王東曉，淳于柳爽，董 立，古 今（.北京大學首鋼醫(yī)院藥劑科，北京 0044；.泰安市中心醫(yī)院，山東 泰安 7000）

耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE）的定義為對任何碳青霉烯類藥物耐藥，即多利培南、美羅培南或亞胺培南最低抑制濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）≥4 mcg·mL-1或厄他培南MIC≥2 mcg·mL-1，或產(chǎn)碳青霉烯酶。此外，對亞胺培南天然非敏感的細菌（即摩氏摩根氏菌、變形桿菌屬、普羅威登斯菌屬），需要對除亞胺培南以外的碳青霉烯類耐藥[1]。2014年美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）首次將18種耐藥嚴重的細菌分為“緊急”、“嚴重”、“值得關注”3個等級，其中CRE位居 “緊急”中首位。我國衛(wèi)健委等多部門也聯(lián)合印發(fā)了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020年）》。如何治療耐藥菌重癥感染，如何優(yōu)化治療方案，成為目前研究的熱點。

碳青霉烯類藥物是抗菌譜最廣、抗菌活性最強的非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、低毒性等特點，是目前治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。但近年來其耐藥性日益嚴重，CRE、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistantAcinetobacter baumannii，CRAB）逐漸出現(xiàn)，嚴重威脅患者的生命安全。本文擬通過對1例CRE肺部感染患者的藥學監(jiān)護，探討碳青霉烯類藥物延長滴注治療的理論依據(jù)、給藥時機、品種選擇等，以期為臨床應對CRE等耐藥菌嚴重感染提供參考。

1 病例概況

患者，男性，62歲，體質(zhì)量72 kg，因“腹痛伴發(fā)熱2 d”于2019年5月27日入院?；颊? d前進食油膩食物后出現(xiàn)腹痛、以右上腹為著、呈間斷性疼痛，伴發(fā)熱，最高體溫達 38.5 ℃，無惡心、嘔吐，無胸悶、憋氣，急診給予布洛芬緩釋膠囊（0.3 g，st）退熱、注射用頭孢曲松鈉（2 g，qd，ivgtt）抗感染2 d，病情無明顯緩解，為進一步診治收入重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）。既往高血壓10余年，長期口服硝苯地平緩釋片（20 mg，bid），血壓維持在130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。2個月前突發(fā)腦梗死，保守治療后遺留左側肢體偏癱。吸煙20年，15支·d-1，戒煙10年；飲酒30年，約20 g·d-1，戒酒1年；無藥物、食物過敏史。

入院查體：T 38.1 ℃，P 138次·min-1，R 35次·min-1，BP 140/86 mm Hg。神志清，精神差，言語欠流利，眼球向右凝視，伸舌不配合，能完成簡單指令性握手眨眼動作。雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕性啰音。心率138次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平坦，腹緊，右上腹部壓痛，無明顯反跳痛。Murphy氏征陽性，肝脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 8.44×109·L-1，NEUT%95.51%↑，Hb 90 g·L-1，PLT 125×109·L-1。血生化：ALT 139 U·L-1↑，AST 64 U·L-1↑，總膽紅素92.6 μmol·L-1↑，直接膽紅素 87.3 μmol·L-1↑，總蛋白50.7 g·L-1，白蛋白 29.7 g·L-1，BUN 6.8 mmol·L-1，Cr 67 μmol·L-1。CRP 267.55 mg·L-1↑。 PCT 4.48 ng·mL-1↑。血氣分析：pH 7.473，氧分壓 75.5 mm Hg，二氧化碳分壓 30.7 mm Hg，氧飽和度93.1%，乳酸1.3 mmol·L-1（FiO235%）。凝血常規(guī)：PT 19.3 s，APTT 44 s，INR 1.71↑，D-二聚體4.40 mg·L-1。

腹部彩超：膽囊炎征象，膽囊腫大并膽汁淤積，脾大，腹腔積液。

床旁X線胸片：雙下肺散在斑片影，右下肺有少量胸腔積液。

入院診斷：1）急性膽囊炎；2）膿毒血癥；3）肺部感染；4）腦梗死；5）高血壓病。

2 主要治療經(jīng)過

該患者急性起病，腹壁緊張，右上腹壓痛，Murphy氏征陽性，腹部彩超示膽囊炎征象，急性膽囊炎診斷明確[2]；進一步評估其氧合指數(shù)為215.7 mm Hg（＜ 300 mm Hg）、INR 1.71（＞ 1.5），SOFA評分5分（呼吸系統(tǒng)2分、凝血系統(tǒng)1分、肝臟2分）[3]，為重度急性膽囊炎合并膿毒血癥。相關指南[3]推薦應經(jīng)驗性覆蓋所有可能致病菌，多數(shù)情況下可使用一種碳青霉烯類或廣譜青霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，故入院后經(jīng)驗性給予注射用美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，并于第2天行膽囊穿刺引流術。患者生命體征平穩(wěn)，入院第5天（5月31日）體溫降至正常。引流液培養(yǎng)未見細菌生長。入院第7天（6月2日）復查血常規(guī)示：WBC 9.41×109·L-1，NEUT% 78%。PCT 0.46 ng·mL-1，較前明顯降低。

入院第10天（6月5日），患者再次出現(xiàn)高熱，最高體溫（Tmax）38.7 ℃，咳嗽、咳黃黏痰，血氧飽和度下降。急查肺CT提示肺炎可能性大，右側少量胸腔積液。血常規(guī)示：WBC 10.04×109·L-1↑，NEUT%89%↑。PCT 2.94 ng·mL-1↑。痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌（黏液性），僅替加環(huán)素敏感（替加環(huán)素MIC≤2 μg·mL-1，美羅培南MIC ＞ 8 μg·mL-1，亞胺培南MIC ＞8 μg·mL-1），考慮為CRE肺部感染，當日加用注射用替加環(huán)素（100 mg，q 12 h， ivgtt）。藥師分析患者繼發(fā)CRE院內(nèi)感染，目前已使用注射用美羅培南10 d，藥敏試驗提示美羅培南MIC ＞ 8 μg·mL-1，建議行替加環(huán)素、美羅培南、亞胺培南、磷霉素、氨基糖苷類藥物的聯(lián)合藥敏試驗，以優(yōu)化給藥方案，醫(yī)師贊同。藥師積極與微生物室溝通，入院第11天（6月6日）聯(lián)合藥敏試驗結果回報：亞胺培南、替加環(huán)素有相加作用，遂停用注射用美羅培南，給予注射用亞胺培南/西司他?。?.0 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合注射用替加環(huán)素（100 mg，q 12 h，ivgtt）。觀察患者體溫高峰降低，但每日仍有一次發(fā)熱，Tmax38.2 ℃左右。 6月8日血常規(guī)示：WBC 9.86×109·L-1、NEUT% 83.46%↑。PCT 1.14 ng·mL-1↑。藥師認真查閱相關指南、文獻，于入院第14天（6月9日）建議將注射用亞胺培南/西司他丁的給藥方式調(diào)整為延長滴注3 h，即：注射用亞胺培南/西司他丁1.0 g + 0.9%氯化鈉溶液200 mL，滴速1.11 mL·min-1，持續(xù)靜脈滴注3 h；每8 h給藥1次。醫(yī)師予以采納。2 d后（入院第16天，6月11日）患者體溫降至正常，血常規(guī)示：WBC 8.75×109·L-1，NEUT%74%。PCT 0.24 ng·mL-1。繼續(xù)監(jiān)測患者病情平穩(wěn)，于入院第25天（6月20日）停用抗菌藥物，6月23日出院。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 碳青霉烯類藥物延長滴注的理論依據(jù)

依據(jù)抗菌藥物的藥代動力學/藥效學（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）特點，可分為濃度依賴性、時間依賴性、時間依賴性且有較長抗生素后效應（post-antibiotic effect，PAE）。其中以β-內(nèi)酰胺類藥物為代表的時間依賴性抗菌藥物的特點為抗菌效應及臨床療效主要與藥物與細菌的接觸時間密切相關，即抗菌效應在血藥濃度達到4～6倍MIC時最大，藥物濃度繼續(xù)增加殺菌效果不再增加，但不良反應、醫(yī)療費用明顯增加。評估此類藥物的PK/PD指數(shù)主要為%T ＞ MIC，增加每日給藥次數(shù)能使%T ＞MIC最大化，因此一般推薦日劑量分多次給藥。

研究[4-6]表明，與日劑量分多次給藥相比，β-內(nèi)酰胺類藥物持續(xù)輸注的血藥濃度/組織間液藥物濃度均明顯升高，%fT ＞ MIC顯著延長，尤其適用于ICU內(nèi)高MIC值細菌感染的重癥患者，但需關注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性。

作為β-內(nèi)酰胺類藥物中的一類，碳青霉烯類藥物的PK/PD特點為時間依賴性，對G-桿菌具有較長PAE。蒙特卡羅模擬及臨床研究證實[7]：美羅培南%fT ＞ MIC超過40%可實現(xiàn)有效的殺菌效應，超過60%可實現(xiàn)最大殺菌效應，而用于治療多重耐藥菌感染和重癥感染時，%fT ＞ MIC則需達到90%以上。該患者先后使用注射用美羅培南、注射用亞胺培南/西司他丁，注射用美羅培南說明書提示其輸液應于室溫下6 h內(nèi)使用，注射用亞胺培南西司他丁說明書提示其輸注液配置后可在室溫下（25 ℃）保存4 h，提示美羅培南、亞胺培南/西司他丁輸注液穩(wěn)定性相對較好，可通過延長滴注時間提高%T ＞ MIC，達到優(yōu)化治療的目的[8]。

該患者存在高齡、合并基礎疾?。X梗、高血壓）、長期臥床、既往90 d內(nèi)使用抗菌藥物（注射用美羅培南1 g，q 8 h，ivgtt；共10 d）等CRE感染的高風險因素[9]。入院第10天出現(xiàn)高熱，咳嗽、咳黃黏痰，血白細胞、中性粒細胞、PCT均升高，肺CT示肺炎可能性大，痰培養(yǎng)+藥敏示肺炎克雷伯菌，僅對替加環(huán)素敏感，CRE肺部感染診斷成立?！吨袊扇酸t(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》推薦CRE高風險危重癥患者應采用“β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑或碳青霉烯類聯(lián)合多黏菌素或替加環(huán)素”聯(lián)合抗感染[9]；《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗室診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國專家共識》推薦泛耐藥（extensively-drug resistance，XDR）腸桿菌科細菌采用“以替加環(huán)素、多粘菌素為基礎的聯(lián)合方案[10]，可聯(lián)合碳青霉烯類、氨基糖苷類等”。故該患者于入院第10天在注射用美羅培南基礎上加用注射用替加環(huán)素（100 mg，q 12 h，ivgtt），藥物調(diào)整合理。藥師分析其為CRE感染，且醫(yī)院尚無常規(guī)供應的多粘菌素，為做到個體化給藥，積極協(xié)調(diào)微生物科行聯(lián)合藥敏試驗，并于入院第11天依據(jù)聯(lián)合藥敏試驗結果停用注射用美羅培南，給予注射用亞胺培南/西司他?。?.0 g，q 8 h，ivgtt），但考慮其MIC ＞ 8 μg·mL-1，應密切關注患者感染控制情況，必要時采用延長滴注/持續(xù)輸注方式進一步優(yōu)化抗感染治療方案。

3.2 碳青霉烯類藥物延長滴注的給藥時機及療效評價

近年來，碳青霉烯類藥物的耐藥情況逐年加重，2017年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）數(shù)據(jù)顯示肺炎克雷伯菌檢出率在G-菌中排第二名，占20.2%；其對碳青霉烯類藥物的耐藥率為9.0%，較2016年上升了0.3%，其中上海對碳青霉烯類藥物的耐藥率達26.9%，北京對碳青霉烯類藥物的耐藥率達18.0%。

目前已有多項研究探討了β-內(nèi)酰胺類藥物延長滴注/持續(xù)輸注對比傳統(tǒng)間斷輸注（分次給藥）治療嚴重耐藥菌感染的療效和安全性：Dulhunty等[11]對25家ICU膿毒血癥患者使用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物（哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林鈉/克拉維酸鉀、美羅培南）連續(xù)輸注24 h與間斷輸注（30 min）28 d的對比分析表明，持續(xù)輸注的臨床治愈率、90 d生存率優(yōu)于間斷輸注，但未見統(tǒng)計學差異。陳燦等[12]共納入20篇中英文文獻（亞胺培南3篇，比阿培南1篇，美羅培南16篇），1695例患者診斷為醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）、ICU重癥感染、重癥肺炎、膿毒癥以及各部位感染等，發(fā)現(xiàn)與間斷輸注（輸注0.5～1 h）相比，碳青霉烯類藥物延長滴注/持續(xù)輸注可提高臨床有效率和細菌清除率、減少耐藥菌的產(chǎn)生、顯著縮短ICU住院時間和碳青霉烯類藥物療程，且兩者安全性相當。Teo等[13]的薈萃分析（18項RCT、11項觀察性研究，2206例患者）發(fā)現(xiàn)延長滴注可顯著降低臨床死亡率、提高臨床治愈率。Falagas等[14]（14項研究，1229例患者）也發(fā)現(xiàn)肺炎患者3 h延長滴注或持續(xù)滴注24 h的死亡率低于靜脈滴注20～60 min（RR 0.50，95%CI：0.26-0.96）。可見雖然各項研究對于β-內(nèi)酰胺類藥物延長滴注/持續(xù)輸注的療效并未得出完全一致結論，但多數(shù)研究認為在耐藥菌泛濫時代，延長β-內(nèi)酰胺類藥物輸注時間對于呼吸道感染的危重癥病人是有益的[12,15]。碳青霉烯類藥物延長滴注/持續(xù)輸注可用于重癥感染或者分離出或懷疑有不敏感病原菌感染的患者中[16]。

該患者合并多種基礎疾病，因重度急性膽囊炎合并膿毒血入住ICU，入院第10天繼發(fā)院內(nèi)CRE肺部感染，入院第11天調(diào)整抗感染治療方案為注射用亞胺培南/西司他?。?.0 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合注射用替加環(huán)素（100 mg，q 12 h，ivgtt）。此后監(jiān)測患者體溫高峰下移，但仍有發(fā)熱，最高體溫波動于38.2 ℃，評價其抗感染療效欠佳?？紤]無法獲得多粘菌素，故于入院第14天建議將注射用亞胺培南/西司他丁的給藥方式調(diào)整為延長滴注，以進一步提升抗感染療效。

3.3 碳青霉烯類藥物延長滴注的品種選擇及臨床實踐

碳青霉烯類藥物的上市品種主要包括美羅培南、亞胺培南、厄他培南、比阿培南及帕尼培南倍他米隆等。除美羅培南、亞胺培南/西司他丁外，注射用厄他培南說明書提示藥品靜脈輸注應在藥物溶解后6 h內(nèi)完成，且可肌肉注射給藥（溶媒為1.0%鹽酸利多卡因注射液，1 h內(nèi)使用）。注射用比阿培南、注射用帕尼培南倍他米隆藥品說明書提示靜脈輸注應大于30 ～60 min，但無其輸注液穩(wěn)定性相關具體數(shù)據(jù)。

檢索PubMed、萬方、CNKI等數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外關于碳青霉烯類藥物延長滴注/持續(xù)輸注的研究主要集中于美羅培南、亞胺培南/西司他丁，分析可能與厄他培南抗菌譜相對局限、美羅培南及亞胺培南/西司他丁臨床應用相對廣泛有關。亞胺培南/西司他丁的相關研究國內(nèi)多見，而美羅培南的相關研究國外多見，研究中涉及的給藥方案主要為亞胺培南延長滴注2～3 h（0.5～1 g，q 6～8 h）或24 h持續(xù)輸注；美羅培南延長滴注3～4 h（0.5～2 g，q 6～8 h）或24 h持續(xù)輸注，尚無美羅培南與亞胺培南延長滴注/持續(xù)輸注臨床療效的比較研究。

24 h持續(xù)靜脈滴注可以減少護理負擔、用藥劑量和藥品花費，但需保證藥物暴露于環(huán)境中的高度理化穩(wěn)定性，且持續(xù)輸注影響患者行動，對其依從性要求較高。Berthoin等[17]研究表明，美羅培南使用生理鹽水配置后在室溫32～37 ℃下，2 h、4 h、8 h后藥物濃度分別減少了3.14%、5.86%、11.85%，即使在恒定室溫20 ℃下，也分別減少了1.66%、3.31%、5.80%。由于采用低溫裝置使藥物溶液保持穩(wěn)定在臨床有一定難度，目前臨床試驗中碳青霉烯類藥物持續(xù)靜脈滴注時間多在3 h內(nèi)，24 h持續(xù)泵入則需要每日多次更換新鮮配置的藥物溶液。亞胺培南的蒙特卡羅模擬研究表明，以40%fT ＞ MIC、100%fT ＞ MIC為靶值，與0.5 h間斷輸注相比，3 h延長輸注和24 h持續(xù)輸注均可獲得較高的達標概率（probability target attainment，PTA）；但相當一部分患者存在24 h持續(xù)輸注血藥濃度不能達到不敏感菌MIC的風險，提示對于重癥、具有G-非發(fā)酵菌感染高危因素的HAP患者，亞胺培南大劑量延長滴注可能是必要的[18]。我國《抗菌藥物藥代動力學/藥效學理論臨床應用專家共識》也明確推薦：XDR革蘭陰性菌感染推薦應用碳青霉烯類與其他抗菌藥物聯(lián)合治療時，對碳青霉烯不敏感的菌株，可通過使用充分的劑量或延長靜脈滴注時間（亞胺培南2～3 h，美羅培南3～4 h）增加%T＞MIC[7]。

該患者于入院第11天調(diào)整為注射用亞胺培南/西司他?。?.0 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合注射用替加環(huán)素（100 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染，3 d后評價其療效欠佳。分析患者為CRE肺部感染、亞胺培南/西司他丁MIC ＞ 8 μg·mL-1、并綜合考慮藥物穩(wěn)定性及應用方便性，于入院第14天在藥師建議下將注射用亞胺培南/西司他丁調(diào)整為：1.0 g + 0.9%氯化鈉注射液200 mL，控制滴速為1.11 mL·min-1，持續(xù)靜脈滴注3 h；每8 h給藥1次。2 d后患者體溫降至正常。

4 討論

綜上所述，與間斷輸注相比，延長或持續(xù)輸注碳青霉烯類藥物可提高治療嚴重感染的臨床療效，且安全性相當。對于多重耐藥菌感染的重癥患者，在使用碳青霉烯類藥物目標治療療效不佳時，可考慮延長其滴注時間，提高%T ＞ MIC，從而提高臨床療效，降低病死率。本案例中，在臨床抗感染療效欠佳情況下，藥師認真分析患者個體情況、綜合考慮藥品供應、藥物特點、臨床實踐的方便可行性，建議給予亞胺培南/西司他丁3 h延長輸注，取得了較好的臨床療效，可為重癥耐藥菌感染患者的抗感染治療提供一定的參考。但目前關于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物延長滴注的臨床療效還存在一定分歧，仍需要大規(guī)模的高質(zhì)量、多中心、隨機對照試驗進一步驗證。