王永輝，宋永勝，李原學(xué)，馬天明，郭 昊

(1.遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)撫礦總醫(yī)院泌尿外科，遼寧撫順 113008；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科，遼寧沈陽 110000)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的首選治療方案，但術(shù)后仍有約高達(dá)40%～50%的患者在1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[1]。為盡可能降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，膀胱灌注治療通過向膀胱內(nèi)注入細(xì)胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞，被推薦應(yīng)用于膀胱腫瘤電切術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療[2-4]。膀胱灌注治療可以發(fā)生一系列并發(fā)癥，尤以化學(xué)性膀胱炎最多見。然而，臨床中發(fā)現(xiàn)大部分患者并非表現(xiàn)為單純化學(xué)性膀胱炎，必須進(jìn)行合理的抗生素干預(yù)才能改善尿路刺激征。而對(duì)于膀胱灌注治療期間合并的非單純性泌尿系感染用藥目前各大指南均沒有明確建議。為研究磷霉素氨丁三醇散是否在膀胱灌注相關(guān)泌尿系感染的處理中具有良好的治療效果，設(shè)計(jì)此隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年8月至2017年2月在筆者進(jìn)修學(xué)習(xí)的北京大學(xué)第一醫(yī)院門診就診的膀胱灌注患者。膀胱灌注治療前行尿常規(guī)檢查，鏡檢白細(xì)胞>5/HP且伴有尿頻、尿急、尿痛等不適者納入此項(xiàng)研究。共計(jì)168例患者：年齡22～87歲，平均(59.7±13.1)歲；從開始灌注到出現(xiàn)泌尿系感染的病程長(zhǎng)度1～12周，平均3.7周。使用吡柔比星者灌注104例，使用表柔比星者灌注64例。168例患者的入組標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)制定的《2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》中關(guān)于泌尿系感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：患者需同時(shí)滿足癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室尿沉渣白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高>5/HP的3條標(biāo)準(zhǔn)。其中尿培養(yǎng)檢查陽性在本實(shí)驗(yàn)中非必需標(biāo)準(zhǔn))。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有糖尿病的患者；②首次膀胱灌注前即出現(xiàn)泌尿系感染的患者；③體內(nèi)有輸尿管支架管的患者；④佩戴尿管的患者；⑤自行服用其他抗生素或有可能對(duì)泌尿系癥狀有緩解或改善作用藥物的患者。

1.2 方法在隨機(jī)排列表中任意指定一行開始，按患者的就診順序?qū)?shù)字依次賦予患者。尾數(shù)為1、2、3的分入第一組，尾數(shù)為4、5、6的分入第二組，尾數(shù)為7、8、9的分入第三組，尾數(shù)為0的患者則本數(shù)字作廢，順次平移下一個(gè)數(shù)字，直至分配為尾數(shù)為1～9中的任意一個(gè)。每組患者各56例。

第一組患者口服磷霉素氨丁三醇散(山西仟源藥業(yè)有限公司生產(chǎn))治療，單劑(3.0 g/瓶)1次，用150 mL溫開水頓服,即磷霉素氨丁三醇散組；第二組患者口服頭孢克洛(禮萊蘇州制藥有限公司生產(chǎn))治療，2次/d，每次375 mg，即頭孢克洛組；第三組患者口服左氧氟沙星(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))治療，1次/d，每次400 mg，即左氧氟沙星組。3組患者均治療7 d，以7 d為一個(gè)療程。

治療后進(jìn)行病史詢問、尿常規(guī)復(fù)查、滿意度調(diào)查。服藥期間若出現(xiàn)不良反應(yīng)，則停藥后7 d再次進(jìn)行病史詢問、尿常規(guī)復(fù)查、滿意度調(diào)查(以停藥7 d后的滿意度調(diào)查為準(zhǔn)，計(jì)算滿意率)。然后將3組患者的治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、患者滿意率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及比較。

統(tǒng)計(jì)分析交由第三方機(jī)構(gòu)北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室專業(yè)人員進(jìn)行。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1993年衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》，按照痊愈、顯效、無效評(píng)定臨床療效。痊愈：患者各項(xiàng)癥狀體征及尿液檢查均正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但癥狀及體征、尿液檢查結(jié)果有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；無效：患者各項(xiàng)癥狀體征及尿液檢查均無改善或進(jìn)一步加重。其中總有效率為痊愈率和顯效率之和。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者治療前基本信息3組患者的年齡、性別、從開始灌注到出現(xiàn)泌尿系感染的病程長(zhǎng)度、使用具體灌注藥物等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 3組患者的治療前基本信息

項(xiàng)目磷霉素氨丁三醇散組頭孢克洛組左氧氟沙星組t/χ2值P值年齡(x±s,歲)62.4±11.257.8±14.058.9±12.40.2240.224性別[例(%)]0.6340.728 男22(39.3)26(46.4)23(41.1) 女34(60.7)30(53.6)33(58.9)病程(x±s,周)3.3±2.04.0±1.43.8±2.80.4020.402灌注藥物[例(%)]0.6520.722 吡柔比星35(62.5)32(57.1)36(64.3) 表柔比星21(37.5)24(42.9)20(35.7)

2.2 3組患者治療有效率的比較3組間治療有效率比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.850，P=0.002)。進(jìn)一步進(jìn)行每?jī)蓛山M的組間比較，發(fā)現(xiàn)磷霉素氨丁三醇散組的治療有效率達(dá)到87.5%，顯著優(yōu)于另兩組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而頭孢克洛組與左氧氟沙星組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

2.3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較3組間患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.212，P<0.001)。進(jìn)一步進(jìn)行每?jī)蓛山M的組間比較，發(fā)現(xiàn)使用磷霉素氨丁三醇散組的不良反應(yīng)明顯高于其他兩組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而頭孢克洛組與左氧氟沙星組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表2 3組患者治療有效率的比較[例(%)]

*與磷霉素氨丁三醇散組比較。

表3 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例(%)]

*與磷霉素氨丁三醇散組比較。

2.4 3組患者滿意率的比較3組間患者滿意率比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.198，P=0.023)。進(jìn)一步進(jìn)行每?jī)蓛山M的組間比較，發(fā)現(xiàn)使用磷霉素氨丁三醇散組的滿意率明顯高于其他兩組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而頭孢克洛組與左氧氟沙星組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組患者滿意率的比較[例(%)]

*與磷霉素氨丁三醇散組比較。

3 討 論

膀胱灌注治療可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，是目前非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療的重要輔助手段。然而，由于膀胱灌注治療侵入性操作的特點(diǎn)以及使用的細(xì)胞毒藥物本身的刺激作用，使得膀胱灌注治療帶給患者獲益的同時(shí)存在許多不良反應(yīng)發(fā)生。劉華偉等[6]研究發(fā)現(xiàn)采用最常見的灌注藥物吡柔比星進(jìn)行膀胱灌注時(shí)，局部泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率可以高達(dá)86.2%，其中尿頻(52.5%)、尿急(50.0%)、尿痛(60.0%)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和治療依從性。雖然有部分研究[7-8]認(rèn)為灌注吉西他濱、米托蒽醌等藥物的不良反應(yīng)可能低于吡柔比星，但尿頻、尿急、尿痛等嚴(yán)重的下尿路不適癥狀仍然居于膀胱灌注治療不良反應(yīng)的首位。

既往認(rèn)為，膀胱灌注中出現(xiàn)的尿頻、尿急、尿痛等現(xiàn)象屬于化學(xué)性膀胱炎，一般具有自限性而不需特殊處理[9]。但筆者臨床工作中發(fā)現(xiàn)，此類患者常同時(shí)合并泌尿系感染，如果僅僅觀察等待，不但會(huì)導(dǎo)致患者癥狀遷延不愈，而且癥狀的困擾會(huì)影響患者治療的積極性與依從性，使得膀胱灌注的治療計(jì)劃無法正常進(jìn)行，給腫瘤的復(fù)發(fā)增加了不必要的隱患因素。

目前大腸埃希菌仍然是泌尿系感染中最常見的致病菌，約占70%～95%[10]，然而隨著目前廣譜抗生素的濫用以及疾病譜的改變，越來越多的泌尿系感染出現(xiàn)革蘭陽性球菌感染或在大腸埃希菌的基礎(chǔ)上同時(shí)合并有陽性菌感染，給疾病的診治帶來了困擾。而在膀胱灌注治療操作中，由于存在醫(yī)源性因素，更增加了陽性菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)泌尿系感染的治療藥物如頭孢菌素、氟喹諾酮類藥物的細(xì)菌耐藥性越來越強(qiáng)，再加上兩種藥物天然對(duì)革蘭陽性球菌的弱覆蓋性，目前臨床上的治療效果并不理想。

磷霉素氨丁三醇散作為磷霉素的口服制劑，尿中濃度高，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，口服后能迅速吸收并分解成游離的磷霉素，廣泛分布于腎臟、膀胱壁、前列腺和精囊腺，因此足以抑制泌尿系上尿路及下尿路的多種致病菌[11]，國(guó)外廣泛應(yīng)用于單純性尿路感染的一線治療。

而對(duì)于復(fù)雜性泌尿系感染，有研究也顯示磷霉素氨丁三醇散可以同時(shí)抑制產(chǎn)ESBL的陽性桿菌、多重耐藥革蘭陰性菌、產(chǎn)ESBL銅綠假單胞菌、黏質(zhì)沙雷菌、克雷伯桿菌等[12-14]，故提示磷霉素氨丁三醇散在復(fù)雜性尿路感染中可能具有潛在優(yōu)勢(shì)。

筆者團(tuán)隊(duì)曾回顧性統(tǒng)計(jì)分析2016年4月至2016年12月在北京大學(xué)第一醫(yī)院門診進(jìn)行膀胱灌注患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)159例泌尿系感染患者中有102例采用磷霉素氨丁三醇散治療，其中93例患者治療有效，治療有效率達(dá)到91.2%，顯著高于采用頭孢克洛(78.8%)和左氧氟沙星(70.8%)治療的患者。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)果，設(shè)計(jì)了此前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)：與我中心回顧性研究結(jié)果類似，磷霉素氨丁三醇散的治療總有效率達(dá)到87.5%，顯著優(yōu)于頭孢克洛及左氧氟沙星。由于膀胱灌注治療需要維持1年，反復(fù)的尿管置入與拔除增加了泌尿系感染的復(fù)雜程度及易感性，因此膀胱灌注相關(guān)的泌尿系感染與單純性膀胱炎不同，表現(xiàn)為合并菌群多、治療時(shí)間長(zhǎng)、復(fù)發(fā)周期短等特點(diǎn)。這些特殊的感染性質(zhì)決定了膀胱灌注相關(guān)泌尿系感染患者常需要口服更長(zhǎng)周期的磷霉素氨丁三醇散治療，故出現(xiàn)腹瀉的不良反應(yīng)較高，達(dá)到39.3%。但此藥的腹瀉不良反應(yīng)與磷霉素氨丁三醇散吸收后暫時(shí)性對(duì)腸道滲透壓產(chǎn)生改變有關(guān)，故停藥后此癥狀可在24～48 h內(nèi)迅速消失，不會(huì)給患者帶來特殊的痛苦。對(duì)于患者滿意率的比較分析也發(fā)現(xiàn)，雖然患者使用磷霉素氨丁三醇散后出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能較大，但因其對(duì)泌尿系感染的控制效果較好、且停藥后癥狀立即消失，因此滿意率仍較高，可達(dá)到80.4%，顯著優(yōu)于頭孢克洛及左氧氟沙星。國(guó)內(nèi)鄒永平等[15]也曾直接比較尿路感染致病菌對(duì)磷霉素氨丁三醇散、頭孢菌素及左氧氟沙星的藥敏結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)磷霉素氨丁三醇散敏感性顯著高于另外兩類抗生素。

本實(shí)驗(yàn)的首要不足之處在于沒有進(jìn)行尿培養(yǎng)檢查，由于沒有病原學(xué)證據(jù)，因此不能100%肯定入組患者的白細(xì)胞升高一定是由于泌尿系感染，可能僅為單純化學(xué)性膀胱炎所致。但事實(shí)上門診很難做到所有患者都進(jìn)行尿培養(yǎng)檢查，而且很多確有泌尿系感染的患者由于各種因素尿培養(yǎng)的檢查結(jié)果為陰性。所以本實(shí)驗(yàn)中我們認(rèn)為尿中有白細(xì)胞的患者可能為單純化學(xué)性膀胱炎，亦可能為化學(xué)性膀胱炎與泌尿系感染并存。然而絕大部分的患者在使用抗生素治療后得到了明顯改善，所以反推之大部分患者的白細(xì)胞升高應(yīng)該還是與灌注相關(guān)的泌尿系感染所致。但缺少病原學(xué)證據(jù)的支持，對(duì)文章結(jié)論的說服力產(chǎn)生了一定的影響，這點(diǎn)將在我們后續(xù)的研究中加以改進(jìn)。此外，由于倫理學(xué)方面的問題，本實(shí)驗(yàn)研究未設(shè)計(jì)安慰劑組作為空白對(duì)照，使得數(shù)據(jù)的科學(xué)性存在缺陷，這主要是基于不給藥物可能會(huì)對(duì)患者的癥狀產(chǎn)生較大困擾做出的考慮。因?yàn)閲?yán)重的下尿路不適癥狀會(huì)推遲灌注治療的周期，進(jìn)而潛在增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，在倫理學(xué)上存在安全隱患。