重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在卒中后吞咽障礙治療中的應(yīng)用

鄭 爽，徐瑞澤，侯來(lái)永，荊 皓

（中日友好醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，北京 100029）

吞咽障礙是卒中后常見(jiàn)的功能障礙， 發(fā)生率達(dá)37%～78%[1]，可引起誤吸、肺部感染，營(yíng)養(yǎng)不良等問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。其臨床治療主要采取吞咽肌訓(xùn)練、飲食改進(jìn)、姿勢(shì)代償?shù)确绞絒3]，但難以應(yīng)用于意識(shí)障礙、重度認(rèn)知障礙的卒中患者。近年來(lái)， 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 作為一種安全、無(wú)痛、非侵入性的治療手段，可直接刺激卒中患者的大腦皮層，目前已有多項(xiàng)試驗(yàn)使用rTMS 治療吞咽障礙，但是治療處方尚存爭(zhēng)議[4]。為此，本文總結(jié)rTMS 治療中常用的模型及療效，為后續(xù)研究及開展臨床工作提供建議。

1 TMS 基礎(chǔ)原理

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）利用線圈中高能電流產(chǎn)生時(shí)變磁場(chǎng)，產(chǎn)生感應(yīng)電流作用于顱骨內(nèi)的大腦皮層和皮質(zhì)下白質(zhì)， 改變神經(jīng)細(xì)胞的極化狀態(tài)，形成動(dòng)作電位，影響神經(jīng)可塑性和功能。rTMS 是每次輸出2 個(gè)以上成串有特定頻率的重復(fù)TMS，其效果受線圈的形狀和朝向、線圈與皮層的距離、刺激的頻率、強(qiáng)度、模式等多個(gè)參數(shù)影響。其中，高頻刺激（3～20Hz）提高皮層興奮性、代謝水平以及局部灌注，低頻刺激（≤1Hz）作用相反。進(jìn)行rTMS 的同時(shí)，可結(jié)合表面肌電檢測(cè)靶肌肉運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP），衡量神經(jīng)興奮性。

2 吞咽障礙及其恢復(fù)機(jī)制的爭(zhēng)議

吞咽障礙（dysphagia）指由于下頜、雙唇、舌、軟腭、咽喉、食管等器官結(jié)構(gòu)和（或）功能受損，不能安全有效地把食物輸送到胃內(nèi)。正常吞咽過(guò)程的神經(jīng)調(diào)控涉及皮層吞咽中樞網(wǎng)絡(luò)、延髓的中樞模式發(fā)生器（central pattern generator，CPG）以及周圍神經(jīng)3 個(gè)層面[5]。卒中后皮層或其它腦結(jié)構(gòu)受損均可引起吞咽障礙。

Hamdy 等[6]發(fā)現(xiàn)吞咽功能的恢復(fù)與健側(cè)吞咽皮層的興奮性提高和代表區(qū)面積增大有相關(guān)性， 而患側(cè)變化不顯著，認(rèn)為健側(cè)吞咽皮層的代償和重組可能在吞咽恢復(fù)中更重要。相反的是，Verin 等[7]在2009年用1Hz 降低健側(cè)皮層興奮性，顯著改善吞咽障礙，認(rèn)為調(diào)整雙側(cè)半球之間的興奮性平衡是重要的恢復(fù)機(jī)制。

3 rTMS 應(yīng)用于卒中后吞咽障礙治療

3.1 rTMS 刺激參數(shù)

常用參數(shù)： 強(qiáng)度為90%～120%靜息運(yùn)動(dòng)電位（resting motor threshold，rMT）；脈沖數(shù)250～3000；刺激區(qū)域多為食道、下頜舌骨肌、咽部等皮層代表區(qū)；治療時(shí)間多選用10～20/d，5d/周，2 周[7]。刺激部位應(yīng)選擇患側(cè)或健側(cè)，以及對(duì)健側(cè)皮層刺激應(yīng)該選擇興奮性還是抑制性刺激存在巨大爭(zhēng)議，總結(jié)如下。

3.2 rTMS 治療模型

3.2.1 高頻rTMS 刺激患側(cè)皮層

理論假設(shè)：卒中患者患側(cè)吞咽皮質(zhì)延髓通路的傳導(dǎo)減少，興奮性降低[8]，增加患側(cè)皮層的興奮性可能改善吞咽功能。

Khedr 等[9]首先使用rTMS 治療卒中患者吞咽障礙。接受3Hz 患側(cè)皮層的刺激后，患者吞咽功能顯著改善，且雙側(cè)食管運(yùn)動(dòng)區(qū)MEP 波幅提高，維持2 個(gè)月。治療后，患側(cè)皮層在TMS 刺激下產(chǎn)生肌電信號(hào)的點(diǎn)的數(shù)量較治療前顯著增加，而健側(cè)無(wú)明顯增加。Lee 等[10.11]均采用10Hz 刺激患側(cè)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組吞咽功能顯著改善，但與假刺激組無(wú)顯著差異。Du 等[12]設(shè)置3Hz 患側(cè)高頻組，1Hz 健側(cè)低頻組，以及假刺激組。發(fā)現(xiàn)真刺激組的改善效果可持續(xù)3 個(gè)月，2 組真刺激之間無(wú)顯著差異。據(jù)此，研究者認(rèn)為3Hz 患側(cè)組和1Hz 健側(cè)組在治療吞咽障礙時(shí)同樣有效。研究者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后3Hz 組患側(cè)皮層興奮性顯著增高，而健側(cè)皮層興奮性改變無(wú)顯著差異；1Hz 組健側(cè)皮層興奮性降低同時(shí)患側(cè)皮層興奮性升高。

Kim 等[13]采用5Hz 興奮患側(cè)皮層，未觀測(cè)到患者吞咽功能的顯著改善。Cheng 等[14]納入15 例慢性卒中患者進(jìn)行研究，使用5Hz 刺激患側(cè)舌皮層，發(fā)現(xiàn)吞咽功能無(wú)顯著提高。此實(shí)驗(yàn)刺激舌皮層，而舌主要參與口腔準(zhǔn)備期及口腔期的吞咽過(guò)程，若患者主要吞咽問(wèn)題存在于咽期，則治療可能不對(duì)癥；此外，研究樣本量小，且2 組的樣本數(shù)目差別（11/4）亦影響對(duì)結(jié)果的解讀。Cheng 等認(rèn)為，對(duì)慢性患者單純使用rTMS 而不采用其它吞咽康復(fù)治療可能效果不佳。

納入的6 項(xiàng)研究中， 支持高頻rTMS 治療患側(cè)后吞咽障礙改善的研究為4 項(xiàng)，由于招募的患者處于急性期或亞急性期，無(wú)法排除自然恢復(fù)對(duì)吞咽的影響。選用慢性卒中患者的唯一研究未能支持rTMS 的作用。因此，此種治療方式的效果存疑， 未來(lái)的研究可探討rTMS 結(jié)合其它治療方式在慢性卒中吞咽障礙中的作用， 以排除自然恢復(fù)的影響。

3.2.2 高頻rTMS 刺激健側(cè)皮層

理論假設(shè)：吞咽功能由雙側(cè)皮層支配，增加健側(cè)皮層興奮性可能改善吞咽功能。

Park 等[15]利用高頻rTMS 刺激健側(cè)咽皮層，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)2周的干預(yù)， 視頻吞咽造影功能障礙量表（videofluoroscopic dysphagia scale，VDS）和滲透-誤吸量表（penetration aspiration scale，PAS）評(píng)價(jià)結(jié)果較治療前顯著改善，而假刺激組卻無(wú)明顯改變。Michou 等[16]選取18 例慢性卒中患者，隨機(jī)分入3 個(gè)實(shí)驗(yàn)組：5Hz rTMS 組、咽部電刺激組（PES）以及咽部電刺激加TMS 的配對(duì)聯(lián)合刺激組（PAS）。每組患者做治療前后對(duì)照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅有rTMS 組無(wú)顯著差異?？隙≒ES 的同時(shí)質(zhì)疑rTMS 的作用?；仡櫜∈?，18 例患者中有8 例曾經(jīng)歷多次卒中，其中3 例有雙側(cè)癥狀。研究者將雙側(cè)癥狀者較易激發(fā)MEP 的一側(cè)定為“健側(cè)”，可能對(duì)結(jié)果造成影響。此外rTMS 僅治療1 次，而其他觀測(cè)到顯著療效的研究者多采用至少5d 的療程， 治療時(shí)間減少可能使療效不顯著。選取此方式的試驗(yàn)僅有2 項(xiàng)，且結(jié)論不一致。未來(lái)的研究需要增加樣本數(shù)量以提高說(shuō)服力。

3.2.3 高頻rTMS 刺激雙側(cè)皮層

理論假設(shè)：增加雙側(cè)皮層的興奮性，可能促進(jìn)吞咽功能的恢復(fù)。

Hamdy 等[6]發(fā)現(xiàn)人類吞咽皮層可能存在優(yōu)勢(shì)和非優(yōu)勢(shì)側(cè)。Michou 等[16]的實(shí)驗(yàn)提示，臨床上確定“吞咽優(yōu)勢(shì)半球”存在較大困難，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，刺激雙側(cè)一定會(huì)包含“優(yōu)勢(shì)半球”。Khedr 等[17]對(duì)22 例腦干梗死患者進(jìn)行雙側(cè)3Hz的治療。發(fā)現(xiàn)真刺激組治療5d 后有顯著改善且持續(xù)2 個(gè)月。而假刺激組的吞咽困難未改善且持續(xù)2 個(gè)月。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示大腦皮層的興奮性提高可改善腦干梗死引起的吞咽障礙。Momosaki[18]等選取4 例慢性期雙側(cè)腦梗死患者。采用雙側(cè)3Hz 加高強(qiáng)度吞咽訓(xùn)練的方式，發(fā)現(xiàn)患者喉上抬的延遲時(shí)間縮短，誤吸減少。Park 等[11]利用10Hz 刺激雙側(cè)下頜舌骨肌皮層，發(fā)現(xiàn)該組的改善相較于患側(cè)高頻組和假刺激組是顯著的。由此研究者認(rèn)為雙側(cè)興奮性刺激要優(yōu)于患側(cè)興奮性刺激。由于實(shí)驗(yàn)者未設(shè)置健側(cè)高頻刺激組，所以無(wú)法確認(rèn)患者吞咽功能的改善是源于健側(cè)皮層的恢復(fù)還是雙側(cè)皮層的恢復(fù)。

現(xiàn)有的3 項(xiàng)試驗(yàn)皆支持此方式的治療效果，但其中一項(xiàng)試驗(yàn)僅納入4 例患者，結(jié)合了其它治療方式，并且無(wú)對(duì)照組，所以對(duì)rTMS 的治療效果存疑。另有一項(xiàng)受試驗(yàn)設(shè)計(jì)的限制，無(wú)法探討患者改善的具體機(jī)制。

3.2.4 低頻rTMS 刺激健側(cè)皮層：

理論假設(shè)：抑制健側(cè)皮層的興奮性，重建雙側(cè)皮層興奮性的平衡可能改善吞咽功能。

Verin 等[7]對(duì)7 例慢性期卒中患者進(jìn)行自身對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)患者治療后吞咽障礙指數(shù)（dysphagia handicap index，DHI）顯著改善，減少了咽腔的食物殘留和吞咽液體時(shí)的誤吸。效果持續(xù)2 周以上。提示rTMS 可能改善慢性期卒中患者的吞咽功能障礙。Kim 等[13]發(fā)現(xiàn)相較于5Hz 高頻組和假刺激組，1Hz 低頻組可顯著改善患者的吞咽功能。提示單純提高患側(cè)興奮性可能效果不佳，抑制健側(cè)皮層以恢復(fù)雙側(cè)皮層興奮性平衡可能更有利于促進(jìn)吞咽功能的恢復(fù)。這與Du 等[12]的結(jié)論存在部分矛盾。Lim 等[19]發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)治療，rTMS 和神經(jīng)肌肉電刺激 （neuromuscular electrical stimulation，NMES）在早期（2 周）改善進(jìn)食液體的吞咽功能的療效更顯著，但是兩者之間差別不顯著。因?yàn)镹MES 是吞咽障礙的常規(guī)治療方法， 佐證了低頻rTMS 在治療卒中吞咽障礙中的有效性。研究者在第4 周的隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療組與對(duì)照組的改善已無(wú)顯著差異。Du 等[12]的試驗(yàn)如前所述， 提示低頻健側(cè)刺激和高頻患側(cè)刺激同樣有效。Unluer等[20]在2019年報(bào)道，重新審視低頻刺激對(duì)慢性卒中吞咽障礙患者的療效。他發(fā)現(xiàn)雖然試驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量相較于對(duì)照組顯著提高，1Hz rTMS 結(jié)合傳統(tǒng)治療的效果與單純采用傳統(tǒng)治療在改善吞咽功能上無(wú)顯著性差異。

回顧此前的研究，Verin 的試驗(yàn)樣本量小且無(wú)對(duì)照組，無(wú)法排除安慰劑效應(yīng)； 而Du 的評(píng)價(jià)指標(biāo)未包含視頻吞咽造影檢查（videofluoroscopic swallow study，VFSS）等客觀評(píng)估。綜合來(lái)看，雖然早期的4 項(xiàng)研究得到了肯定的結(jié)果，但是最新的研究結(jié)論相反， 因此該方式的有效性存在爭(zhēng)議。未來(lái)的研究應(yīng)繼續(xù)關(guān)注此方向并比較健側(cè)興奮刺激和抑制刺激，哪種方式效果更佳。

3.2.5 高頻rTMS 刺激患側(cè)皮層后低頻rTMS 刺激健側(cè)皮層

Zhang 等[21]首先采用此方式，試驗(yàn)共分為4 組。經(jīng)過(guò)10d 的治療后，使用此方式改善患者吞咽功能以及皮層興奮性，要顯著優(yōu)于單獨(dú)高頻刺激患側(cè)或低頻刺激健側(cè)組以及rTMS 空白組。此研究也引發(fā)了更多的研究設(shè)計(jì)思路，如刺激患側(cè)和刺激健側(cè)的順序改變會(huì)不會(huì)影響治療效果。

4 系統(tǒng)綜述與薈萃分析

近幾年共有4 篇系統(tǒng)綜述和薈萃分析關(guān)注rTMS 與吞咽障礙的關(guān)系，選取的RCT 皆包括在本文中。Yang 等[22]在匯總了6 篇非侵入性腦刺激研究， 其中3 篇RCT 為rTMS研究，得出的結(jié)論為rTMS 治療卒中后吞咽障礙有效，但是刺激患側(cè)和刺激健側(cè)的無(wú)顯著差別。Pisegna 等[4]匯總了8篇非侵入性腦刺激研究， 其中4 篇RCT 為rTMS 研究，肯定了rTMS 對(duì)吞咽障礙有效， 并且刺激健側(cè)皮層可能效果更佳（95%CI 0.14～1.16；P=0.01）。Liao 等[23]納入6 篇rTMS的RCT 研究發(fā)現(xiàn)， 低頻刺激和高頻刺激都可以顯著改善患者的吞咽功能，療效可持續(xù)4 周，且推薦選取健側(cè)或雙側(cè)皮層作為刺激部位。值得注意的是，上述3 篇文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間在2015年～2016年， 尚未納入與結(jié)果相矛盾的新研究。Chiang 等[24]比較了rTMS、經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS） 以及NMES 在治療急性期卒中后吞咽障礙的效果， 認(rèn)為rTMS 是其中最佳的治療手段，盡管作者選取了6 篇rTMS 的RCT，但是未能分別比較不同刺激頻率和刺激部位的優(yōu)劣。