腸黏膜屏障包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和生物屏障。消化和非消化系統(tǒng)疾病可引起腸道缺血缺氧、微生態(tài)失衡、炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)破壞、功能缺損，誘發(fā)并發(fā)癥，形成惡性循環(huán)。嚴(yán)重時(shí)腸黏膜缺損可能導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征，甚至多器官功能障礙綜合征[1]?，F(xiàn)對腸黏膜屏障與疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 腸黏膜屏障的構(gòu)成

1.1 機(jī)械屏障腸機(jī)械屏障由黏膜表面的上皮細(xì)胞與細(xì)胞間連接共同構(gòu)成，緊密連接、黏附連接、橋粒連接和間隙連接依次排列在腸上皮細(xì)胞頂部到基膜的位置。緊密連接是選擇滲透性屏障，通常代表細(xì)胞旁運(yùn)輸?shù)南匏俨襟E。目前還發(fā)現(xiàn)一些緊密連接蛋白在病毒感染中的作用，如Claudin1 是丙肝病毒（HCV）侵入必不可少的宿主因子，聯(lián)合跨膜蛋白CD81 有助于登革熱病毒入侵[2]。黏附連接和橋粒連接提供必要的黏附和機(jī)械性能，縫隙連接除了具有細(xì)胞通訊功能外，還是內(nèi)分泌細(xì)胞如胰腺β細(xì)胞和腎細(xì)胞分泌的主要驅(qū)動力[3]。

1.2 化學(xué)屏障腸黏液層主要由杯狀細(xì)胞分泌，是抵抗微生物群的第一道防線。杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白的活性與固有免疫信號相關(guān)。細(xì)菌短鏈脂肪酸（SCFA）和代謝產(chǎn)物能夠誘導(dǎo)無菌小鼠產(chǎn)生黏液。在已知的17 種人類黏蛋白和16 種小鼠黏蛋白中，黏蛋白-2（MUC2）是腸黏液層的主要成分。缺乏MUC2 基因的小鼠腸腔細(xì)菌與上皮緊密接觸誘發(fā)炎癥和結(jié)腸癌。此外，黏液中還含有腸三葉因子和抗菌肽等成分。腸三葉因子負(fù)責(zé)維持腸黏膜完整性并促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖和遷移，抗菌肽作為廣譜抗菌性的宿主防御多肽，是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分[4]。腸上皮細(xì)胞和胞外黏液層形成復(fù)雜的多層結(jié)構(gòu)，有助于雙向作用和免疫學(xué)交互對話。

1.3 生物屏障腸道正常寄生的菌群通過生物拮抗作用和免疫系統(tǒng)構(gòu)成宿主的生物防線，消化不能被機(jī)體分解的膳食纖維。菌群發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸能夠影響腸道上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)以及營養(yǎng)物質(zhì)的儲存。此外，細(xì)菌定植還影響?zhàn)ひ寒a(chǎn)生并塑造黏液屏障。已知的腸道細(xì)菌多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）通過增加杯狀細(xì)胞分化和誘導(dǎo)黏蛋白糖基化的基因表達(dá)促進(jìn)黏液產(chǎn)生[4]。近年來，已認(rèn)識到飲食等因素導(dǎo)致的腸道微生態(tài)紊亂在消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5]。

1.4 免疫屏障腸道免疫系統(tǒng)需要平衡免疫系統(tǒng)和微生物之間的相互作用保護(hù)腸黏膜。腸相關(guān)淋巴組織通過識別抗原激活機(jī)體免疫應(yīng)答，分泌性免疫球蛋白A 黏附在腸黏膜表面抵御病原菌定植，特化的腸上皮細(xì)胞如杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞分泌的抑菌物質(zhì)也構(gòu)成腸道固有免疫屏障。最新研究發(fā)現(xiàn)，固有淋巴樣細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILCs）可聯(lián)系腸道微生物與T 細(xì)胞免疫，而ILCs 功能調(diào)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)則是單核吞噬細(xì)胞對腸道菌群來源信號的全面整合[6]。

2 腸黏膜屏障與疾病

2.1 肺部疾病腸和肺在胚胎發(fā)育中涉及共同的黏膜免疫系統(tǒng)，且腸道微生態(tài)紊亂發(fā)生在多種肺部疾病進(jìn)程中，提示肺黏膜可能與腸黏膜存在交互對話[7，8]。此外，肺部常見疾病多伴隨胃腸功能障礙，嚴(yán)重影響預(yù)后。

Andonegui 等[9]通過檢測Cr-EDTA 的血液-腔腸清除率評估腸上皮屏障的完整性，發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌在誘導(dǎo)肺炎的同時(shí)也增加了腸上皮屏障通透性。在慢性阻塞性肺?。–OPD）大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，血漿二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）及腸組織中炎癥因子水平顯著升高，腸道部位組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腸黏膜屏障功能缺失[10]。此外，COPD 患者病情嚴(yán)重程度與腸黏膜屏障功能存在相關(guān)性[11]。大多數(shù)肺炎患者也存在腸黏膜屏障功能的變化，且隨著病情的加重腸黏膜損傷程度加大。有學(xué)者甚至認(rèn)為，反映腸黏膜屏障功能的內(nèi)毒素和DAO 有望成為評估肺炎病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[12]。此外，哮喘發(fā)作患者腸道微生態(tài)紊亂，雙歧桿菌數(shù)目減少，腸道相關(guān)淋巴組織分泌sIgA 減少，由腸道菌群和腸黏膜免疫成分構(gòu)成的腸黏膜生物屏障受損[13]。哮喘患兒外周血中的炎性因子水平越高，腸道菌群紊亂和胃腸道不適的可能性越大[14]。盡管肺部疾病與腸黏膜屏障功能損傷密不可分，但腸道菌群失調(diào)作為單因素是否能夠引發(fā)肺部疾病仍然未知。

2.2 肝臟疾病細(xì)菌易位（bacterial translocation，BT）增加是慢性肝病的標(biāo)志，由腸屏障損傷造成的BT及繼發(fā)的腸道內(nèi)毒素血癥（ITEM）引起系列炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致肝炎、肝纖維化及惡性并發(fā)癥。反之，肝臟疾病也會引起腸黏膜屏障損傷和細(xì)菌易位，導(dǎo)致菌血癥和內(nèi)毒素血癥，進(jìn)一步加重肝損傷[15，16]。

重癥肝炎肝硬化小鼠腸道黏膜上皮組織及超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腸道細(xì)菌易位，血漿內(nèi)毒素水平升高[17]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與其他疾病患者相比，慢性肝病患者腸黏膜屏障功能發(fā)生損傷的可能性更大[18]。重癥肝炎患者腸黏膜免疫球蛋白減少導(dǎo)致腸道免疫防御功能減弱，大腸上皮細(xì)胞間緊密連接受損，機(jī)械屏障功能異常，引發(fā)一系列腹部疾病[19]。另外，在非酒精性單純性脂肪肝進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎過程中，腸道微生物群的組成和功能發(fā)生改變，能量吸收、儲存及物質(zhì)代謝受到影響[20]，而酒精性肝病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)和重要原因是酒精對腸黏膜的黏液屏障、生物屏障和機(jī)械屏障的直接破壞和腸道通透性增加引起的細(xì)菌易位[21]。在肝硬化導(dǎo)致門靜脈高壓時(shí)，腸道有益菌和致病菌數(shù)目與比例發(fā)生改變[22]。腸道革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素激活肝星狀細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞上的Toll 樣受體4（TLR4）表達(dá)，導(dǎo)致肝臟中產(chǎn)生過多的細(xì)胞外基質(zhì)，促發(fā)肝炎、肝纖維化及肝細(xì)胞的過度增殖，而腸道滅菌可抑制肝細(xì)胞癌，提示腸道菌群和TLR4 或?yàn)樽柚雇砥诟尾∞D(zhuǎn)化成肝細(xì)胞癌的治療靶點(diǎn)[23]。

2.3 胃腸道疾病腸道通透性的增加在諸如炎癥性腸?。↖BD）和功能性腸病（如腸易激綜合征，IBS）等疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，且不排除作為致病因素引發(fā)某些腸道疾病，另外小腸屏障的破壞也是腹腔疾病發(fā)展的一個因素。

腸黏膜四種屏障損傷在IBD 中均有表現(xiàn)，IBD患者腸組織中緊密連接結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，腸上皮凋亡率增加2～3 倍，鏡檢顯示杯狀細(xì)胞減少和黏液厚度降低[24]，腸黏膜局部的sIgA 水平下調(diào)，均與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。遺傳學(xué)研究也支持腸黏膜屏障功能參與IBD 發(fā)病，在全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒定出的230 多個風(fēng)險(xiǎn)等位基因中有許多涉及宿主-微生物組相互作用的基因，宿主遺傳和微生物群遺傳相互依存似乎可以解釋個體對IBD 易感的本質(zhì)[26]。以生物屏障為靶標(biāo)的益生菌治療急性期結(jié)腸炎可通過恢復(fù)腸道菌群失衡發(fā)揮效應(yīng)[27]，2019年相關(guān)研究總結(jié)IBD 治療的細(xì)胞和分子靶標(biāo)及機(jī)制也是著眼于腸黏膜屏障功能，如口服防御素恢復(fù)IBD有關(guān)的抗菌肽（AMPs）分泌紊亂，利用特異性修飾使抗菌肽在不同位置的黏液中富集，保護(hù)上皮免于細(xì)菌的接觸和侵襲[28]。

腹瀉患者腸道通透性的增加早已被發(fā)現(xiàn)，腸道微生物組的改變可能是IBS 發(fā)病的潛在因素之一，與健康人群相比，IBS 患者腸黏膜生物屏障中的微生物存在質(zhì)和量的變化，包括腸道菌群失調(diào)及小腸細(xì)菌過度生長[29]。雖然通過益生元、益生菌、抗生素、飲食結(jié)構(gòu)變化和糞便微生物群移植調(diào)節(jié)腸道菌群為IBS 的治療提供了更多可能性，但這些手段目前還存在許多不足之處，如益生元通常與腹部不良反應(yīng)相關(guān)，益生菌的類型、劑量、副作用、治療持續(xù)時(shí)間以及合適候選物的鑒定還需要更多的研究支持，抗生素長期使用是否安全還不清楚，而糞便微生物群移植最有效的IBS 治療方案和給藥途徑也需要更多的對照試驗(yàn)[30]。此外，傳染性腸胃炎會增加腸道通透性，急性重癥胰腺炎患者的第二死亡高峰期被認(rèn)為與腸黏膜屏障受損、腸道菌群失調(diào)及BT 有關(guān)，甚至肥胖破壞大鼠腸黏膜屏障和改變微生物群組成也會加重急性胰腺炎[31，32]。

2.4 慢性腎病“腸腎綜合征”[33]和“腸-腎軸”之說提示腸和腎之間存在相互作用，慢性腎病模型動物及患者常見的腸道改變包括菌群組成變化、腸道蠕動減慢、通透性增加、腸道免疫激活、細(xì)菌易位以及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生改變等[34，35]。

Vaziri 等[36]報(bào)道，尿毒癥大鼠結(jié)腸組織黏膜上皮緊密連接復(fù)合體中Claudin-1、Occludin 和ZO-1的蛋白及mRNA 含量較對照組顯著減少，組織學(xué)檢查顯示尿毒癥組大鼠的腸黏膜固有層存在大量單核細(xì)胞浸潤，結(jié)腸腸壁增厚。同時(shí)發(fā)現(xiàn)尿毒癥組的胃、空腸和回腸黏膜上皮緊密連接復(fù)合體較正常組也顯著減少，證實(shí)尿毒癥會損傷腸黏膜上皮屏障，特別是破壞腸黏膜上皮緊密連接復(fù)合體。Andersen等[37]觀察腸道菌群參與慢性腎病相關(guān)的全身性炎癥時(shí)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性慢性腎病相關(guān)的全身性炎癥與腸道微生態(tài)失衡、細(xì)菌通過腸黏膜屏障轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟以及血清中細(xì)菌內(nèi)毒素水平升高有關(guān)。最新文獻(xiàn)報(bào)道，腸道菌群或可作為反映慢性腎臟病進(jìn)展和循環(huán)中腎毒素水平的診斷工具[38]。慢性腎病損傷腸黏膜屏障的結(jié)構(gòu)可能是機(jī)體在無明確外源性感染的情況下出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥的潛在因素。

2.5 其他疾病腸黏膜屏障受損還顯著影響肥胖、糖尿病、心血管疾病及神經(jīng)退行性疾病等疾病的發(fā)生發(fā)展[39]，如HIV 感染過程中腸道微生態(tài)失衡可能是腸黏膜損傷、細(xì)菌易位和外周免疫活化的原因[40]；移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)展依賴于腸道上皮緊密連接通透性的增加[41]；多發(fā)性硬化癥中亦存在腸黏膜屏障功能障礙。而腸功能障礙的胃腸道疾病會表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腸道微生物會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能[42]。

3 小結(jié)

腸黏膜屏障是機(jī)體防護(hù)的重要組成部分，其結(jié)構(gòu)破壞或功能削弱導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌易位，血液中內(nèi)毒素、D-乳酸和二胺氧化酶等指標(biāo)變化，涉及多種疾病的發(fā)生發(fā)展。預(yù)防和避免腸內(nèi)外疾病引起的腸道損傷，維護(hù)腸黏膜屏障的完整性，可能是預(yù)防或治療疾病的良好策略，如益生菌有助于免疫、代謝及神經(jīng)情緒失調(diào)的預(yù)防和治療。盡管目前有關(guān)調(diào)節(jié)腸黏膜屏障預(yù)防或治療腸內(nèi)外疾病的研究較多，但調(diào)控腸黏膜屏障和腸道菌群的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚，治療手段的安全性、有效性及臨床應(yīng)用可行性等有待進(jìn)一步研究。