ⅡⅢa Stage D (end-stage)Stage DⅢⅢb,Ⅳ

2 肝癌的篩查與監(jiān)測(cè)

對(duì)高危人群肝癌的監(jiān)測(cè)與篩查作為早發(fā)現(xiàn)癌前病變與癌癥的重要手段，是早治療的前提與基礎(chǔ)，對(duì)肝癌防治具有重大意義。

AASLD指南推薦肝癌篩查人群為：亞洲40歲以上男性或50歲以上女性、非洲和非裔美國(guó)人乙肝患者、慢性乙肝攜帶者、丙肝肝硬化者、具有4期原發(fā)性膽汁性肝硬化或遺傳性血色病和肝硬化或α1抗胰蛋白酶缺乏癥肝硬化以及其他原因的肝硬化患者。EASL指南推薦的肝癌篩查人群為肝功能Child-Pugh A 和 B 級(jí)[20]以及等待肝移植的 Child-Pugh C 級(jí)的肝硬化患者、存在肝癌高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)肝硬化的乙型肝炎患者、無(wú)肝硬化的F3期患者。JSH指南認(rèn)為高危人群包括具有乙型肝炎病毒(hepatitis B viruos,HBV)和/或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染、肝硬化的患者。我國(guó)診療規(guī)范指出，我國(guó)40歲以上男性具有HBV和/或HCV感染、長(zhǎng)期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、食用被黃曲霉素污染食物以及有肝癌家族史等的人群，屬于肝癌篩查高危人群。相比于JSH指南與中國(guó)診療指南，AASLD指南與EASL指南均指出需要對(duì)等待肝移植的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)[21]；而AASLD指南與EASL指南相比，也不推薦對(duì)處于等待肝移植的Child-Pugh C 級(jí)的肝硬化患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)[22]。肝癌AASLD、EASL、JSH指南及中國(guó)診療規(guī)范篩查與監(jiān)測(cè)方案比較結(jié)果見(jiàn)表2。

血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝臟超聲(ultrasonography，US)檢查是國(guó)際上肝癌篩查最常見(jiàn)的手段[23]。近幾年，部分歐美學(xué)者提出AFP作為篩查指標(biāo)存在靈敏度和特異度低的問(wèn)題，歐洲和美國(guó)在其制定最新的肝癌診療指南中不再將AFP作為肝癌的首選篩查與診斷標(biāo)準(zhǔn)[24]。對(duì)于高危人群，AASLD指南推薦使用超聲每隔6個(gè)月篩查監(jiān)測(cè)，聯(lián)合或不聯(lián)合AFP，對(duì)于直徑≤1cm結(jié)節(jié)，采用US檢查隨訪，間隔為3個(gè)月。EASL指南推薦對(duì)高危人群僅使用超聲每隔6個(gè)月進(jìn)行篩查監(jiān)測(cè)，同時(shí)對(duì)于直徑≤1cm結(jié)節(jié)，采用US檢查隨訪，間隔要求為4個(gè)月。與歐美不同的是，中國(guó)和日本仍保留并推薦AFP作為肝癌監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。JSH指南推薦對(duì)高危人群每隔6個(gè)月使用US聯(lián)合AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體比率(AFP-L3%)和異常凝血酶原(des-gamma-carboxy prothrombin,DCP/PIVKA-Ⅱ)進(jìn)行篩查監(jiān)測(cè)[25]；對(duì)于極高危人群(JSH指南中主要是指HBV和/或HCV感染后肝硬化)，隨訪間隔為3～4個(gè)月，同時(shí)推薦每隔6～12個(gè)月聯(lián)合采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)進(jìn)行檢查。我國(guó)診療規(guī)范也推薦對(duì)高危人群每隔6個(gè)月至少使用US聯(lián)合AFP進(jìn)行篩查監(jiān)測(cè)一次。

3 肝癌的診斷

肝癌的診斷主要有實(shí)驗(yàn)室診斷、影像學(xué)診斷以及病理學(xué)診斷等多種方式。其中，病理學(xué)檢查為肝癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。肝癌AASLD、EASL、JSH指南及中國(guó)診療規(guī)范診斷方法的比較見(jiàn)表3。

表2 肝癌AASLD、EASL、JSH指南及中國(guó)診療規(guī)范篩查與監(jiān)測(cè)方案比較

Table 2. Comparison of Screening and Monitoring Schemes in AASLD, EASL, JSH and Chinese Guidelines for Diagnosis and Treatment of HCC

Name of guidelineHigh risk groupScreening methodAFPUS Monitoring interval of high-risk groupAASLD GuidelinesAsian men over 40 or women over 50, African and African Americans with hepatitis B, chronic hepatitis B carriers; hepatitis C caused cirrhosis patients, patients with primary biliary cirrhosis (stage 4), paitents with hereditary hemo-chromatosis and cirrhosis, patients with alpha 1 antitryptase deficiency cirrhosis, patients with cirrhosis due to other cau-sesNo useUSOnce every 6 monthsEASL Guidelines Class A and B (Child-Pugh) cirrhosis patients, Class C (Child-Pugh) cirrhosis patients waiting for liver trans-plantation, hepatitis B patients with high risk of liver cancer (without cirrhosis), patients without cirrhosis (F3)No useUSOnce every 6 monthsJSH GuidelinesPatients with HBV and/or HCV or cirrhosisAFP, AFP-L3%, DCPUS is usually used. Dynamic contrast-enhanced CT or MRI can be used in the very high risk group.Once every 6 months, once every 3-4 months with dy-namic enhanced CT or MRI (once every 6 to 12 months) for the very high risk groupChinese guidelines for diagnosis and treatment of HCCChinese males over 40 years old with HBV and/or HCV, chronic alcoholism, non-alcoholic steatohepati-tis, cirrhosis, aflatoxin-contaminated diet or family his-tory of liver cancerAFPUSOnce every 6 months

AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases; EASL: European Association for the Study of the Liver; JSH: Japan Society of Hepatology; HCC: Hepatocellular carcinoma; HBV: Hepatitis B virus; HCV: Hepatitis C virus; AFP: Alpha-fetoprotein; US: Ultrasonography; DCP: Des-gamma-carboxy prothrombin; CT: Computed tomography; MRI: Magnetic resonance imaging.

表3 肝癌AASLD、EASL、JSH指南及中國(guó)診療規(guī)范診斷方法的比較

Table 3. Comparison of Diagnosis and Treatment in AASLD, EASL, JSH and Chinese Guidelines for Diagnosis and Treatment of HCC

Name of guidelinesAFPImaging techniquesPathological diagnosisAASLD GuidelinesIt is not recommended to use AFP alone as a diagnostic mark-er, but it can be used with other methods in the diagnosis of HCC.Enhanced CT, dynamic MRIGold standardEASL Guidelines AFP is recommended as the main laboratory diagnostic index for HCC.Enhanced CT, dynamic MRIGold standardJSH Guidelines AFP combined with AFP-L3% and DCP are recommended as specific markers for the diagnosis of HCC.MRI; SPIO-MRI, CEUS or CT angiography may be used if nec-essary.Gold standardChinese guidelines for diagnosis and treatment of HCCAFP combined with AFP-L3% and DCP are recommended as specific markers for the diagnosis of HCC.CEUS, enhanced CT, dynamic Gd-DTPA enhanced MRI, EOB-MRIGold standard

AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases; EASL: European Association for the Study of the Liver; JSH: Japan Society of Hepatology; HCC: Hepatocellular carcinoma; HBV: Hepatitis B virus; HCV: Hepatitis C virus; AFP: Alpha-fetoprotein; CT: Computed tomography; MRI: Magnetic resonance imaging; DCP: Des-gamma-carboxy prothrombin; SPIO: Superparamagnetic iron oxide; CEUS: Contrast-enhanced ultrasound; Gd-DTPA: gadolinium-diethylenetriamine penta-acetic acid; EOB-MRI: Gadoxetic acid-enhanced MRI.

3.1 實(shí)驗(yàn)室診斷

目前實(shí)驗(yàn)室診斷主要是指腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。JSH指南和我國(guó)的診療規(guī)范都推薦AFP聯(lián)合AFP-L3%和DCP作為肝癌診斷的特異性標(biāo)志物，以提高肝癌的早期診斷率。EASL指南指出雖然AFP是一種次優(yōu)的篩查與監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但卻是一個(gè)較好的診斷指標(biāo)，推薦AFP作為肝癌的主要實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)。而AASLD指南則不建議單獨(dú)使用AFP作為診斷指標(biāo)，但可與其他方法聯(lián)合進(jìn)行肝癌的診斷。

3.2 影像學(xué)診斷

影像學(xué)診斷主要包括超聲檢查、CT以及MRI等方法。CT /MRI常作為肝癌診斷的首選影像學(xué)檢查方法，而肝臟超聲由于無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、結(jié)果直觀等優(yōu)點(diǎn)，也并常用于輔助肝癌診斷。

AASLD、EASL、JSH指南及我國(guó)診療規(guī)范均推薦常規(guī)超聲可以早期敏感的發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)的占位病變，并觀測(cè)肝內(nèi)有無(wú)其他轉(zhuǎn)移灶。JSH指南和我國(guó)診療規(guī)范推薦超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)用于肝癌的鑒別診斷[26]。但AASLD指南認(rèn)為CEUS在鑒別膽管細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌方面的能力較差，并未將CEUS納入肝癌的影像學(xué)診斷[27]。EASL指南則明確提出CEUS對(duì)肝癌檢測(cè)的準(zhǔn)確性遜色于CT和MRI，僅推薦CEUS作為輔助診斷技術(shù)[26]。

目前，CT 和MRI是公認(rèn)的肝癌確診的最終檢查方式。增強(qiáng)MRI及CT掃描時(shí)肝癌的典型影像學(xué)特征為動(dòng)脈期顯著強(qiáng)化伴門(mén)靜脈期和(或)延遲期對(duì)比劑廓清(“快進(jìn)快出”)[28]。在診斷肝癌的時(shí)候，典型的“快進(jìn)快出”影像學(xué)特征同時(shí)適用于AASLD、EASL、JSH指南及我國(guó)診療規(guī)范，只是各規(guī)范在診斷標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于腫瘤大小界值有所不同。

JSH指南提出，若增強(qiáng)MRI及CT掃描顯示典型的“快進(jìn)快出”者即可診斷為肝癌；JSH指南同時(shí)強(qiáng)調(diào)了釓塞酸增強(qiáng) MRI(gadoxetic acid-enhanced-MRI,EOB-MRI)在肝癌診斷上的重要性，提出可以替代增強(qiáng)CT用于臨床診斷[29]。AASLD指南提出對(duì)于直徑>1 cm的結(jié)節(jié)，經(jīng)增強(qiáng)CT或MRI至少1種影像檢查結(jié)果顯示為“快進(jìn)快出”者即可診斷為肝癌。EASL指南提出對(duì)于直徑≥2 cm的結(jié)節(jié)，經(jīng)增強(qiáng)CT或MRI至少1種影像檢查結(jié)果顯示為“快進(jìn)快出”者即可診斷為肝癌；對(duì)于直徑1～2 cm的結(jié)節(jié)，需要同時(shí)進(jìn)行增強(qiáng)CT和MRI檢查，至少1種影像檢查結(jié)果顯示為“快進(jìn)快出”者即可診斷為肝癌。中國(guó)診療指南提出，在高危人群中，若肝內(nèi)結(jié)節(jié)直徑≤2cm，同時(shí)，增強(qiáng)MRI、增強(qiáng)CT、CEUS、肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑普美顯(gadolinium-diethylenetriamine penta-acetic acid,Gd-DTPA)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI[30]4種影像檢查中至少有2項(xiàng)顯示肝癌的典型影響特征，可以得出肝癌的臨床診斷；對(duì)于直徑>2 cm的結(jié)節(jié)，4項(xiàng)檢查中至少有1項(xiàng)顯示有肝癌的典型特征，可得出肝癌的臨床診斷。相比于AASLD、EASL、JSH指南，我國(guó)診療規(guī)范除去公認(rèn)的CT與MRI檢查，還另外納入CEUS和Gd-DTPA動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI，明確肯定了二者對(duì)肝癌的診斷價(jià)值。

3.3 病理學(xué)診斷

AASLD、EASL、JSH指南及中國(guó)衛(wèi)生部診療規(guī)范均強(qiáng)調(diào)，病理學(xué)檢查應(yīng)該作為肝癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[31]。對(duì)于CT或MRI檢查結(jié)果非典型但懷疑有肝癌或其他惡性病變的患者，AASLD、EASL、JSH指南及中國(guó)診療規(guī)范均建議可進(jìn)一步行穿刺活檢。鑒于各國(guó)患者在發(fā)病原因和臨床表現(xiàn)等方面不一致，各國(guó)分別制定相應(yīng)的病理診斷指南或診療規(guī)范。

4 肝癌的治療

肝癌的治療方式可分為手術(shù)治療、非手術(shù)治療兩種。其中，手術(shù)治療大致包括肝切除術(shù)、肝移植等；非手術(shù)治療大致包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization,TACE)、射頻消融、分子靶向治療等。

4.1 肝切除術(shù)

在AASLD指南中，若患者為非肝硬化患者，或患者有肝硬化但其自身肝臟儲(chǔ)備功能仍然良好、膽紅素檢查為正常、肝靜脈壓力梯度<10mmHg、腫瘤為單個(gè)時(shí)，首選肝切除術(shù)進(jìn)行治療。EASL指南與AASLD指南相比，肝切除術(shù)指征有一點(diǎn)不同，即把肝靜脈壓力梯度<10mmHg改為肝靜脈壓力梯度<10mmHg或血小板數(shù)≥100 000，EASL指南提出肝切除術(shù)是對(duì)于肝功能尚未失代償單個(gè)病灶的最佳治療方法。JSH指南提出對(duì)于腫瘤數(shù)目不超過(guò)3個(gè)且肝功能Child-Pugh A 和 B 級(jí)的患者，推薦肝切除術(shù)作為首選治療方式。在中國(guó)診療規(guī)范中，若患者的肝臟儲(chǔ)備功能仍然良好，或肝癌患者處于Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期，推薦治療首選肝切除術(shù)。

4.2 肝移植

AASLD、EASL、JSH指南均指出，對(duì)單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm 或多發(fā)腫瘤(不超過(guò)3 個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)且每個(gè)結(jié)節(jié)直徑≤3 cm)，無(wú)肝外播散和大血管侵犯，即符合Milan 標(biāo)準(zhǔn)[32]的肝癌患者，若不適合手術(shù)切除，推薦首選肝移植治療。目前國(guó)內(nèi)對(duì)肝移植的適應(yīng)癥尚未制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)許多專家學(xué)者陸續(xù)提出杭州標(biāo)準(zhǔn)[33]、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)[34]、華西標(biāo)準(zhǔn)[35]等多個(gè)移植標(biāo)準(zhǔn)，但目前，對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)仍缺乏多中心合作研究支持，尚需更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》沿用美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)作為我國(guó)肝癌患者肝移植的標(biāo)準(zhǔn)，即：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑不超過(guò)6.5cm；多發(fā)腫瘤數(shù)目≤3個(gè)且每個(gè)腫瘤直徑≤4.5cm、所有腫瘤直徑之和≤8cm；不伴有血管及淋巴結(jié)的侵犯的患者，推薦采用肝移植治療[32]。

4.3 TACE

TACE是通過(guò)往腫瘤供血?jiǎng)用}注入適量的栓塞劑，阻礙腫瘤組織的供血，從而引起腫瘤的缺血壞死的一種治療方法。

AASLD指南和EASL指南中，對(duì)無(wú)手術(shù)、肝移植或消融術(shù)適應(yīng)癥的肝癌患者，如無(wú)血管侵犯或肝外擴(kuò)散，推薦TACE為一線治療手段。JSH指南中，對(duì)肝功能Child-Pugh A 和 B 級(jí)且腫瘤數(shù)目≥4 個(gè)肝癌患者，推薦首選TACE治療。我國(guó)診療規(guī)范結(jié)合中國(guó)的肝癌分期方案，提出對(duì)于Ⅱb期、Ⅲa期及Ⅲb期患者，推薦使用TACE進(jìn)行治療，同時(shí)，由于無(wú)法或不愿意接受手術(shù)的Ⅰb期和Ⅱa期肝癌患者也可使用TACE進(jìn)行治療。各指南同時(shí)指出，TACE治療若栓塞不徹底，也會(huì)導(dǎo)致治療失敗。目前，國(guó)內(nèi)外專家均陸續(xù)提出，TACE應(yīng)聯(lián)合消融治療(radiofrequency ablation,RFA)、靶向治療等進(jìn)行聯(lián)合治療[36]，為肝癌患者尋求更好的治療模式。

4.4 局部消融治療

局部消融治療是通過(guò)超聲/CT引導(dǎo)定位將電極針插入腫瘤組織，射頻產(chǎn)生能量腫瘤局部變得高溫、干燥，最終使得腫瘤及周?chē)浗M織凝固壞死的治療方法。常見(jiàn)的局部消融治療方式有RFA、微波消融(microwave ablation，MWA)及無(wú)水乙醇注射治療等[37-38]。

AASLD指南認(rèn)為RFA和MWA適合肝臟腫瘤直徑小于3cm的病人的治療，同時(shí)建議可將射頻消融治療作為肝移植的過(guò)渡期治療手段。EASL指南指出對(duì)于肝臟腫瘤直徑小于5cm的患者，消融治療應(yīng)該是主要是治療方式，具有較高循證證據(jù)支持；當(dāng)腫瘤直徑<2 cm時(shí)，可推薦乙醇注射治療。JSH指南則明確提出RFA在某些情況下可替代手術(shù)切除，對(duì)肝功能Child-Pugh A 和 B 級(jí)、腫瘤數(shù)目為2個(gè)或3個(gè)且最大直徑≤3 cm的患者，手術(shù)切除或RFA這2 種方法均可作為首選治療方案。我國(guó)診療指南對(duì)于單個(gè)腫瘤直徑≤5cm，或腫瘤結(jié)節(jié)不超過(guò)3個(gè)、最大腫瘤直徑≤3cm，無(wú)血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，推薦選擇局部消融治療。

4.5 分子靶向治療

近幾年，國(guó)內(nèi)外專家將分子靶向治療看作是肝癌治療的突破口[39]。索拉非尼作為FDA批準(zhǔn)的用于治療肝癌的藥物，效果也尤為引人注目。AASLD和EASL指南中，對(duì)于肝儲(chǔ)備功能完好(Child-Pugh A級(jí))的進(jìn)展期腫瘤(BCLC-C期)患者，以及經(jīng)TACE治療等局部后進(jìn)展的肝癌患者，均推薦索拉非尼作為一線靶向治療藥物；對(duì)于二線藥物如卡博替尼、瑞戈非尼、納武單抗等，AASLD及EASL指南也都做出了相應(yīng)的推薦。JSH指南中，對(duì)于無(wú)法進(jìn)行外科手術(shù)、肝移植、TACE、局部消融等治療，且肝功能Child-Pugh A 級(jí)的患者，建議將索拉非尼作為靶向治療首選藥物。在我國(guó)診療規(guī)范中唯一推薦索拉非尼作為晚期肝癌的分子靶向治療藥物，多用于可用于肝功能 Child-Pugh A級(jí)的病人。

5 小 結(jié)

綜上所述，AASLD、EASL、JSH指南以及我國(guó)診療規(guī)范的制定與普及，表明肝癌的規(guī)范化診治的理念已得到越來(lái)越多的臨床工作人員的認(rèn)可。而晚期肝癌的綜合診療水平不斷得到提高，以及多學(xué)科共同參與寫(xiě)作治療的普及，更離不開(kāi)肝癌規(guī)范化指南的指導(dǎo)[40]。AASLD、EASL、JSH指南及我國(guó)診療規(guī)范的制定均以當(dāng)?shù)貒?guó)情、人種以及診療方法等為基礎(chǔ)而制定的，總體相同，但仍然存在一定的差異。我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》(2017年版)根據(jù)我國(guó)具體國(guó)情和臨床實(shí)踐制定，使我國(guó)肝癌診療更加規(guī)范化，符合我國(guó)肝癌的發(fā)病特點(diǎn)，后期可依據(jù)新的研究成果、大數(shù)據(jù)分析及證據(jù)更新而不斷優(yōu)化。

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