非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌膀胱內(nèi)藥物灌注治療安全共識

(中國醫(yī)促會泌尿健康促進(jìn)分會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會泌尿外科學(xué)專業(yè)委員會)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人群健康。WHO國際癌癥研究所發(fā)布2015年世界范圍內(nèi)膀胱癌新發(fā)患者數(shù)為54.1萬，位列全部人群惡性腫瘤第9位；死亡18.8萬人，全部人群惡性腫瘤排名第13位[1-2]。70%～80%的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle invasive bladder cancer,NMIBC)或表淺性膀胱癌(superficial bladder cancer,SBC)，其標(biāo)準(zhǔn)治療方案為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of the bladder tumors,TURBT)。研究表明NMIBC術(shù)后存在50%～70%的腫瘤復(fù)發(fā)率和10%～20%的腫瘤進(jìn)展率，因此需要進(jìn)一步輔以膀胱內(nèi)藥物灌注治療(以下簡稱膀胱灌注)[3]。膀胱癌術(shù)后膀胱灌注的目的是減少腫瘤復(fù)發(fā)，防止腫瘤進(jìn)展，并消除TURBT術(shù)后可能存在的殘留病變。

當(dāng)前，膀胱灌注主要包括卡介苗(bacilli calmette guerin,BCG)灌注免疫治療及化療藥物灌注治療。BCG是NMIBC最常用的灌注藥物，可以用于原位癌和中、高危膀胱癌的治療。除BCG外，絲裂霉素、表柔比星、吉西他濱等多種化療藥物也先后應(yīng)用于膀胱灌注[3-4]。理想的膀胱灌注治療標(biāo)準(zhǔn)為單一藥物治療即可達(dá)到良好的治療效果、副作用小、價格合理。目前尚無合適的灌注藥物滿足以上要求。

根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后的不同，NMIBC可分為低、中、高危3組，不同危險組別患者應(yīng)用的灌注藥物及方案多樣[5]，要求?？漆t(yī)師必須掌握不同標(biāo)準(zhǔn)治療藥物和方案以用于適宜的膀胱癌患者。同時，膀胱灌注均通過留置尿管注入藥物溶液，但不同藥物的使用劑量、配置溶液、灌注周期和不良反應(yīng)等差別很大。膀胱癌患者多為老齡人群，合并多種基礎(chǔ)疾病，依從性也不同，灌注治療偶有突發(fā)意外報道。此外，灌注的藥物處理不當(dāng)也會對環(huán)境及醫(yī)務(wù)人員的身體健康造成傷害。從患者、醫(yī)務(wù)人員及社會等多方面考慮，如何科學(xué)、有效、安全地實(shí)施膀胱灌注具有重要意義。因此，制定《非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌膀胱內(nèi)藥物灌注治療安全共識》尤為迫切。

本共識將從膀胱灌注條件保障、臨床操作、近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的管理和控制等方面，全面介紹膀胱灌注相關(guān)安全性問題，希望通過共識推薦的安全性建議為膀胱灌注的臨床應(yīng)用保駕護(hù)航。

1 醫(yī)院及科室開展NMIBC膀胱灌注的條件保障

臨床上，膀胱灌注因作為TURBT術(shù)后輔助治療的重要手段而被廣泛應(yīng)用，NMIBC患者應(yīng)進(jìn)行術(shù)后輔助性膀胱灌注治療。膀胱灌注方案和灌注療程依據(jù)腫瘤惡性程度具有個體化差異，且膀胱灌注主要在門診完成，因此如何選擇適應(yīng)證患者及灌注時機(jī)、如何選擇合理的灌注方案、如何評估藥物灌注療效及安全性、如何個體化應(yīng)對不良反應(yīng)的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療和精細(xì)化管理，是需高度重視的問題。開展膀胱灌注的醫(yī)療單位和相關(guān)臨床科室切實(shí)可行的條件保障，配備專業(yè)人員進(jìn)行相關(guān)臨床操作，是保證安全有效實(shí)施膀胱灌注的重要前提。因此，在臨床開展NMIBC膀胱灌注所具備的必要條件，包括但不限于：醫(yī)院或科室的軟件、硬件、設(shè)備及人員隊伍保障。

1.1 組織架構(gòu)開展膀胱灌注的醫(yī)院建議建立膀胱癌亞專業(yè)治療團(tuán)隊和?？谱o(hù)理團(tuán)隊，保證膀胱癌灌注治療的全程一體化管理；具備制定針對不同適應(yīng)證人群、不同階段的灌注治療方案的臨床決策能力；具備保證灌注治療順利實(shí)施和患者最大化獲益的臨床執(zhí)行能力；具備多學(xué)科會診機(jī)制及疑難病癥多學(xué)科病例討論制度，及時有效處理灌注治療相關(guān)不良事件(包括：應(yīng)急會診、科室間轉(zhuǎn)診機(jī)制等)；適時開展圍繞膀胱灌注治療研究的探索能力。

專家共識推薦:首先，開展膀胱灌注治療的單位應(yīng)能夠開展膀胱腫瘤的系統(tǒng)治療，尤其是首先具有NMIBC整體治療的概念(手術(shù)——輔助治療)；其次，在此基礎(chǔ)之上，基于膀胱腫瘤的個體化治療理念，建議建立相應(yīng)的多學(xué)科團(tuán)隊，針對每一個個體制定合理的治療方案，包括灌注方案及療程等；最后，建議多學(xué)科團(tuán)隊制定膀胱灌注不良反應(yīng)的應(yīng)急處理預(yù)案，以充分保障膀胱腫瘤患者的安全。

1.2 人員配備開展膀胱灌注的單位需具備專業(yè)的泌尿腫瘤?？漆t(yī)師和護(hù)師。

泌尿腫瘤?？漆t(yī)師(外科或腫瘤科)應(yīng)熟知不同藥物治療方案的個體化模式、療效評估方式及毒副反應(yīng)的監(jiān)控和處置，負(fù)責(zé)選擇合理的灌注時機(jī)(特別是即刻灌注時機(jī)的選擇)及與灌注醫(yī)師一起制定標(biāo)準(zhǔn)的灌注操作流程，保證患者灌注治療的精準(zhǔn)、安全、高效。

灌注?？漆t(yī)師或護(hù)師需要保證膀胱灌注過程的防護(hù)安全，盡量減少與藥物的直接接觸。如藥物一旦溢出，必須立即處理，以減少對人員和環(huán)境的污染。因此，在藥物的運(yùn)輸、儲存、配置和使用過程中須配備藥物溢出包，其內(nèi)容物品包括：由無滲透性纖維織成的有袖的防護(hù)服、防護(hù)口罩、乳膠手套、護(hù)目鏡、面罩、鞋套、吸水墊及垃圾袋。配藥過程中，操作者應(yīng)穿戴手套和防護(hù)服，手套破損時應(yīng)及時更換，做好眼睛和臉部的保護(hù)，帶好面罩；配藥操作臺面應(yīng)墊以防滲透吸水墊，污染或操作結(jié)束時應(yīng)及時更換。所有的藥物污染物品應(yīng)按照化療廢棄物處理流程進(jìn)行處理。

專家共識推薦:建議開展膀胱灌注的醫(yī)院或科室配備通過專業(yè)培訓(xùn)、熟練掌握膀胱灌注治療的適應(yīng)證、灌注方案選擇和劑量制定原則、灌注毒副反應(yīng)的防治及藥物配置防護(hù)等的專科醫(yī)師和護(hù)師，保證膀胱灌注過程中患者和醫(yī)護(hù)人員雙方的安全。

1.3 設(shè)備匹配灌注的化療藥物具有致癌、致畸和生殖毒性等風(fēng)險，而卡介苗是由減毒牛型結(jié)核桿菌懸浮液制成的活菌苗，存在傳染可能，這些藥物的溢出會對環(huán)境和醫(yī)務(wù)人員的身體健康造成傷害。建議灌注藥物的配置應(yīng)在專門的藥物配置地點(diǎn)集中配置，并配備特殊防護(hù)設(shè)備，如醫(yī)院或科室設(shè)置通風(fēng)設(shè)施完善的化療配藥間或?qū)恿鲀艋僮髋_，有條件的醫(yī)院可以采用智能靜脈用藥配置機(jī)器人配藥[6]。此外，對于化療配置場所的空氣微粒、沉降菌落數(shù)、送風(fēng)口和出風(fēng)口風(fēng)速等每半年進(jìn)行安全測試。配置后的殘余藥品和廢棄物按照化療廢棄物處理流程進(jìn)行處理。

專家共識推薦:由于灌注藥物的特殊性，推薦其在專門的藥物配置地點(diǎn)集中配置，并配備特殊防護(hù)設(shè)備，保障患者及醫(yī)護(hù)工作者的人身安全。

1.4 患者管理術(shù)后灌注是目前降低NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的最佳方案。由于患者常常對灌注存在一定程度的恐懼，部分患者對膀胱灌注在開始治療之初存有較多的顧慮。因此，在治療開始前需要對患者進(jìn)行膀胱灌注相關(guān)知識的宣教，包括治療計劃、患者的知情同意以及對患者及其家屬的治療管理教育。同時，應(yīng)介紹國內(nèi)外有關(guān)膀胱灌注的研究進(jìn)展，以提高膀胱癌患者對自身疾病現(xiàn)狀、后續(xù)發(fā)展趨勢的宏觀認(rèn)識和整體把握，從而提高患者治療和隨訪的依從性。

在首次膀胱灌注治療之前，應(yīng)該明確告知患者并獲得同意，簽署相關(guān)知情同意書，因疾病或其他因素開始新的治療計劃之前應(yīng)重新簽署知情同意書?；颊呓逃齼?nèi)容至少應(yīng)包括：術(shù)后病理診斷、治療目的、治療計劃(藥物名稱、劑量、給藥方式、持續(xù)時間、患者配合及隨訪計劃)、治療期間注意事項及治療過程中的全程管理措施。告知患者灌注藥物及其他藥物之間可能出現(xiàn)的相互作用，詳細(xì)告知藥物的副作用，尤其是毒副反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和處理方式，明確告知出現(xiàn)何種癥狀或副作用時需要立即就醫(yī)和停止灌注治療，及時發(fā)現(xiàn)并處理膀胱灌注過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，最大限度發(fā)揮膀胱灌注治療價值。

膀胱灌注治療患者的教育與管理，除了重視治療的療效評價外，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)患者的隨訪管理。由于膀胱灌注時間間隔的變化，應(yīng)該分階段開展患者管理(即刻和維持灌注)，盡可能實(shí)現(xiàn)全程追蹤和管理。建議相關(guān)科室建立膀胱癌亞專業(yè)醫(yī)護(hù)團(tuán)隊，配備患者隨訪和管理的人員，做好系統(tǒng)化和規(guī)范化的膀胱癌隨訪數(shù)據(jù)庫登記，開展有針對性的患者教育和管理活動，提高患者的依從性，使患者受益最大化。

專家共識推薦:基于膀胱腫瘤術(shù)后膀胱灌注治療的長周期及腫瘤病情變化的復(fù)雜性，應(yīng)建立針對NMIBC膀胱灌注患者治療的患教團(tuán)隊(包括醫(yī)師、護(hù)師和隨訪人員)；定期開展膀胱灌注治療的患者教育(藥物療效、副作用及處理、灌注技巧等)；進(jìn)行膀胱腫瘤隨訪數(shù)據(jù)的登記和腫瘤患者的全程管理。

2 實(shí)施操作

NMIBC膀胱內(nèi)藥物灌注治療在臨床實(shí)際應(yīng)用中的基本要求、路徑及實(shí)施方案，包括但不限于：患者選擇、評估、技術(shù)操作及療效等。

2.1 患者評估與治療方案選擇本部分針對不同患者治療藥物的適應(yīng)證/禁忌證及治療方案等進(jìn)行詳細(xì)說明。

2.1.1化學(xué)藥物灌注治療 術(shù)后即刻膀胱內(nèi)化學(xué)藥物灌注可破壞TURBT術(shù)后膀胱內(nèi)播散及膀胱壁的殘留腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤種植。術(shù)后早期及維持灌注可因為藥物的化學(xué)毒性作用預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。與單純TURBT手術(shù)相比較，術(shù)后即刻膀胱灌注治療可降低膀胱癌的5年復(fù)發(fā)率達(dá)13%～14%，膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險依據(jù)不同的灌注藥物分別降低37%～56%不等[7-8]。但膀胱化學(xué)藥物灌注治療對腫瘤的進(jìn)展無明顯抑制作用[9]。

2.1.1.1適應(yīng)證及禁忌證[6]①適應(yīng)證：NMIBC(Ta、T1、Tis)的膀胱腔內(nèi)灌注化療；②禁忌證：膀胱內(nèi)活動性出血、膀胱穿孔、急性泌尿系感染、嚴(yán)重灌注后化學(xué)性膀胱炎。

2.1.1.2灌注治療方案的選擇[6]①術(shù)后即刻灌注：適用于所有NMIBC。應(yīng)在術(shù)后24 h內(nèi)完成，最好在術(shù)后2 h內(nèi)完成即刻灌注；②早期灌注：適用于中危和高危NMIBC。術(shù)后1周開始，每周1次，共4～8周；③維持灌注：適用于中危和高危NMIBC。早期灌注結(jié)束后，每月1次，共6～12個月。

2.1.1.3灌注藥物及劑量 適用于膀胱灌注的化學(xué)藥物很多，目前常用者為表柔比星、吡柔比星、絲裂霉素、羥基喜樹堿、吉西他濱、多柔比星等，其常用劑量、溶劑、濃度、保留時間見表1。根據(jù)目前發(fā)表的文獻(xiàn)，尚無法評價哪種化學(xué)藥物灌注的療效更好[10-11]。

表1 膀胱灌注常用化學(xué)藥物的用法

藥物劑量(mg)溶劑濃度(mg/mL)保留時間(min)表柔比星50～80生理鹽水1.060吡柔比星30～50葡萄糖水或蒸餾水1.030～40多柔比星30～50生理鹽水或蒸餾水1.060絲裂霉素20～60生理鹽水1.060吉西他濱1 000～2 000生理鹽水20.060

2.1.2BCG灌注免疫治療 BCG是減毒菌株，可誘導(dǎo)非特異性免疫反應(yīng)，引起Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和抗腫瘤活性，從而降低腫瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)風(fēng)險[12]。

2.1.2.1適應(yīng)證及禁忌證[6]①適應(yīng)證：中高危NMIBC；②禁忌證：膀胱或尿路有新鮮創(chuàng)面時減毒菌株可能入血播散或在局部定植；膀胱手術(shù)后2周內(nèi)；明顯肉眼血尿；有尿道損傷者；有癥狀的泌尿系感染；BCG過敏史；妊娠及哺乳期；伴有活動性結(jié)核。

患者有以下情況時慎用：①既往有結(jié)核病史；②先天性或獲得性免疫缺陷(如HIV陽性、白細(xì)胞減少等)；③近期有放療或化療史；④風(fēng)濕熱或人工瓣膜置換術(shù)后使用抗生素；⑤正在進(jìn)行免疫抑制治療；⑥兒童。

2.1.2.2灌注方案 BCG單次灌注無明顯獲益，因此需要長期維持灌注。文獻(xiàn)報道方案不一，目前尚無統(tǒng)一的灌注方案。目前國內(nèi)BCG常用量為120 mg，用40～50 mL生理鹽水溶解，建議給予至少1年的灌注治療，每周1次，共6周，后續(xù)可每兩周1次維持，共3次；然后進(jìn)入維持期，每月1次，共10次。亦有研究推薦膀胱灌注BCG每周1次，共6周后，分別于3、6、12、18、24、30、36個月予以每周1次，共3次，但臨床效果仍需大型臨床試驗驗證[10-11]。

專家共識推薦:基于膀胱腫瘤術(shù)后的膀胱灌注治療藥物的毒副作用及灌注治療本身的復(fù)雜性，建議要嚴(yán)格把握灌注治療的適應(yīng)證及禁忌證，并依據(jù)規(guī)范選用相應(yīng)的藥物治療。

2.2 臨床操作

2.2.1化學(xué)藥物灌注治療

2.2.1.1灌注治療流程 ①灌注前準(zhǔn)備：內(nèi)容包括患者告知，知情同意；醫(yī)囑核對：患者姓名，藥物名稱、劑量、濃度、用法以及有效期；給藥前詢問患者有無相關(guān)過敏史；患者排空尿液，并與患者確認(rèn)未在近2 h內(nèi)大量飲水、輸液及服用利尿劑；藥物清點(diǎn)和藥品檢查：查看藥物有無變質(zhì)、渾濁、沉淀、絮狀物等，瓶口有無松動，包裝瓶有無裂縫、破損；灌藥前需再次核對；準(zhǔn)備灌注用器械。②灌注流程：患者平臥于治療床上，鋪防水墊；治療師洗手，做好職業(yè)防護(hù)，戴無菌手套；患者會陰周圍消毒2遍；無菌操作下置入尿管，將膀胱內(nèi)尿液充分引出；將藥物緩慢注入膀胱，如患者在灌藥過程中出現(xiàn)疼痛，則立即停止灌注，好轉(zhuǎn)后繼續(xù)推注，如仍不能耐受，則停止本次灌注治療；藥物灌入膀胱后保留尿管；膀胱內(nèi)保留藥物1 h，不能耐受者可保留30 min；患者膀胱內(nèi)藥物存留期間可以自由活動；灌注完畢經(jīng)尿管排凈藥物及尿液后，拔除尿管；灌注治療完畢囑多飲水。

2.2.1.2灌注后注意事項[6]任何沾染有化學(xué)藥物的醫(yī)療器械均需丟棄至專用醫(yī)療廢棄物袋中，做好標(biāo)記，并根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的規(guī)定正確丟棄；鼓勵患者在治療后24 h內(nèi)多飲水。避免喝茶、咖啡、酒精以及可樂類飲料，以減少膀胱刺激；囑患者在治療后6 h內(nèi)排尿后的廁所要沖洗2次?；颊咧委熀?4 h內(nèi)排尿應(yīng)注意避免污染皮膚、衣物及周圍環(huán)境。

2.2.2BCG灌注免疫治療

2.2.2.1灌注流程 ①灌注前準(zhǔn)備。結(jié)核菌素皮試：非強(qiáng)陽性(提示非結(jié)核活動期)；詢問患者有無尿潴留史。如有，建議灌注BCG后保留尿管至BCG灌注液排出后再拔除；配置BCG灌注溶液，配置好的溶液必須在2 h內(nèi)使用；余同化學(xué)藥物灌注前準(zhǔn)備。②灌注流程。灌注藥物后，囑患者可適當(dāng)變換體位，共保留2 h(因憋尿容易導(dǎo)致出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，患者如有強(qiáng)烈尿意，需及時將灌注液排出)。其余同化學(xué)藥物灌注流程。

2.2.2.2灌注后注意事項[6,12]任何沾染有BCG藥物的醫(yī)療器械均需丟棄至專用醫(yī)療廢棄物袋中，做好標(biāo)記，并根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的規(guī)定正確丟棄；在治療后6 h內(nèi)的尿液處理均須注意：排尿后在馬桶內(nèi)倒入2杯漂白劑溶液，保留15～20 min后再沖馬桶，廁所要沖2次；鼓勵患者在治療后的1周內(nèi)多飲水；告知患者如出現(xiàn)非預(yù)期不良反應(yīng)，應(yīng)及時咨詢或就診；禁用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氨基糖苷類抗生素，因上述藥物可降低BCG療效；性生活：BCG治療48 h內(nèi)禁止性生活，其他時間需要使用避孕套；在BCG灌注治療期間，因其他疾病需要就診或用藥時，應(yīng)及時告知相關(guān)主診醫(yī)師；其余灌注后注意事項同化學(xué)藥物灌注。

專家共識推薦:在膀胱灌注治療實(shí)施前、實(shí)施過程中和實(shí)施后應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全準(zhǔn)備，把握必要的技術(shù)要點(diǎn)及難點(diǎn)，提高灌注治療的臨床療效，降低并發(fā)癥的發(fā)生。

2.3 療效評估NMIBC術(shù)后必須行規(guī)范、密切的隨訪復(fù)查。復(fù)查的常見內(nèi)容包括膀胱鏡、尿脫落細(xì)胞學(xué)以及泌尿系影像學(xué)檢查。因為膀胱癌電切術(shù)后50%～70%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，所以術(shù)后的密切隨訪對提高治療的整體療效至關(guān)重要。而約80%復(fù)發(fā)大多發(fā)生在術(shù)后2年以內(nèi)，所以，臨床上2年內(nèi)復(fù)查較為頻繁，每3月1次；3～5年每6月1次，之后1年1次。膀胱鏡檢查雖然是有創(chuàng)傷的侵入性檢查，但目前為止，它仍然是膀胱癌隨訪的金標(biāo)準(zhǔn)。檢查過程中一旦發(fā)現(xiàn)異常均應(yīng)行活檢[13-15]。

2.3.1膀胱鏡檢查 推薦所有NMIBC患者在術(shù)后3個月時進(jìn)行第1次膀胱鏡檢查，但如果存在手術(shù)切除不完全、腫瘤發(fā)展迅速可適當(dāng)提前，以后的隨訪根據(jù)膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的危險程度決定[3,16]。

①低危膀胱癌患者，如果首次膀胱鏡檢查無復(fù)發(fā)，6～9個月后再進(jìn)行第2次膀胱鏡檢查。然后每年進(jìn)行1次。5年內(nèi)無復(fù)發(fā)者，由醫(yī)生和患者商討隨訪方案[3,17]；②高危膀胱癌患者，推薦前2年每3個月行1次膀胱鏡檢查，第3年開始每6個月1次，第5年開始每年1次至終身[3,18]；③中危膀胱癌患者，隨訪方案介于兩者之間，如果首次復(fù)查膀胱鏡無復(fù)發(fā)，2年之內(nèi)每3～6個月復(fù)查膀胱鏡，第3～4年每6～12個月復(fù)查膀胱鏡，然后每年復(fù)查1次[3]。

如果患者難以接受高頻率的膀胱鏡檢，可以用超聲檢查替代，但每6個月或1年的膀胱鏡檢應(yīng)為必須。

2.3.2尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查 尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查在尿液中尋找癌細(xì)胞，如果發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，可能來源于腎盂、輸尿管或膀胱及尿道。對于膀胱癌術(shù)后患者，來源膀胱的可能性最大，提示腫瘤復(fù)發(fā)或原位癌存在。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)膀胱鏡觀察不明顯的病灶，但敏感性較低[3]。

2.3.3泌尿系計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查 泌尿系CT或MRI，能評價膀胱及上尿路情況，一些病例在膀胱內(nèi)看不到腫瘤，而腫瘤可能在前列腺或上尿路復(fù)發(fā)生長，容易耽誤病情。所以建議6～12個月行1次CT或MRI檢查，以免于誤診[3]。

只要早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的膀胱腫瘤，大多仍能通過電切術(shù)治療，繼續(xù)行膀胱灌注等常規(guī)輔助治療[19]。治療后的隨訪方案按上述方案重新開始。

專家共識推薦:膀胱腫瘤患者術(shù)后腫瘤的病理類型輔以相應(yīng)膀胱灌注治療后，結(jié)合腫瘤學(xué)特點(diǎn)，相應(yīng)醫(yī)院及科室的設(shè)備條件，制定合理的后續(xù)評估與持續(xù)治療流程，以提高膀胱腫瘤的診療效果。

3 臨床風(fēng)險事件的管理和控制

3.1 NMIBC膀胱灌注實(shí)施過程中意外事件的處置標(biāo)準(zhǔn)、流程和方案盡管目前國內(nèi)較大的泌尿外科中心已經(jīng)建立了規(guī)范的膀胱灌注治療中心，并由專職醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行膀胱灌注治療。但化療藥物和免疫治療藥物的膀胱灌注仍然會突發(fā)各種意外，威脅患者身心健康，因此，如何及時發(fā)現(xiàn)并正確處理膀胱灌注相關(guān)意外值得重視。本節(jié)將對這些情況進(jìn)行梳理并提出膀胱灌注過程中意外情況的處置流程供參考。

3.1.1過敏反應(yīng) 任何藥物都有可能引起患者的過敏反應(yīng)，膀胱內(nèi)灌注化療藥物在臨床上誘發(fā)過敏反應(yīng)的情況較常見，尚未引起廣泛的重視是因為大多數(shù)過敏反應(yīng)較為輕微，一旦患者出現(xiàn)低血壓等重癥過敏反應(yīng)，需按照藥物過敏的處理原則予以積極治療[20-22]。

3.1.2藥物污染或沾染后的處理 一旦藥物沾染皮膚，需緊急局部沖洗。對于其他形式的泄漏，需用可吸水布覆蓋于泄漏處，并丟棄至專用醫(yī)療垃圾袋中，泄漏區(qū)域予以沖洗[6]。

3.1.3疼痛誘發(fā)心腦血管意外 膀胱灌注導(dǎo)致的心腦血管急性事件的報道非常少，膀胱灌注導(dǎo)致的疼痛是誘發(fā)心腦血管事件的主要原因。一旦出現(xiàn)心腦血管意外，需按照心腦血管疾病的治療原則予以積極治療[22]。

3.1.4尿道溢血 留置尿管的過程中可能對尿道產(chǎn)生一定的刺激損傷及出血。預(yù)防尿道出血的主要方法是提前詢問患者服用藥物的情況及輕柔操作，男性前列腺增生患者如同時服用抗血小板或抗凝藥物則增加了尿道出血的風(fēng)險，甚至?xí)驗榕拍虿粫扯鴮?dǎo)致膀胱填塞。一旦出現(xiàn)尿道溢血，需按照尿道出血的治療原則積極治療[23]。

3.1.5尿管置入困難 膀胱灌注前需要首先留置尿管，一旦出現(xiàn)留置尿管失敗，建議結(jié)合留置尿管失敗的原因進(jìn)行相應(yīng)治療[23]。

盡管膀胱灌注過程中的急癥情況發(fā)生幾率較低，但一旦發(fā)生常會導(dǎo)致嚴(yán)重的癥狀甚至威脅到患者的生命，需要廣大醫(yī)護(hù)人員提高認(rèn)識，做好相關(guān)流程培訓(xùn)。

專家共識推薦:針對膀胱腫瘤術(shù)后膀胱灌注過程中的治療特點(diǎn)，在執(zhí)行過程中可能出現(xiàn)各種突發(fā)意外情況，如藥物敏反應(yīng)、尿道出血、藥物污染及尿管留置困難等意外情況，各治療單位應(yīng)制定處理突發(fā)情況的應(yīng)急預(yù)案，以提高治療的成功率及療效。

3.2 近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的處理管理膀胱灌注治療后可能產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)一些不可預(yù)測的嚴(yán)重并發(fā)癥，需引起臨床醫(yī)生的注意。膀胱灌注并發(fā)癥的評估應(yīng)參照毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE 4.0)(表2)進(jìn)行。灌注前準(zhǔn)確評估，選擇合適灌注藥物，精細(xì)操作，加強(qiáng)患者教育提高患者依存性，積極處理不良事件，推薦為患者建立規(guī)范的灌注治療手冊，由醫(yī)患雙方共同填寫，有利于患者及并發(fā)癥的管理，以及個體化的治療，對于提高膀胱癌患者的治療效果、減少并發(fā)癥具有非常重要的價值。

表2 膀胱灌注治療的毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

級別癥狀1級輕度;無癥狀或者輕度癥狀;僅在臨床或診斷檢查時觀察到;無需治療2級中度;輕微,需要局部或者非侵入性治療;限制與年齡相符的器具使用ADL*3級重度或者醫(yī)學(xué)重大但不會立即危及生命;需要住院或延長住院時間;致殘;限制自我護(hù)理ADL**4級危及生命的后果;需要緊急治療5級與不良事件有關(guān)的死亡

ADL：日?；顒?activities of daily living)；器具使用ADL*：做飯，購買食品或衣物，使用電話，理財?shù)龋蛔晕易o(hù)理ADL**：洗澡，穿衣和脫衣，自己進(jìn)食，上廁所，服用藥物，而不是臥床不起。

3.2.1灌注化學(xué)藥物相關(guān)并發(fā)癥[20]

①化學(xué)性膀胱炎?；瘜W(xué)性膀胱炎是膀胱灌注化療藥物最為常見的并發(fā)癥，癥狀輕者持續(xù)約數(shù)日后可自行緩解，也可給予對癥治療；對于癥狀較重者如出現(xiàn)大量血尿，持續(xù)的尿頻、尿急的患者，應(yīng)暫時停止灌注治療，并遵照膀胱炎的治療原則予以積極治療。患者出現(xiàn)化學(xué)性膀胱炎后，給予相應(yīng)對癥治療，待患者癥狀緩解后再灌注，一般不建議原藥物灌注治療。多數(shù)患者在停止治療后癥狀可逐漸恢復(fù)，極少數(shù)癥狀嚴(yán)重且持續(xù)的患者給予膀胱灌注利多卡因或透明質(zhì)酸等可改善癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，灌注間歇時間越短，化學(xué)性膀胱炎發(fā)生率越高。因此，延長灌注間隔時間，可減少化學(xué)性膀胱炎的發(fā)生。特別是需要教育患者正確對待膀胱灌注治療，消除有些患者認(rèn)為藥物在膀胱內(nèi)留存時間越長療效才越好的誤區(qū)，避免不必要的并發(fā)癥。

②膀胱壁鈣化。膀胱壁鈣化多為膀胱黏膜下壞死區(qū)域營養(yǎng)不良性鈣化，藥物灌注引起膀胱壁鈣化十分罕見，膀胱壁鈣化灶多發(fā)生在原腫瘤切除病灶處，也可表現(xiàn)為膀胱壁黏膜及黏膜下廣泛鈣化(痂性膀胱炎)，多由于反復(fù)多次灌注化療藥物引起，一般不需要作特殊治療，但要注意與膀胱腫瘤復(fù)發(fā)相區(qū)別。

③其他。胃腸道反應(yīng)、嗜睡、乏力也比較常見，系藥物吸收后系統(tǒng)表現(xiàn)，往往持續(xù)時間不長，大多在患者恢復(fù)飲食排尿后緩解。膀胱攣縮、肺間質(zhì)纖維化發(fā)生率較低，一旦發(fā)生應(yīng)停止藥物灌注。

3.2.2灌注BCG相關(guān)并發(fā)癥[24-25]

①發(fā)熱、全身不適和類似流感樣癥狀。典型癥狀出現(xiàn)在BCG灌注后6～12 h，體溫一般低于38.5 ℃，持續(xù)48 h。既往認(rèn)為減少BCG的劑量可降低局部和全身反應(yīng)，但2018年EAU指南指出1/3劑量BCG灌注的不良反應(yīng)與全劑量組無統(tǒng)計學(xué)差異。如果體溫超過38.5 ℃連續(xù)超過2 d，應(yīng)考慮播種性結(jié)核桿菌感染，需停用BCG，同時抗結(jié)核治療。

②膀胱刺激癥狀。在臨床表現(xiàn)為尿頻、尿急、排尿困難、肉眼血尿、恥骨上區(qū)疼痛。癥狀發(fā)生在BCG膀胱內(nèi)灌注后2～4 h，可持續(xù)24～48 h。常由于結(jié)核桿菌附著于損害的膀胱壁上引起炎癥反應(yīng)所致，組織學(xué)檢查見膀胱黏膜具有肉芽腫性炎癥反應(yīng)和單核細(xì)胞浸潤。癥狀輕者停用BCG至癥狀消失，并積極給予非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)或膽堿能阻滯藥物治療。

③其他器官的肉芽腫性病變。此類并發(fā)癥較為罕見，較多報道的是肉芽腫性前列腺炎或肉芽腫性附睪炎，陰莖肉芽腫也有個別報道。曾經(jīng)使用BCG治療的患者中，40%前列腺活檢有肉芽腫性前列腺炎，考慮可能是灌注藥物的局部刺激吸收所致，但多數(shù)患者無臨床癥狀。如果出現(xiàn)前列腺炎癥狀，需行抗結(jié)核治療。嚴(yán)重的肉芽腫性前列腺炎可導(dǎo)致血前列腺異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)升高，而誤診為前列腺癌，可通過前列腺組織學(xué)檢查進(jìn)行鑒別。然而肉芽腫性炎癥病變亦可發(fā)生于肝、肺等遠(yuǎn)處器官，是一種嚴(yán)重并發(fā)癥，可引起死亡。臨床表現(xiàn)發(fā)熱、脫水、厭食、惡心、嘔吐和全身不適。實(shí)驗室檢查有肝臟功能受損，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)升高，病理檢查見肝細(xì)胞壞死，微小肉芽腫和巨細(xì)胞的非干酪樣上皮肉芽腫，肺部病變?yōu)楦衫覙尤庋磕[。通過胸部X線檢查和肝臟組織針刺活檢進(jìn)行診斷，治療上需停用BCG，進(jìn)行抗結(jié)核治療。

④膿毒血癥。多數(shù)情況發(fā)生在伴有尿道損傷時，大量結(jié)核桿菌在血中擴(kuò)散。臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱(體溫高于38.5 ℃)、譫語、疲勞、少尿、全血細(xì)胞減少、凝血機(jī)制障礙、循環(huán)衰竭等癥狀。患者血、尿培養(yǎng)為陰性。一旦發(fā)生即需要積極抗結(jié)核治療，必要時考慮使用類固醇激素。另外卡介苗灌注時機(jī)一般選擇在TURBT手術(shù)2周后創(chuàng)面修復(fù)同時無肉眼血尿情況下進(jìn)行。

⑤BCG灌注后還可以發(fā)生肝腎功能損害、皮膚過敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎等免疫炎性反應(yīng)。發(fā)生后需積極抗結(jié)核治療。

⑥以下列出了曾有文獻(xiàn)報道比較罕見的BCG灌注并發(fā)癥，包括局部并發(fā)癥，如陰莖肉芽腫、菌尿、膀胱潰瘍及鈣化、攣縮膀胱、輸尿管梗阻、尿失禁、膀胱外肉芽腫、前列腺膿腫、腎膿腫、接觸性皮炎、缺血性結(jié)腸炎、骨盆腹股溝膿腫、肉芽腫性腎盂腎炎；以及其他系統(tǒng)并發(fā)癥，如肝炎、肺炎、肉芽腫性肝炎脈絡(luò)膜炎、骨髓抑制、少精、腦結(jié)核、骨髓炎、硬膜外膿腫、間質(zhì)性腎炎、急性腎衰、頸淋巴結(jié)炎、Reiter綜合征(典型的臨床表現(xiàn)為結(jié)膜炎、尿道炎、關(guān)節(jié)炎三聯(lián)征)。

對于膀胱癌膀胱內(nèi)灌注治療患者可以建立膀胱灌注治療手冊(表3)、膀胱灌注常用化學(xué)藥物及常見并發(fā)癥統(tǒng)計表(表4)進(jìn)行常規(guī)跟蹤管理，以便把握患者的臨床療效及隨訪。

專家共識推薦:針對膀胱腫瘤術(shù)后膀胱灌注可能產(chǎn)生一系列膀胱炎、膀胱刺激癥狀及膿毒血癥等近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥，應(yīng)制定處理不同并發(fā)癥的應(yīng)急預(yù)案，參照毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0)進(jìn)行評估，積極處理不良事件，利于患者并發(fā)癥的管理。

表3 膀胱癌患者膀胱灌注治療手冊

患者:性別:年齡:手術(shù)日期:術(shù)后病理:灌注日期:灌注藥物:灌注次數(shù):保留時間(min):不良事件:疲乏 尿頻 尿急 尿痛 血尿 排尿不暢 腰痛 下腹痛 骨盆痛 發(fā)熱 過敏反應(yīng) 皮疹 蕁麻疹 腎功能異常 肝功能異常 肺炎 前列腺炎 腎盂腎炎 附睪炎 關(guān)節(jié)痛 結(jié)膜炎 骨髓抑制 敗血癥 Reiter綜合征 膀胱萎縮不良事件評估:不良事件處理:

表4 膀胱灌注常用化學(xué)藥物及常見并發(fā)癥統(tǒng)計表

并發(fā)癥阿霉素類絲裂霉素羥喜樹堿吉西他濱化學(xué)性膀胱炎發(fā)熱過敏反應(yīng)胃腸道反應(yīng)膀胱攣縮皮疹骨髓抑制

編輯與執(zhí)筆專家(按姓氏拼音排序)

耿 江 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)上海第十醫(yī)院泌尿外科

胡海龍 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

馬志方 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

邱劍光 中山大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科

瓦斯里江 首都醫(yī)科大學(xué)朝陽醫(yī)院泌尿外科

王永剛 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院泌尿外科

徐 勇 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

張 朋 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

張昌文 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

張耘新 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

張志宏 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

審稿與討論專家(按姓氏拼音排序)

高 新 中山大學(xué)第六醫(yī)院泌尿外科

賀大林 西安交通大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

孔祥波 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院泌尿外科

李宏召 301醫(yī)院泌尿外科

李建興 清華大學(xué)長庚醫(yī)院泌尿外科

馬洪順 天津市第一中心醫(yī)院泌尿外科

宋 波 陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院泌尿外科

王東文 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

王志平 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

吳長利 天津醫(yī)科大學(xué)中新生態(tài)城醫(yī)院泌尿外科

周利群 北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科