膀胱癌根治術治療高級別T1期膀胱癌的預后分析

張靜琦，周曉洲，季惠翔，鄭 霽，劉 沙，王力偉，丁 華，陳志文

(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，全軍泌尿外科研究所，重慶 400038)

非肌層浸潤性膀胱癌約占膀胱癌的75%[1]，其中高級別T1期(high grade T1,HGT1)約占非肌層浸潤性膀胱癌的25%[2]。HGT1期指膀胱癌細胞侵犯上皮下結締組織，且病理分級是高級別，其5年肌層浸潤率達到20%～48%[3]。目前肌層浸潤性膀胱癌患者的標準治療方案是膀胱癌根治術，而HGT1期患者治療方式首選行保留膀胱方案還是膀胱癌根治術近年來仍存在爭議。相較于肌層浸潤性膀胱癌，HGT1期分期低，但更易復發(fā)、進展，且有文獻報道HGT1期具有與侵襲性腫瘤相似的生物學行為[4-5]，故推理HGT1期首選行膀胱癌根治術是可行的。目前HGT1期根治術后的預后研究較少，因此本研究回顧性分析陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科近年來行膀胱癌根治術的HGT1期患者的臨床資料，分析膀胱癌根治術治療HGT1期膀胱癌的預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性收集陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科2009年12月至2018年8月收治的膀胱癌患者的臨床資料以及術后隨訪結果。納入標準為：①行膀胱癌根治術；②病理確診為膀胱尿路上皮癌；③術前影像學檢查排除遠處轉移；④術后病理結果為HGT1期。排除標準：①同時罹患其他惡性腫瘤；②患者信息資料不完善。共收集HGT1期患者資料90例。

1.2 研究方法采用Kaplan-Meier方法進行生存分析，得出1年、2年及5年的無復發(fā)生存率、腫瘤特異性生存率及總生存率，并通過單因素Cox回歸分析及多因素Cox回歸分析篩選出影響患者無復發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)、腫瘤特異性生存期(cancer-specific survival,CSS)及總生存期(overall survival,OS)的因素。

1.3 病理診斷90例患者均進行膀胱癌根治術，手術由本科室2位經(jīng)驗豐富的泌尿專家完成，切除的標本統(tǒng)一由本院病理科進行檢查分析出報告。膀胱癌的病理分期采用2017年美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)的TNM分期；本院病理分級于2013年前采用1973年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的分級標準，而2013年至今采用2004年WHO的分級標準，為統(tǒng)一分級標準，根據(jù)1973年與2004年分級標準的差異，1973版的Ⅲ級(G3)均可歸為2004版的高級別，故全文統(tǒng)一將T1G3期規(guī)定為HGT1期。

1.4 臨床指標以及隨訪結果詳細記錄患者的一般情況、從發(fā)現(xiàn)臨床癥狀到就診的時間、腫瘤是否多發(fā)、腫瘤最大直徑、全切時是否因為復發(fā)、術中失血量、尿路改道方式、淋巴結是否陽性、術前血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、術前血小板、術前中性粒細胞與淋巴細胞比(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、術前血小板與淋巴細胞比(platelet-lymphocyte ratio,PLR)、白蛋白球蛋白比(albumin-globulin ratio，AGR)等。其中年齡、術中失血量、HGB、NLR、PLR、AGR為分類變量，分界點均為各變量的中位值。本研究主要結局指標為CSS，次要指標為RFS及OS，隨訪截止時間為2018年12月1日。

2 結 果

2.1 一般情況HGT1期患者隨訪時間為1～100個月，中位隨訪時間為21個月。年齡(63.72±10.18)歲，男女比為5.9∶1。HGT1期患者中26例(28.9%)發(fā)生轉移，其中19例(21.1%)因轉移去世(表1)。

表1 HGT1期膀胱癌患者臨床資料 [n=90,例(%)]

BMI：體質指數(shù)；HGB：血紅蛋白；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比；PLR：血小板與淋巴細胞比；AGR：白蛋白與球蛋白比。*：指從出現(xiàn)臨床癥狀到就診的時間。

2.2 生存分析對HGT1期患者的RFS、CSS及OS分別進行Kaplan-Meier單因素分析，得出1年、2年及5年的生存率(表2)。

表2 HGT1期膀胱癌患者生存率

(%)

2.3Cox回歸方程的建立

2.3.1單因素Cox回歸結果 年齡、淋巴結陽性和HGB為影響RFS、CSS及OS的因素，腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的影響因素(表3)。

2.3.2變量賦值 將RFS、CSS及OS單因素Cox回歸分析有統(tǒng)計學差異的因素(P<0.1)及臨床有意義的腫瘤是否多發(fā)、腫瘤最大直徑、全切時是否因為復發(fā)這3個變量共同納入多因素Cox回歸分析中，并進行量化賦值(表4)。

2.3.3多因素Cox回歸結果 年齡、淋巴結陽性及HGB均為影響RFS、CSS及OS的獨立影響因素，其中年齡與淋巴結陽性為獨立危險因素，HGB為獨立保護因素；腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的獨立危險因素(表5)。各獨立影響因素的RFS、CSS及OS的生存曲線見圖1。

表3 HGT1期膀胱癌患者的RFS、CSS、OS的單因素Cox分析結果

RFS：無復發(fā)生存期；CSS：腫瘤特異性生存期；OS：總生存期；BMI：體質指數(shù)；HGB：血紅蛋白；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比；PLR：血小板與淋巴細胞比;AGR：白蛋白與球蛋白比。

表4 入選多因素Cox回歸模型的變量及變量賦值

變量賦值說明腫瘤最大直徑<3 cm=0,≥3 cm=1腫瘤是否多發(fā)否=0,是=1全切是否因為復發(fā)否=0,是=1因素賦值說明年齡<63歲=0,≥63歲=1淋巴結陰性=0,陽性=1HGB<132 g/L=0,≥132 g/L=1

HGB：血紅蛋白。

表5 HGT1期膀胱癌患者的RFS、CSS、OS的多因素Cox分析結果

變量RFSOR值P值CSSOR值P值OSOR值P值腫瘤最大直徑2.1500.1232.5800.0652.9360.033腫瘤是否多發(fā)0.5760.2710.5030.1790.4880.139全切是否因為復發(fā)0.8790.8140.8460.7620.7200.544年齡3.6530.0263.9920.0193.9790.015淋巴結14.8210.00521.3500.00232.7960.000HGB0.2430.0270.2020.0140.1860.009

RFS：無復發(fā)生存期；CSS：腫瘤特異性生存期；OS：總生存期；HGB：血紅蛋白。

圖1 HGT1期膀胱癌患者各預后獨立影響因素的RFS、CSS及OS的Kaplan-Meier分析結果

A、B、C：分別表示腫瘤最大直徑的無進展生存期、腫瘤特異性生存期及總生存期；D、E、F：分別表示年齡的無進展生存期、腫瘤特異性生存期及總生存期；G、H、I：分別表示淋巴結狀態(tài)的無進展生存期、腫瘤特異性生存期及總生存期；J、K、L：分別表示血紅蛋白(HGB)的無進展生存期、腫瘤特異性生存期及總生存期。

3 討 論

目前肌層浸潤性膀胱癌的標準治療方案為膀胱癌根治術+淋巴結清掃術，但HGT1期膀胱癌的標準治療方案仍存在爭議，爭議點是保留膀胱方案與切除膀胱方案的選擇。

保留膀胱方案主要為經(jīng)尿道膀胱癌電切術+術后卡介苗(bacilli calmette guerin，BCG)膀胱灌注，一項多中心研究報道稱在2 451例進行術后BCG膀胱灌注的HGT1期患者中，最終有79%的患者保住了膀胱，但有近51%的患者經(jīng)歷了復發(fā)[6]。此外由于電切不徹底導致初次電切診斷為HGT1期的患者中有30%～68%存在病理分期不足[7-9]，且電切的質量已證實與復發(fā)率和進展率直接相關[10]，因此，部分學者提出對HGT1期直接行膀胱癌根治術，這一方案雖可能伴隨手術相關并發(fā)癥、死亡風險及生活質量的下降，但可明確患者的病理情況，總體生存亦有獲益[2]。CANTER等[11]通過對SEER數(shù)據(jù)庫中HGT1期患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)行膀胱癌根治術的患者比保守處理的患者總生存期高，根治術后患者的1年、2年及3年的總體生存率分別為91.4%、82.4%及77.9%。本研究經(jīng)Kaplan-Meier分析，結果表明在本中心進行根治術的HGT1期患者的1年、2年及5年的無復發(fā)生存率分別為83.2%、81.8%及70.9%，腫瘤特異性生存率分別為89.2%、79.5%及68.5%，總生存率分別為88.2%、77.4%及66.7%，總體預后與國外報道相符。SCHRIER等[12]通過對比原發(fā)性肌層浸潤性膀胱癌與繼發(fā)性肌層浸潤性膀胱癌患者根治術后的生存情況，發(fā)現(xiàn)伴有非肌層浸潤性膀胱癌歷史的肌層浸潤性膀胱癌的預后較原發(fā)性肌層浸潤性膀胱癌差，3年的腫瘤特異性生存率分別為37%和67%，這項研究結果從側面提示高危非肌層浸潤性膀胱癌早期行根治術會有生存獲益。此外多項臨床研究均提示針對HGT1期患者早期行根治術的生存期顯著優(yōu)于延遲根治術[13-15]，行延遲根治術的患者很有可能已進展到更晚的分期。

本研究單因素Cox回歸結果表明年齡、淋巴結陽性和HGB均為影響RFS、CSS及OS的因素，腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的影響因素；多因素Cox回歸分析結果表明年齡、淋巴結陽性為RFS、CSS及OS的獨立危險因素，HGB為RFS、CSS及OS的獨立保護因素，腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的獨立危險因素。國外多中心研究對1 136名臨床診斷為HGT1期并進行膀胱癌根治術的患者進行預后分析，發(fā)現(xiàn)術后病理分期、淋巴結陽性、淋巴脈管侵襲、淋巴結陽性數(shù)量均為RFS、CSS及OS的獨立危險因素，年齡僅為CSS和OS的獨立危險因素[16]。TILKI等[17]發(fā)現(xiàn)淋巴脈管侵襲可以預測術后病理為T1期患者的RFS和CSS。此外JO等[18]發(fā)現(xiàn)術前貧血的患者膀胱癌根治術后的預后比非貧血的患者更差，且貧血是RFS和CSS的獨立危險因素；一項Meta分析結論也提示高水平的HGB可降低膀胱癌根治術后患者的總體死亡率、腫瘤特異性死亡率及復發(fā)率[19]，與本研究結論相符，提示HGB可作為一個預后因素。

本研究仍存在一定局限性：①本研究系回顧性研究，患者的選擇偏倚可能產(chǎn)生偏差；②本研究遺憾的是所有患者的病理結果均無原位癌的報告，無法與國際權威指南有效對接；③大部分患者為電話隨訪，存在結局不準確的可能；④Cox回歸分析存在局限性，可能將一些單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量或共線性的變量剔除掉；⑤本研究未納入保守處理組的患者，無法比較根治術與保守處理的預后差異。

綜上所述，在行膀胱癌根治術的HGT1期患者中，年齡、淋巴結陽性為RFS、CSS及OS的獨立危險因素，HGB為RFS、CSS及OS的獨立保護因素，腫瘤最大直徑≥3 cm僅為OS的獨立危險因素。