頂質(zhì)體
——有效的抗弓形蟲藥物靶標

弓形蟲是一種專性的胞內(nèi)寄生性原蟲，屬于頂復門，是引起人獸共患弓形蟲病的一種重要病原。弓形蟲病是人和哺乳動物感染率較高的寄生蟲病，目前臨床治療弓形蟲病的藥物十分有限，迫切需要尋找新的藥物靶點，用以研發(fā)治療弓形蟲病的新藥物。弓形蟲具有與藻類或植物的葉綠體同源的殘留質(zhì)體，稱為頂質(zhì)體（Apicoplast），它失去了原有的光合作用能力，卻保留了其祖先的許多特征，其功能一旦受到抑制，可導致蟲體死亡。電鏡下可以看到頂質(zhì)體具有標志性的四層膜結構，因此頂質(zhì)體很可能是由真核生物內(nèi)共生產(chǎn)生的。頂質(zhì)體在弓形蟲體內(nèi)發(fā)揮著極其重要的功能，如參與合成脂肪酸、血紅素和類異戊二烯等弓形蟲生長所必須的營養(yǎng)物質(zhì)，因此頂質(zhì)體一直被視為理想的治療弓形蟲病的藥物靶點。

頂質(zhì)體含有一個獨立的環(huán)狀雙鏈DNA 基因組，大小約為35 kb，主要編碼蛋白質(zhì)成熟相關基因。進化過程中頂質(zhì)體的基因組進行了重排和缺失，從而保證了頂質(zhì)體的最小自主性與獨立性。然而頂質(zhì)體合成的少量蛋白不足以支持頂質(zhì)體的生物發(fā)生，大部分蛋白由蟲體細胞核編碼并合成，然后轉(zhuǎn)運到頂質(zhì)體上發(fā)揮功能，甲硫氨酸氨基肽酶（MAP）就是其中之一。MAP 能夠切除新生肽鏈N 端起始的甲硫氨酸，在蛋白質(zhì)N 端的翻譯后修飾、蛋白質(zhì)的成熟以及甲硫氨酸的代謝等過程中發(fā)揮著重要的功能。然而MAP 是否參與了頂質(zhì)體的生物發(fā)生目前還尚未可知。

近期我們在《International Journal for Parasitology》上發(fā)表了“TgMAP1c is involved in apicoplast biogenesis in Toxoplasma gondii.”的研究論文。該研究顯示弓形蟲具有MAP1 和MAP2 兩個亞家族，其中TgMAP1亞家族有3 個成員，即TgMAP1a，1b 和1c。我們發(fā)現(xiàn)這3 種蛋白可能具有不同的底物偏好，并且它們對于寄生蟲的生長都是必不可少的。其中TgMAP1c定位在了弓形蟲的頂質(zhì)體上，條件性缺失TgMAP1c后，弓形蟲頂質(zhì)體丟失，生長和復制水平受到明顯抑制，進而導致大量蟲體死亡。進一步分析顯示，TgMAP1c 缺失的蟲體，其頂質(zhì)體基因組轉(zhuǎn)錄水平明顯受到了抑制，這說明TgMAP1c 在頂質(zhì)體合成自身蛋白的過程中發(fā)揮著重要作用。

盡管轉(zhuǎn)錄和翻譯在頂質(zhì)體中很重要，但對于這些過程是如何發(fā)生和調(diào)控的目前還知之甚少。頂質(zhì)體基因組的復制、修復、轉(zhuǎn)錄和翻譯過程仍然有許多未知，參與這些過程的某些蛋白具有很高的潛力成為治療弓形蟲病的新藥物靶標。TgMAP1c 條件性缺失后能夠明顯減弱蟲體對小鼠的毒性，這進一步顯示TgMAP1c 具有成為治療弓形蟲病藥物靶點的潛力。期待在未來的研究中能夠?qū)ふ业絋gMAP1c 活性的高效抑制劑，從而開發(fā)出治療弓形蟲病的有效新藥物。