孫芮，張萌，趙巖松

(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100029)

對于人類來說，胚胎最易著床的時(shí)期就是月經(jīng)周期中的黃體中期，通常稱其為著床的窗口期(window of implantation，WOI)。發(fā)育良好的胚胎和容受性良好的子宮內(nèi)膜是胚胎成功著床的兩個(gè)關(guān)鍵條件。子宮內(nèi)膜容受性主要包括子宮內(nèi)膜厚度、腔上皮、腺上皮和間質(zhì)的發(fā)育狀態(tài)及子宮內(nèi)膜的血流狀態(tài), 是子宮內(nèi)膜接受胚胎著床的一種綜合狀態(tài), 與妊娠率密切相關(guān)[1]。有學(xué)者[2]認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度(endometrial thickness，EMT)是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志。隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，研究人員不斷進(jìn)行探索，試圖確定子宮內(nèi)膜的最佳狀態(tài)，進(jìn)行健康胚胎移植。通過超聲及子宮灌溉的調(diào)查，可知子宮內(nèi)膜厚度具有重要意義[3]。對于子宮內(nèi)膜的精確厚度現(xiàn)有的文獻(xiàn)沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，Check等[4]研究證實(shí)了3.7 mm厚度子宮內(nèi)膜的成功妊娠，是目前最薄的子宮內(nèi)膜的成功妊娠。俞凌等[5]認(rèn)為子宮內(nèi)膜的最小厚度約在5～8 mm之間，除去卵泡期末期，對妊娠有影響的子宮內(nèi)膜最小厚度約為7 mm。除此之外，按內(nèi)膜和肌層相對回聲狀態(tài)將內(nèi)膜分型為A型(三線型)、B型(均一的中等回聲，宮腔中線可見)和C型(均質(zhì)強(qiáng)回聲，宮腔中線不可見)也可以用于薄型子宮內(nèi)膜預(yù)測；同時(shí)還有子宮內(nèi)膜容積、子宮內(nèi)膜血流下狀態(tài)等輔助評(píng)估方法也在逐漸地應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜的診察[6]。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度<7 mm 時(shí)妊娠率明顯下降，目前臨床上通常仍將在黃體中期子宮內(nèi)膜厚度<7 mm定義為薄型子宮內(nèi)膜[7]。

1 薄型子宮內(nèi)膜的認(rèn)識(shí)

研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜薄是由正常的子宮內(nèi)膜生長減少引起的，目前對薄型子宮內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜生長減少原因卻知之甚少。愈合后纖維組織取代健康的子宮內(nèi)膜，生殖器結(jié)核等急性或慢性感染可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層破壞。外科手術(shù)，例如反復(fù)刮宮術(shù)，息肉切除術(shù)，腹腔鏡或?qū)m腔鏡，子宮肌瘤切除術(shù)以及諸如克羅米芬檸檬酸鹽等藥物的濫用引起的薄型子宮內(nèi)膜同樣也有報(bào)道[8]。血管生成在女性生殖發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，包括優(yōu)勢卵泡的生長，黃體的形成和子宮內(nèi)膜分型[9]?，F(xiàn)有的研究中多以血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白細(xì)胞抑制因子(leukocyte inhibitor factor，LIF)、整合素αvβ3、瘦素受體(leptin receptor)等標(biāo)志性分子來研究血管生成對子宮內(nèi)膜的影響。研究表明[10]，血管生成缺陷可引起分泌轉(zhuǎn)化不足，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，使得子宮內(nèi)膜在大多數(shù)周期中內(nèi)膜無法達(dá)到接受植入的成熟環(huán)境。子宮血流反映了子宮血流灌注情況，包括血管收縮和內(nèi)皮功能障礙。子宮血流功能不足，可造成子宮內(nèi)膜線粒體損傷，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡。三維超聲技術(shù)的提高和推廣，為子宮內(nèi)膜灌注的無創(chuàng)評(píng)估提供了新的契機(jī)。Miller等[11]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜血管指數(shù)(vascularityindex，VI)、血流指數(shù)(flow index，F(xiàn)I)和血管化血流指數(shù)(vascularityflowindex，VFI)等血流灌注的指標(biāo)在妊娠不良結(jié)局患者的黃體中期均降低，表明子宮血流量與子宮內(nèi)膜容受性之間的密切關(guān)系。薄型子宮內(nèi)膜最常見的原因是由于各種外科手術(shù)而產(chǎn)生的IUA，臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)改變(月經(jīng)過少)，不孕與輔助生殖中的植入失敗。IUA發(fā)展惡化會(huì)導(dǎo)致Asherman綜合征，Asherman綜合征也是薄型子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的原因。健康的子宮內(nèi)膜由兩層組成：功能層和基底層。功能層是淺層，其生長，惡化和脫落在月經(jīng)周期中受到激素調(diào)節(jié)。在嚴(yán)重的Asherman患者的子宮中，功能層變得萎縮，腺體較少，對雌激素和孕酮無反應(yīng)，基底間質(zhì)和子宮肌層纖維化，血管化不良伴有鈣化[12]。Schlaff等報(bào)道,經(jīng)陰道超聲檢查顯示Asherman綜合征患者的子宮內(nèi)膜厚度最小[13]。

2 薄型子宮內(nèi)膜的干預(yù)治療

薄型子宮內(nèi)膜是多因素引起的，其治療多根據(jù)可能的致病因素采取相應(yīng)的干預(yù)措施，以增加子宮內(nèi)膜厚度，從而增加子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎的著床率。改善薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜生長極具挑戰(zhàn)，目前對薄型子宮內(nèi)膜的治療主要有激素相關(guān)的治療，改善血流灌注的治療，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞增殖或再生的治療等。

2.1 激素相關(guān)治療

當(dāng)不孕患者表現(xiàn)出不能按預(yù)期生長的子宮內(nèi)膜不足時(shí)，首先考慮采取的方法是口服雌二醇(estradiol)。子宮內(nèi)膜是激素依賴性組織，雌激素通過引起螺旋動(dòng)脈收縮和降低功能層中的氧張力來支持子宮內(nèi)膜增殖，子宮內(nèi)膜厚度不足的不孕患者最初用口服雌二醇治療簡化胚胎植入[14]。給予雌二醇的主要途徑是口服，模擬自然循環(huán)的劑量逐漸增加似乎對結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生明顯影響[15]。因此，除耐受性差的患者外，可以采取從第1天開始連續(xù)服用高劑量(6～8 mg或16 mg)雌二醇。一般來說，2 mg雌二醇足以阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸，因此沒有必要在黃體期添加促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物，因?yàn)檫@可能會(huì)損害子宮內(nèi)膜血管流動(dòng)和擴(kuò)散。有研究證實(shí)，在薄型子宮內(nèi)膜的干預(yù)治療中微粉化雌二醇或戊酸雌二醇之間沒有顯著差異[16]。在正常排卵周期中受枸櫞酸克羅米酚(Clomiphene citrate，CC)刺激的薄型子宮內(nèi)膜女性增加口服戊酸雌二醇14～82天，可以將平均子宮內(nèi)膜厚度從6.7 mm改善至10.07 mm[17]。同樣地，Shen等報(bào)道了一位37歲進(jìn)行過子宮肌瘤切除術(shù)和多次刮宮手術(shù)的反復(fù)胚胎移植失敗女性患者，對該患者進(jìn)行時(shí)間延長的雌激素補(bǔ)充，從月經(jīng)周期的第3天開始使用16 mg/天的戊酸雌二醇，持續(xù)9天。該患者的IVF最終雙胎妊娠并成功足月分娩[18]。

人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)是由植入胚胎產(chǎn)生的糖蛋白激素，其主要作用是刺激黃體產(chǎn)生黃體酮,也是最早發(fā)起和控制胚胎植入的胚胎信號(hào)之一;還在植入過程中調(diào)節(jié)胚胎的免疫耐受性。Bielfeld等研究首次報(bào)道了反復(fù)不明原因植入障礙(repeated unexplained implantation failure，RIF)患者的子宮內(nèi)膜蛋白質(zhì)組的組成與植入窗期間的可生育女性不同。在胚胎移植之前宮內(nèi)輸注hCG可以改善趨化因子引發(fā)的胚胎著床并加強(qiáng)血管生成和免疫應(yīng)答。從臨床角度來看，胚胎移植前的hCG輸注可能會(huì)增加患者的妊娠率[19]。在非隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，對由于薄型子宮內(nèi)膜曾有2次植入失敗周期的28例患者，考查將hCG添加到其冷凍/解凍胚胎移植周期中的效果。從周期的第8天開始肌肉注射150 IU hCG，直至子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到至少7 mm。該研究表明，在常規(guī)方法中加入hCG是有效的，可顯著改善子宮內(nèi)膜厚度和妊娠結(jié)局[20]。 Papanikolaou等招募了17例患有植入失敗史和頑固薄型子宮內(nèi)膜的不孕患者。在雌激素給藥(8 mg/d)的第8天或第9天，每天開始皮下注射150 IU hCG，持續(xù)7天。hCG注射1周后，在周期的第14天或第15天，平均子宮內(nèi)膜厚度改善0.8mm。35.3%的患者在hCG給藥后子宮內(nèi)膜厚度增加超過20%，17%的患者子宮內(nèi)膜厚度超過7 mm[21]。Li等[22]研究宮內(nèi)給藥hCG激活的人自體外周血單個(gè)核細(xì)胞對接受冷凍/解凍胚胎移植患者的臨床妊娠率，活產(chǎn)率和胚胎著床率的影響。結(jié)果，1～3次移植失敗的患者無法從給藥中受益，但有4次或更多次移植失敗患者給藥后效果顯著：臨床妊娠率(39.58%vs14.29%)，活產(chǎn)率(33.33% vs 9.58%)和胚胎著床率(22.00% vs 4.88%)均有明顯提高。對于胚胎移植當(dāng)天子宮內(nèi)膜厚度>7 mm,<8 mm的患者，外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)治療組的胚胎著床率和活產(chǎn)率顯著提高;對于患有RIF且接受冷凍/解凍早期卵裂期胚胎移植的患者，PBMC治療組的活產(chǎn)分娩率(29.63% vs 13.33%)也顯著提高。這些發(fā)現(xiàn)表明宮內(nèi)給予hCG激活的自體PBMC能有效地改善RIF患者體外授精-胚胎移植(in-vitro fertilization，IVF)的結(jié)果，特別是有卵裂期胚胎移植反復(fù)植入失敗的薄型子宮內(nèi)膜患者也受益于該方法。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin hormone releasing hormone agonist，GnRHα)是下丘腦-垂體-性腺軸的重要信息分子。天然的GnRHα是下丘腦弓狀核合成的一種由10個(gè)氨基酸組成的肽類激素，通過垂體門脈系統(tǒng)以脈沖的形式分泌，刺激垂體黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)的合成和分泌，從而促進(jìn)卵巢分泌性激素。GnRHα抑制促性腺激素分泌，控制并促進(jìn)卵泡發(fā)育，有利于薄型子宮內(nèi)膜患者的干預(yù)治療。有研究者調(diào)查卵巢和子宮內(nèi)膜反應(yīng)對正常子宮內(nèi)膜和GnRHα高反應(yīng)者的活產(chǎn)率和長期垂體下調(diào)對不同子宮內(nèi)膜厚度患者的子宮內(nèi)膜容受性和臨床結(jié)果的影響。比較GnRHα長方案和GnRHα延長方案在不同子宮內(nèi)膜厚度患者中的臨床結(jié)果。研究表明，正常子宮內(nèi)膜患者和高反應(yīng)者對GnRHα的子宮內(nèi)膜反應(yīng)與活產(chǎn)率相關(guān)。使用GnRHα延長方案是改善正常厚度尤其是薄型內(nèi)膜患者子宮內(nèi)膜容受性的有效方法[23]。

他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)有阻斷雌激素的作用，并在內(nèi)分泌治療中起著關(guān)鍵作用，用于治療雌激素受體陽性乳腺癌。TAM是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，有雌激素激動(dòng)和拮抗雌激素的雙重作用。其在不同的靶器官作用不同，在乳腺組織發(fā)揮抗雌激素作用，而在子宮內(nèi)膜和骨組織則發(fā)揮雌激素激動(dòng)作用[24],因此作用機(jī)制可分為雌激素相關(guān)通路和非雌激素相關(guān)通路。雌激素通路是指TAM可激活雌激素受體(estrogen receptor,ER)及調(diào)節(jié)雌激素應(yīng)答基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并可與其他雌激素誘導(dǎo)基因一起上調(diào)ER的表達(dá)，從而促進(jìn)薄型子宮內(nèi)膜的增殖[25]。非雌激素通路是指TAM可通過促進(jìn)各種細(xì)胞因子，如Ki67、胰島素樣生長因子(IGF)-1、VEGF等的表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境，有利于胚胎著床。Ke等評(píng)估他莫昔芬對薄型子宮內(nèi)膜患者進(jìn)行冷凍-解凍胚胎移植周期時(shí)子宮內(nèi)膜厚度的影響。招募了226名在之前的周期中子宮內(nèi)膜厚度小于7.5 mm的女性。在自然循環(huán)后，他莫昔芬給藥患者的子宮內(nèi)膜厚度，與冷凍胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET)周期的激素替代治療和排卵誘導(dǎo)周期相同。但是，多囊卵巢患者從他莫昔芬中獲得最大的優(yōu)勢，并獲得更好的妊娠結(jié)局，顯示出TAM提高妊娠率的重要作用[26]。

2.2 改善血流灌注的治療

低劑量(70 mg～150 mg/天)阿司匹林(low-dose aspirin,LDA)，可通過三重作用機(jī)制促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長和胚胎植入,分別是降低子宮內(nèi)膜收縮性，通過抑制環(huán)加氧酶和前列腺素生物合成以及改善子宮內(nèi)膜血流來減少炎癥[27]。已被廣泛用于IVF周期，盡管目前的研究中在胚胎植入方面沒有表現(xiàn)出明顯的效果[28-29]。最近的研究[30]中證實(shí)，LDA可用于治療α纖維蛋白原Thr331Ala多態(tài)性的妊娠女性，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，與非治療結(jié)果相比，其活產(chǎn)率顯著提高(69.2% vs 6.2%)。目前支持LDA對子宮內(nèi)膜薄患者的有益影響的證據(jù)很少，且存在爭議，因?yàn)榘⑺酒チ謱ψ訉m內(nèi)膜厚度或子宮血流沒有影響。Madani等[31]認(rèn)為,FET周期中給予低劑量阿司匹林可以在不改變子宮血流動(dòng)力學(xué)或子宮內(nèi)膜厚度的情況下實(shí)現(xiàn)更好的妊娠率，著床率和活產(chǎn)率(P=0.042、P=0.031、P=0.007)。

己酮可可堿(pentoxifylline，PF)是甲基黃嘌呤的合成衍生物，通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP來抑制磷酸二酯酶,具有血管舒張作用，可以增加紅細(xì)胞膜的柔韌性，同時(shí)通過抑制紅細(xì)胞聚集來降低血液黏度。同時(shí)也是炎癥過程的介質(zhì)，可以增加白細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬活性，并通過拮抗一些細(xì)胞因子，如TNF-α，干擾素-γ，GM-CSF等，以及通過抑制成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)通過來增強(qiáng)膠原酶活性[32]。維生素E(Vit E)通過氧化應(yīng)激，清除活性氧自由基，從而影響胚胎種植，因此被用于薄型子宮內(nèi)膜的干預(yù)治療。Cicek及其同事發(fā)現(xiàn)，Vit E給藥可改善子宮內(nèi)膜厚度，但不能改善不明原因不孕婦女的植入和妊娠率[33]。Kitaya等[34]發(fā)表了一例彌漫性淋巴瘤病患者的病例報(bào)告，該患者在復(fù)雜的多發(fā)子宮肌瘤切除術(shù)后表現(xiàn)出繼發(fā)性閉經(jīng)，子宮內(nèi)膜非常薄，厚度在3.2～4.6 mm。這名特殊患者接受Vit E和PF治療4年，子宮內(nèi)膜厚度逐漸增加，并在第一次鮮胚IVF周期后實(shí)現(xiàn)了活產(chǎn)。盡管數(shù)量非常有限且證據(jù)強(qiáng)度較弱，但似乎Vit E和PF的組合可能會(huì)改善子宮內(nèi)膜狀況，尤其是對接受過放射治療的薄型子宮內(nèi)膜患者。研究表明[35]，與安慰劑或不治療相比，PF可能與臨床妊娠率增加有關(guān)。

枸櫞酸西地那非(sildenafil citrate)通過減少環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)降解來增強(qiáng)一氧化氮的血管舒張作用。它在內(nèi)皮平滑肌發(fā)揮其作用，并在調(diào)節(jié)血管結(jié)構(gòu)，生長和張力中起重要作用。這種血管舒張作用已被用于治療不同的疾病，其范圍從肺動(dòng)脈高壓到勃起功能障礙等。如動(dòng)物模型所示，因?yàn)槠淇梢栽黾幼訉m胎盤的流動(dòng)[36],還被用于治療胎盤功能不全和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。一項(xiàng)研究檢查了在薄型子宮內(nèi)膜和CC衰竭(在之前的5個(gè)周期中)的不孕婦女中，向CC中添加西地那非陰道凝膠的效果。在患者的第6個(gè)周期(僅限CC)中，女性持續(xù)CC給藥100 mg/d，持續(xù)5天。在第7個(gè)周期中，從第8天到進(jìn)行hCG給藥，每天2次給予常用劑量的CC補(bǔ)充西地那非陰道凝膠(5 g，含有50 mg西地那非)。結(jié)果西地那非陰道凝膠可以顯著增加子宮內(nèi)膜厚度和子宮血流量，并提高妊娠率[37]。

左旋精氨酸(L-arginine，L-Arg)是一種必需氨基酸，在多種生理功能中起著至關(guān)重要的作用，如調(diào)節(jié)血管舒張和血管流動(dòng)，激活免疫系統(tǒng)和炎癥過程,是通過一氧化氮合成酶合成一氧化氮的主要底物，也是鳥氨酸和多胺的主要底物，而鳥氨酸和多胺是子宮內(nèi)膜血管生成和子宮血流調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子[38]。在內(nèi)皮功能障礙與低一氧化氮的條件下，精氨酸可以增加血管流動(dòng)。因此精氨酸和精氨酸酶抑制劑給藥被評(píng)估為心血管以及肢體和肝臟的缺血性疾病的潛在治療手段[39]。Gao等建立動(dòng)物模型，就L-Arg對非妊娠綿羊子宮內(nèi)膜微血管密度(MVD)的影響進(jìn)行研究，表明L-Arg營養(yǎng)限制顯著增加了綿羊子宮內(nèi)膜MVD，但L-Arg抵消了營養(yǎng)限制對MVD的影響[40]。高崎等評(píng)估了精氨酸對9名患有復(fù)發(fā)性薄型子宮內(nèi)膜女性的影響，給藥劑量為6 mg/d。結(jié)果，89%的患者子宮動(dòng)脈血管流量增加，67%的患者子宮內(nèi)膜增長>8 mm[41]?？偟膩碚f，L-Arg對薄型子宮內(nèi)膜患者的干預(yù)治療仍然缺乏豐富、可靠的數(shù)據(jù)來證實(shí)其臨床效果，需進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

盆底神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)是通過位于皮膚上的電極對一組肌肉的電刺激。NMES是治療盆腔疼痛、腰痛、壓力性尿失禁、性功能障礙和便秘的有效方法[42]。羅卓野等[43]推測 NMES通過電極刺激模擬中樞神經(jīng)信號(hào)使盆底肌肉收縮和舒張，可促進(jìn)盆底部血液循環(huán)，增加內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流灌注，促進(jìn)內(nèi)膜生長。盆底NMES近來也用于薄型子宮內(nèi)膜的干預(yù)治療。有研究招募41例接受輔助生殖的薄型子宮內(nèi)膜患者，并建議在冷凍-解凍胚胎移植周期中進(jìn)行骨盆底NMES，20例在NMES組，21例在非NMES組。在NMES治療后，20例患者中有12例(60%)患者的子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm，NMES組在治療前后子宮內(nèi)膜平均厚度分別為5.60 mm和7.93 mm，而對照組為5.50 mm和6.78 mm。NMES組和非NMES組妊娠率分別是42%和35%。研究結(jié)果表明，NMES對于薄型子宮內(nèi)膜患者可能是有效的，但需要進(jìn)一步的研究來調(diào)查其有效性[44]。

2.3 促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞增殖或再生的治療

粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)是在各種組織和細(xì)胞中產(chǎn)生的糖蛋白，包括血管內(nèi)皮、巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，其不作為生長因子起作用，而且作為細(xì)胞因子起作用。G-CSF通過大分子和旁分泌作用以及通過誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜的增殖和分化來增加由腺苷-3′,5′-環(huán)化一磷酸(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化。其在子宮內(nèi)膜病變起始也發(fā)揮作用[45]。Sarvi等[46]把28例選擇進(jìn)行體外受精并且在hCG注射當(dāng)天子宮內(nèi)膜厚度小于6 mm的女性分為研究組和對照組。在研究組(n=13)中，通過胚胎移植導(dǎo)管在5 min內(nèi)將G-CSF(300 mg，1 mL)注射到子宮。在對照組(n=15)中，用相同的導(dǎo)管將1 mL鹽水注射到子宮中。Zhang等[47]證實(shí)G-CSF可以增加體外受精婦女的子宮內(nèi)膜厚度。G-CSF給藥通過局部注射和系統(tǒng)給藥兩種途徑有益于胚胎移植后的臨床結(jié)果，特別是對于RIF患者的干預(yù)效果更為明顯。但仍需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)來研究G-CSF在薄型子宮內(nèi)膜患者中的作用。

Cui等[48]在研究生長激素 (growth hormone，GH)是否可以提高薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率的臨床研究和實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，將93例患者隨機(jī)分入GH受體組(40例)或常規(guī)外源性給予雌激素對照組(53例)進(jìn)行臨床研究。接受GH治療的患者與對照組相比第3天子宮內(nèi)膜厚度顯著增加(7.87±0.72 vs 6.34±0.86)，胚胎著床率也明顯提高(24.4%vs 10.5%)，臨床妊娠率也更高(42.5%vs 18.9%)。注射GH后，人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞(RL95-2)中VEGF、整合素β3(Itg β3)和促生長因子(IGF-I)的表達(dá)均在mRNA和蛋白水平上顯著上調(diào)(P<0.05)。AG490是JAK2的抑制劑，通過JAK2- stat5通路幾乎完全抑制GH的上調(diào)作用，GH誘導(dǎo)的作用可以通過自分泌IGF-I及其肝臟對應(yīng)物介導(dǎo)。在RL95-2細(xì)胞中檢測到IGF-I mRNA。證實(shí)GH可通過作用于人子宮內(nèi)膜細(xì)胞以促進(jìn)增殖和血管形成以及上調(diào)接受性相關(guān)的分子表達(dá)來改善曾進(jìn)行冷凍胚胎移植的薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠結(jié)果。在對105例不孕女性的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中，70例有供卵治療史和RIF病史的女性中，35例接受了第一次供卵嘗試。接受供卵的患者用逐漸增加量的口服雌二醇治療，然后用GnRHα進(jìn)行垂體脫敏，再用陰道內(nèi)黃體酮治療。35例RIF患者接受GH治療(GH患者)，而其余35例RIF患者(非GH患者)和35例首次嘗試供卵治療的患者(陽性對照組)則沒有。與非GH研究組的RIF患者相比，接受GH的RIF患者表現(xiàn)出明顯增厚的子宮內(nèi)膜和更高的妊娠率和活產(chǎn)率。妊娠和活產(chǎn)率改善的數(shù)據(jù)表明GH可改善子宮的容受性[49]。

富血小板血漿(Platelet-rich plasma，PRP)從外周靜脈通過凝血激活血小板，釋放細(xì)胞因子和生長因子，包括VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子、血小板衍生生長因子和表皮生長因子,被用于醫(yī)學(xué)的各個(gè)治療領(lǐng)域以改善組織再生。Chang及其同事[50]首次將宮內(nèi)注射PRP作為治療薄型子宮內(nèi)膜的新方法。他們評(píng)估了PRP治療薄型子宮內(nèi)膜患者的療效。5例接受體外受精(IVF)且子宮內(nèi)膜反應(yīng)較差的女性標(biāo)準(zhǔn)激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)后，由于出現(xiàn)薄型子宮內(nèi)膜，不得不結(jié)束周期。除HRT外，還進(jìn)行宮內(nèi)注射PRP，PRP注射后所有患者均子宮內(nèi)膜生長并成功妊娠。以同樣的方式，在另一項(xiàng)研究中招募了10例在FET周期中的薄型子宮內(nèi)膜患者。對所有患者進(jìn)行宮內(nèi)注射PRP。結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜厚度增加，50%的患者成功妊娠[51]。還有研究表明，自體PRP的使用有望治療胚胎移植的薄型子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜供血不足的患者。這將有助于減少結(jié)束周期的發(fā)生率，從而有助于減少重復(fù)結(jié)束周期的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[52]。

子宮內(nèi)膜干細(xì)胞存在于人子宮內(nèi)膜的基底層和功能層中，并且這些細(xì)胞在每個(gè)月經(jīng)周期中在子宮內(nèi)膜再生中起關(guān)鍵作用[53]。有研究報(bào)道間充質(zhì)干細(xì)胞(MenSCs)可有效改善子宮增殖，顯著加速子宮內(nèi)膜損傷的修復(fù)，IUA大鼠的生育能力恢復(fù)，提示旁分泌修復(fù)作用和Hippo信號(hào)通路刺激[54]。Taylor等發(fā)現(xiàn)非子宮內(nèi)膜干細(xì)胞如造血和非造血骨髓干細(xì)胞(BMDSCs)可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜再生[55]。Jing等[56]評(píng)估與單獨(dú)BMSCs治療相比，VEGF轉(zhuǎn)染的BMSCs(VEGF-BMSCs)移植對子宮內(nèi)膜再生和子宮內(nèi)膜容受性的治療效果。使用Sprague-Dawley(SD)大鼠，建立薄型子宮內(nèi)膜模型。分為對照組(無干細(xì)胞治療)，BMSCs組和VEGF-BMSCs組。與BMSCs組和對照組相比，VEGF-BMSCs移植子宮內(nèi)膜厚度顯著增加。在蛋白質(zhì)水平上，VEGF-BMSCs組中細(xì)胞角蛋白、維生素、VEGF、LIF和整合素αvβ3的表達(dá)在干細(xì)胞移植后4天和8天，與對照組和BMSC組相比顯著增加。證實(shí)了VEGF基因轉(zhuǎn)染的BMSCs的移植可能比單獨(dú)的干細(xì)胞療法更好地治療薄型子宮內(nèi)膜。在最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，16例Asherman綜合征或子宮內(nèi)膜萎縮的患者行導(dǎo)管插入術(shù)通過螺旋小動(dòng)脈接受自體外周血CDI33+BMDSCs。結(jié)果表明，Asherman綜合征或子宮內(nèi)膜萎縮患者的子宮內(nèi)膜厚度分別增加約2.4 mm和1.5 mm。3例患者成功自發(fā)妊娠，7例成功IVF妊娠[57]。

3 中醫(yī)認(rèn)識(shí)及干預(yù)治療

3.1 中醫(yī)對子宮及其功能的認(rèn)識(shí)

明代張介賓《景岳全書》曰：“陰陽交媾，胎孕乃成，所藏之處，名曰子宮，一系在下，上有兩歧，一達(dá)于左，一達(dá)于右?！泵枋隽俗訉m形態(tài)，并指出子宮是胚胎生長發(fā)育的地方。《類經(jīng)·藏象類·奇恒臟腑藏瀉不同》曰：“女子之胞，子宮是也。亦以出納精氣而成胎孕者為奇?！敝赋鲎訉m具有定期藏瀉，孕育胎兒的作用。清代傅青主《傅青主女科》云：“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也?！敝赋鼍渥?，子宮才能夠滋養(yǎng)、孕育胚胎，與子宮內(nèi)膜的生長和子宮內(nèi)膜容受性的概念相似。

3.2 傳統(tǒng)文獻(xiàn)中不孕癥的核心病機(jī)

隋代巢元方《諸病源候論·卷三十八·無子候》曰：“婦人挾疾無子，皆由勞傷血?dú)猓錈岵徽{(diào)，而受風(fēng)寒，客于子宮，致使胞內(nèi)生病”；《卷三十七·風(fēng)虛勞冷候》語：“若風(fēng)冷入于子臟，則令臟冷，致使無兒”，指出風(fēng)寒客于胞宮，氣血運(yùn)行不暢，不能攝精成孕則出現(xiàn)不孕癥，其病位在胞宮。元代朱丹溪《丹溪心法·子嗣九十三》曰：“若是虛怯性急之人，經(jīng)水不調(diào)，不能成胎，謂之子宮干澀，無血不能攝受精氣”；明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳·月經(jīng)》謂：“……瘦人子宮無血，精氣不聚，亦令無子，以四物湯養(yǎng)血養(yǎng)陰等藥治之”，指出肝血不足，子宮失養(yǎng)，不能受胎成孕。明代薛已《校注婦人良方·求嗣門》曰：“竊謂婦人之不孕，亦有因六淫七情之邪有傷沖任，或宿疾淹留傳遺臟腑，或子宮虛冷，或氣血虛衰……”。清代張璐《張氏醫(yī)通》曰：“氣滯則精雖至而不能沖透子宮，故爾不能成孕”，還說“有因子宮粘燥者，至如生而不育”等?？梢?，或因外感七情、或素有疾病等，子宮失于氣血濡養(yǎng)則致不孕，這些描述與薄型子宮內(nèi)膜供血不足相似。清代傅青主《傅青主女科》曰：“婦人受妊，本于腎氣之旺也，腎旺則攝精”，“精滿則子宮易于攝精”，說明腎虛亦會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性。綜上，古代醫(yī)家多從氣血不足、腎精虧虛、瘀阻胞脈論治女子不孕癥。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家在繼承古代醫(yī)家精華理論基礎(chǔ)上，更進(jìn)一步深入探究不孕癥的病因病機(jī)。當(dāng)代羅元愷教授[58]提出腎-天癸-沖任-胞宮軸學(xué)說，與西醫(yī)下丘腦-垂體-卵巢-子宮軸相似，他認(rèn)為：“不孕癥以腎虛者較多，陰損及陽，陽損及陰，氣病及血，血病亦可及氣?！辈袼蓭r教授[59]認(rèn)為：“陰精充裕則子宮內(nèi)膜可以生長，陽氣暢通則內(nèi)膜血脈疏通暢達(dá)；氣機(jī)調(diào)和則氤氳可萌生，血海充養(yǎng)則易于容物。陰平陽秘，氣血調(diào)和，則子宮內(nèi)膜得以生養(yǎng)，為媾精之種做準(zhǔn)備。”肖承悰教授[60]指出腎氣充盛則天癸至，人體生殖功能發(fā)揮正常用，腎-天癸-沖任-胞宮軸可以正常運(yùn)行；另外，體外胚胎受封藏冷凍，需得腎氣溫煦、鼓動(dòng)，從而在溫暖的胞宮內(nèi)種植發(fā)育。肖承悰教授認(rèn)為腎氣虧虛、心血不足、瘀血阻滯導(dǎo)致胞宮胞脈生理功能受損，引起子宮內(nèi)膜變薄或子宮內(nèi)膜血流減少，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低。因此，腎虛血瘀、心血不足、胞脈不暢為子宮內(nèi)膜容受性低的病因病機(jī)?，F(xiàn)代中醫(yī)婦科名老中醫(yī)均有各自獨(dú)到的針對不孕癥的論治方法，但總體也是以腎陰腎陽虧虛、氣血不足、瘀阻胞脈為其主要病因病機(jī)。

3.3 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療

近年來, 中醫(yī)藥從整體出發(fā)，調(diào)整機(jī)體內(nèi)在多系統(tǒng)、多途徑、多靶點(diǎn)作用于子宮內(nèi)膜，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高子宮內(nèi)膜容受性，具有副作用小、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

以補(bǔ)腎養(yǎng)血法為主的研究中，鄧偉民等[61]對82例再次行體外受精-胚胎移植患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肝腎益氣血中藥(卵泡期，使用經(jīng)后增殖顆粒，組方:黨參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、熟地黃、杜仲、山茱萸等; 黃體期，使用促黃體顆粒，組方:黨參、白術(shù)、薏苡仁、熟地黃、山藥、菟絲子等；月經(jīng)期，使用經(jīng)前顆粒，組方:柴胡、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、紅花、元胡等)能增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高臨床妊娠率。劉麗琴等[62]觀察控制性超促排卵患者降調(diào)節(jié)過程中服用滋腎養(yǎng)血養(yǎng)精種玉湯(當(dāng)歸10 g，白芍12 g，熟地黃15 g，山茱萸10 g)直至HCG日，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)精種玉湯可明顯改善患者腎陰虛證候、增加子宮內(nèi)膜厚度，提高臨床妊娠率。

以補(bǔ)腎疏肝法為主的研究中，李燕等[63]觀察補(bǔ)腎疏肝養(yǎng)血中藥(雞血藤、當(dāng)歸、鉤藤、熟地黃、菟絲子和紅景天各15 g，川續(xù)斷、丹參、生麥芽各12 g，郁金、玫瑰花、香附各10 g)對41例不孕癥患者治療前后血清中相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)影響，發(fā)現(xiàn)中藥能增加患者子宮內(nèi)膜LIF、整合素αvβ3、妊娠相關(guān)蛋白的表達(dá),提高子宮內(nèi)膜容受性。耿會(huì)轉(zhuǎn)等[64]用解郁育胞丸(當(dāng)歸、白芍、香附、玫瑰花、茯苓、白術(shù)、熟地黃、山藥和酒萸肉等)聯(lián)合CC治療56例肝郁型不孕癥患者，發(fā)現(xiàn)該方藥能減輕患者肝郁癥狀，改善患者子宮內(nèi)膜厚度和血流，從而改善內(nèi)膜容受性。

以補(bǔ)腎健脾法為主的研究中，曹蕾等[65]觀察補(bǔ)腎健脾中藥(菟絲子、桑寄生、黨參、白術(shù)等)對腎虛模型大鼠子宮內(nèi)膜容受性的影響，發(fā)現(xiàn)中藥可以增加子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞微絨毛分布，保護(hù)內(nèi)膜細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，改善大鼠內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞功能，還能增加內(nèi)膜LIF表達(dá)，調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞亞群含量，提高動(dòng)情期血清中雌激素、孕激素的含量，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。尤愛娟等[66]觀察溫腎健脾活血方(菟絲子、桑寄生、熟地黃、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸等)對子宮內(nèi)膜容受性的影響，治療組自月經(jīng)第5天起服用該方藥至下次月經(jīng)，共服用3個(gè)月經(jīng)周期；對照組自月經(jīng)第1日至排卵后第7日服用阿司匹林(50 mg/d)，發(fā)現(xiàn)溫腎健脾活血方可以增加子宮內(nèi)膜厚度和血供、改善內(nèi)膜分型，提高臨床妊娠率。

You等[67]選擇40名薄型子宮內(nèi)膜不孕婦女分為溫針灸組(A組，20例)和藥物組(B組，20例)。A組在不同臨床分期進(jìn)行針灸，溫針灸和電針治療。在B組中，從月經(jīng)第7天到排卵后第14天給予患者progynova(2片，早晚口服給藥)，治療持續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期。治療后A組平均子宮內(nèi)膜厚度從治療前的(5.23±1.57)mm增加到治療后的(8.31±2.80)mm，而B組的平均子宮內(nèi)膜厚度從治療前的(5.27±0.99)mm增加到治療后(8.32±1.97)mm 。A、B兩組的妊娠率分別為25%(5/20)和15%(3/20)。結(jié)果表明溫針灸可以在一定程度上增加子宮內(nèi)膜厚度，從而提高子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率，改善妊娠結(jié)局。

楊國輝[68]在隨機(jī)對照試驗(yàn)中將90 例薄型子宮內(nèi)膜患者予以口服補(bǔ)佳樂和達(dá)芙通片，口服補(bǔ)腎活血方，和口服中藥聯(lián)合耳穴壓豆(王不留行籽，選擇肝、腎、脾、子宮、卵巢、內(nèi)分泌等6穴)，治療3個(gè)月經(jīng)周期后，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合耳穴壓豆可明顯增加子宮內(nèi)膜厚度。

3.4 中醫(yī)藥的針對性治療

3.4.1 促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膜增殖或再生的治療

丁桂清等[69]探討復(fù)方阿膠漿對小鼠子宮內(nèi)膜容受性的影響,發(fā)現(xiàn)復(fù)方阿膠漿可通過調(diào)節(jié)超促排卵小鼠子宮內(nèi)膜中整合素αvβ3、VEGF-A 的表達(dá)，改善其子宮內(nèi)膜容受性。鄭學(xué)菊等[70]在66例不孕癥患者的治療中以補(bǔ)腎疏肝養(yǎng)血方進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)FSH的降低以及抗苗勒氏管激素(AMH)、LIF、αvβ3以及妊娠相關(guān)蛋白水平(gly-codelin)提升,子宮內(nèi)膜容受性得到良好改善，患者成功受孕。

ITGβ3是目前公認(rèn)能夠反映子宮內(nèi)膜容受性的黏附分子，可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜對囊胚的接受[71]。研究表明,HOXA10基因?yàn)榕咛ブ菜匦鑋72]，EMX2轉(zhuǎn)錄物在成人子宮內(nèi)膜表達(dá)非常豐富，與內(nèi)膜增殖呈負(fù)相關(guān)[73]。余曉芬[74]探討滋腎育胎丸對腎虛-薄型子宮內(nèi)膜的作用，結(jié)果顯示，腎虛-薄型子宮內(nèi)膜的ITGβ3 mRNA的表達(dá)較正常子宮內(nèi)膜的表達(dá)是偏低的，滋腎育胎丸有較好的增強(qiáng)ITGβ3 mRNA表達(dá)的作用，其效果優(yōu)于阿司匹林。滋腎育胎丸對于HOXA10基因上調(diào)作用最佳，與正常子宮內(nèi)膜的HOXA10基因表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。關(guān)于EMX2基因的表達(dá)，正常子宮內(nèi)膜的EMX2基因的表達(dá)較腎虛-薄型子宮內(nèi)膜的表達(dá)低，阿司匹林和滋腎育胎丸對于EMX2的表達(dá)均有一定的抑制作用。

3.4.2 改善血流灌注的治療

尹曉丹等[75]在補(bǔ)腎活血方對腎虛血瘀薄型子宮內(nèi)膜大鼠子宮內(nèi)膜容受性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方(熟地黃15 g、菟絲子12 g、桑寄生12 g、覆盆子12 g、川續(xù)斷12 g、川牛膝12 g、當(dāng)歸12 g、丹參12 g、澤蘭12 g、川芎9 g、益母草20 g、雞血藤12 g和紅花9 g)能夠改善子宮內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)，在子宮內(nèi)膜的厚度、間質(zhì)厚度、腺體數(shù)以及血管數(shù)方面均有所提高。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度分析，認(rèn)為是由于丹參、當(dāng)歸有增加血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的功效，而菟絲子、桑寄生等可使人著床期子宮內(nèi)膜組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子及其受體數(shù)目均明顯增加，進(jìn)而有利于子宮血管的生成，從而改善子宮血液循環(huán)，提高子宮內(nèi)膜容受性。

3.4.3 改善激素水平的治療

張琦等[76]研究溫腎活血方(由紫河車、紫石英、熟地黃、巴戟天、鹿角霜、當(dāng)歸、紅花等藥物組成)對胚胎著床障礙模型小鼠妊娠結(jié)局及子宮內(nèi)膜容受性的影響，認(rèn)為高劑量溫腎活血方可通過提高雌、孕激素受體表達(dá)，調(diào)節(jié)雌、孕激素水平，改善著床期子宮內(nèi)膜的組織形態(tài)，改善子宮內(nèi)膜容受性，有效提高胚胎著床障礙小鼠的平均著床位點(diǎn)數(shù), 增加妊娠率。

3.5 中西醫(yī)結(jié)合治療

王瑋等[77]將90例頑固性薄型子宮內(nèi)膜患者分為治療組和對照組，各45例。對照組口服阿司匹林，治療組在此基礎(chǔ)上加用馬氏補(bǔ)胞湯(鹿角膠20 g、龜板膠20、熟地黃20 g、何首烏30 g、菟絲子30 g、巴戟天12 g、淫羊藿15 g、當(dāng)歸15 g、桑寄生30 g、黃精30 g和雞血藤 30 g)聯(lián)合針刺(取穴: 脾俞、腎俞、次髎、三陰交、水泉)。研究發(fā)現(xiàn)治療組能更好地改善頑固性薄型子宮內(nèi)膜患者的臨床癥狀，增加內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜容積，增強(qiáng)子宮血流灌注，有利于子宮內(nèi)膜容受性的提高。

夏良君等[78]在觀察電針干預(yù)及BMSCs移植對大鼠薄型子宮內(nèi)膜的修復(fù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，兩種干預(yù)方式均能使子宮內(nèi)膜血管數(shù)量、腺體數(shù)量明顯增加，子宮內(nèi)膜HOXA10、LIF蛋白表達(dá)水平升高，且聯(lián)合干預(yù)改善更明顯。證明BMSCs移植和電針干預(yù)均能不同程度的促進(jìn)大鼠薄型子宮內(nèi)膜的再生和修復(fù)，并且兩種方法聯(lián)合使用可使修復(fù)作用呈現(xiàn)出更好的趨勢。

4 小結(jié)

子宮內(nèi)膜厚度是胚胎著床，也是成功妊娠的重要基礎(chǔ)。目前，薄型子宮內(nèi)膜的干預(yù)治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。在回顧了有關(guān)該主題的已發(fā)表的研究之后，發(fā)現(xiàn)提供基于證據(jù)的有效干預(yù)治療方法并不容易。但是，缺乏有利于任何干預(yù)治療方法的證據(jù)并不意味著某些干預(yù)治療可能在特定患者中起作用。在各種西醫(yī)臨床發(fā)揮作用的同時(shí)，中醫(yī)藥也在進(jìn)一步加深對改焦點(diǎn)問題的研究并發(fā)揮其特有的作用。發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢，采取中西醫(yī)結(jié)合的綜合診療方法，是一條有待探索的光明道路。

通過對薄型子宮內(nèi)膜干預(yù)治療的回顧可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥的干預(yù)治療有顯著的療效。隨著中醫(yī)、中藥的研究方法更加現(xiàn)代化，其治療也更加具有針對性。從形態(tài)學(xué)角度，改變子宮內(nèi)膜分型，改變子宮內(nèi)膜區(qū)域的血管化指數(shù)、血流指數(shù)和血管化血流指數(shù)；調(diào)節(jié)雌、孕激素水平，改善內(nèi)膜組織形態(tài)；從生物分子學(xué)角度，調(diào)控VEGF、整合素αvβ3、白血病抑制因子LIF、同源框基因HXOA10等表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在使用已有西醫(yī)的治療方法的基礎(chǔ)上合并中醫(yī)藥的干預(yù)治療能夠優(yōu)化治療效果。由此，我們可以將中西醫(yī)干預(yù)治療有效地結(jié)合起來，根據(jù)不同的病因，采取諸如促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膜增殖或再生、改善血流灌注、改善激素水平等不同的干預(yù)治療，增強(qiáng)干預(yù)治療的力度，完善干預(yù)治療的方案，減少純西藥治療的不良反應(yīng)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段的不斷發(fā)展和完善，運(yùn)用其對薄型子宮內(nèi)膜進(jìn)行診斷、監(jiān)測、尋找可能的病因，在中醫(yī)的獨(dú)特的“補(bǔ)腎、疏肝、健脾、養(yǎng)血”理念的基礎(chǔ)上，以病因?yàn)橹笇?dǎo)，對薄型子宮內(nèi)膜患者進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合的干預(yù)治療。臨床上，可在準(zhǔn)確對患者進(jìn)行證候辨證的基礎(chǔ)上，使用合理的中西醫(yī)結(jié)合治療，如腎陽虛型薄型子宮內(nèi)膜患者可采用麒麟丸聯(lián)合芬嗎通治療[79]，能更加有效地增加薄型子宮內(nèi)膜的厚度、血流和提高臨床妊娠率。