張卓然，張國君，李曉玲，李小瑩 ，王香平

(1 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院醫(yī)務處，北京 100053，xwzhuoranzhang@163.com；2 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院黨委辦公室，北京 100045；3 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部，北京 100053；4 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院倫理委員會，北京 100053)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織定義，60周歲以上即為老年人[1]。我國人口老齡化速度已遠超大部分發(fā)達國家和發(fā)展中國家，截至2018年底，我國60周歲以上老年人口數(shù)量超過2.49億[2]。老年人慢病發(fā)病率高，具有多病共患、合并用藥多、醫(yī)療需求巨大等特點。但是，目前的藥物和疾病診療標準大多是基于18～60歲成年人的臨床研究得出，并非完全適合老年人。老年人因增齡帶來的機體和器官功能減退及共病、多重用藥等特質，導致與之有關的藥物相關不良反應和研究相關風險增加；老年人認知障礙發(fā)生率高，可能導致招募困難、難以充分知情、難以獨立作出是否參加臨床研究的決定[3]。因此，如何科學規(guī)范地開展老年人臨床研究，降低老年受試者參加臨床研究的風險，保障其健康和合法權益，是當前老年醫(yī)學臨床研究倫理審查領域亟待解決的難題。

歐美等發(fā)達國家已有老年醫(yī)學研究倫理指導原則發(fā)布[4-6]，而我國相關研究剛剛起步。倫理認知和倫理審查，與國家/地區(qū)的政治、經(jīng)濟、思想、文化、文化信仰等密切相關。國外的成熟經(jīng)驗不能行“拿來主義”，建立適合我國國情的老年醫(yī)學臨床研究倫理審查規(guī)范勢在必行。2019年在北京市衛(wèi)生健康委員會的領導下，由國家老年醫(yī)學中心、國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院和北京醫(yī)院參考國內外倫理原則、規(guī)范、管理文件和老年醫(yī)學研究倫理指南、文獻等，通過專家咨詢和專家研討，咨詢了包括6家國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心在內的23家單位的老年醫(yī)學、老年疾病相關臨床醫(yī)學、藥學、循證醫(yī)學、法學、倫理學等專家，形成《老年醫(yī)學臨床研究倫理審查規(guī)范》(以下簡稱《規(guī)范》)。該《規(guī)范》主要對開展老年醫(yī)學臨床研究的研究機構及倫理委員會、研究者及其團隊資質提出了明確要求，對倫理委員會審查此類研究時著重關注的研究方案審查要點、知情同意審查要點進行詳細闡述。鑒于《規(guī)范》已趨發(fā)布，作為執(zhí)筆團隊成員，筆者將在下文結合《規(guī)范》中知情同意的倫理審查要點內容從制定原因、作用等方面分析介紹。

特別說明的是，本文所指老年醫(yī)學臨床研究，是在60周歲及以上人群中開展的，針對老年人特有或者常見疾病及健康問題，對老年人的生理、心理、病理現(xiàn)象，以及疾病病因、發(fā)病機制、發(fā)展過程、篩查、診斷、預防、治療、康復和預后等進行研究的活動，也包括醫(yī)學新技術和醫(yī)療新產品在老年人身上進行試驗研究的活動[7]。

《規(guī)范》對知情同意的審查要點設置了一級和二級共兩級指標。一級指標五個，分別為知情同意審查原則、知情同意書、知情同意過程、知情同意書的簽署和患有認知障礙相關疾病的老年受試者的知情同意。其中，又將能夠體現(xiàn)老年醫(yī)學臨床研究知情同意審查特殊性的一級指標(如知情同意書、知情同意過程)作進一步展開，下設二級指標若干。

1 知情同意倫理審查的原則

《規(guī)范》中指出，以老年受試者為中心進行知情同意[8]。知情同意書信息應充分，知情同意過程應符合完全告知、充分理解、自主選擇的要求。認知障礙的老年受試者應和認知健全的老年受試者受到同樣的尊重[8]。

尊老愛老是我國的傳統(tǒng)美德，老年人在其一生中為家庭、為社會做出了重要貢獻。隨著年齡增長，越來越多的諸如慢性非傳染性疾病、心腦血管疾病、認知能力減退記憶力降低等健康問題暴露，這也迫使老年人逐漸成社會主體中的“弱勢”。無論是健康的老年人還是老年患者都應受到同樣的尊重，他們的生命、人格和權利均不容小覷。醫(yī)護工作者和家庭成員不僅要在疾病上對其進行救治，還需在精神、心理上進行關心和疏導。因此，涉及老年受試者的臨床研究更應以老年受試者為中心進行知情同意。再者，老年醫(yī)學臨床研究亦屬于涉及人的生物醫(yī)學研究范疇，因此同樣適用于《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》第三十五條至第三十七條中有關知情同意書信息完整充分、知情同意過程自主平等的原則要求[7]。

2 知情同意書

《規(guī)范》主要從知情同意書的文字表達和知情同意書內容兩方面進行規(guī)定。任何一項涉及人的生物醫(yī)學研究，其知情同意書都應當含有必要、完整的信息，并能以受試者能夠理解的語言文字表達[7]。老年醫(yī)學臨床研究也不例外。

老年受試者因年齡等相關生理學因素的改變，致使記憶力衰減、理解力減退、反應速度減慢，在閱讀理解上往往不及年輕人。曾有研究表明，同參加一個臨床試驗或研究的不同年齡層的受試者，一些內容冗長復雜又對閱讀者文化教育程度要求較高的文字性材料(比如，知情同意書內容的醫(yī)學專業(yè)性強)，老年受試者較其他年齡層的受試者來說更為吃力[9-11]?？紤]于此，《規(guī)范》首先提出了“知情同意書的文字表達應基于老年受試者的理解能力，采用母語并以老年受試者能夠理解的文字闡述，文字精練，避免使用大量醫(yī)學術語”的建議。再者，老年受試者由于衰老造成的生理性功能衰退(聽力或視力下降)也會影響知情同意書文字表達的方式和形式。書面知情同意書的常規(guī)字號對老年受試者而言比較小，若又以多且密集的字數(shù)呈現(xiàn)，會增加老年受試者的閱讀難度。因此，《規(guī)范》建議研究者可以考慮“放大書寫字號”，同時配合“插圖、音像制品、典型案例”等其他聲圖并茂的形式，向老年受試者提供清晰、完整又易于理解的知情同意書信息[8]。對于一些專業(yè)性強的術語詞匯，可以采用形象的比喻予以描繪。這樣做，既增強了知情同意書內容在受試者腦海中的畫面感，又利于受試者的專注理解和準確把握。對涉及老年受試者的國際多中心臨床研究，同樣要考慮到受試者所在國國情和語言習慣[12]，避免外來語直譯造成的閱讀困難和理解困難。

在“知情同意書的內容”方面，老年醫(yī)學臨床研究和涉及其他類人群的臨床研究要求別無二致，都需要遵循要素完整的原則，告知的信息須參考國家相關法規(guī)和指南制定[7,13-15]。故《規(guī)范》未作特殊要求。

知情同意是受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗或研究決定的各方面情況后，確認同意自愿參加試驗或研究的動態(tài)過程[13]。對知情同意全過程的改善，往往從其最基本、最直接的文件證明——知情同意書入手更為簡便、經(jīng)濟和有效。因為這種改善手段除了反映出研究者和倫理委員會對知情同意的關注外，更能加深受試者對參加試驗或研究前自身權利和權益維護的重視。

3 知情同意的過程

知情同意是一個持續(xù)的決定過程[16]，它通常包含三個要素，即充分的信息告知、自愿以及知情同意能力[17]。由此可知，信息告知過程、受試者信息理解過程、受試者自主自愿選擇過程等就構成了知情同意過程中的關鍵。

3.1 信息告知過程

老年人并非都屬于弱勢群體(具備生理上虛弱和社會價值脆弱的特點)，但老年受試者會因為其高齡等生理因素致使維護自身意愿和權利的能力不足或者喪失而成為弱勢受試者。因此，倫理委員會在審查涉及老年受試者的臨床研究知情同意過程時，既要統(tǒng)籌全局又要兼顧老年特點。在和老年受試者溝通知情同意時，《規(guī)范》建議應“基于老年人生理和心理的特殊性，在知情同意獲取的過程中，研究者應當按照知情同意書的內容，實事求是地向老年受試者逐項說明、詳細解釋和充分告知。”因為通常知情同意書內容可能較長，對一般的受試者來講堅持讀完已是艱難，更不用提生理和心理不占優(yōu)勢的老年受試者了。研究者放慢語速，耐心、友好、積極主動地告知，是知情同意信息傳達并被對方有效接收的關鍵。

考慮到老年受試者接收信息后需要思考、反饋的時間稍長，必要時研究者可以增加談話的次數(shù)和時間，給予受試者充分的時間理解知情同意書的內容，作出是否同意參加的決定。為了避免受試者被大量待接收的信息所困惑，影響對其決定有重要作用的信息的理解，同時建議研究者在告知過程中“采用老年受試者能夠理解的語言和能夠接受的方式交流”。同時也應“積極與其家屬和/或陪護人員溝通，征得支持和理解”[18]。如此也能夠顯著增加老年受試者參加研究的可能性[19]。

3.2 信息理解過程

易于受試者理解和受試者理解到位是一個“滿意又有效”的知情同意過程的核心。鑒于受試者人群的老年特性，《規(guī)范》推薦研究者使用老年受試者指導清單作為知情同意書的輔助文件，降低知情同意書內容的復雜程度，改善老年受試者對知情同意書的理解。指導清單內容主要包括需要受試者配合的事項，如治療方法、飲食控制、訪視安排等；同時應包括研究項目簡介、研究聯(lián)系人等基本信息[5]。

3.3 受試者自主自愿選擇過程

受試者是否自主自愿選擇，通常是由其精神狀態(tài)、心理狀態(tài)和所處環(huán)境等因素所決定，也是知情同意過程中最難判斷的環(huán)節(jié)。國際上和國內的法規(guī)指南也都提出了“自愿參加”的要求，禁止脅迫或過度誘導[7,13-15,20-22]。

老年受試者的自主、自愿選擇更應關注。因此《規(guī)范》提出，應避免影響老年受試者決策的自主性要求。部分老年患者由于疾病的原因(如體衰多病遭受褥瘡、失眠、疼痛和長期照料等現(xiàn)實問題；缺乏對疾病的正確認知，極易在治療過程中因經(jīng)濟和心理壓力產生焦慮、抑郁、自卑甚至恐懼的負面情緒)，容易形成對其主管醫(yī)生的依賴心理，從而產生無奈和被迫參與研究的不良影響，特別是研究方案中包含治療內容的情況。主管醫(yī)生作為研究者招募時，老年患者可能擔心拒絕參與研究會遭遇醫(yī)護的不公正對待，容易被迫同意參加研究。為避免可能產生的不當影響，建議由主管醫(yī)生之外的其他具備臨床研究資格的研究者來獲得老年受試者的知情同意。在獲得知情同意前，加強老年受試者的心理輔導，增加對疾病治療與臨床研究的客觀認知，使老年受試者獲得參研自信心，從容自主地做出參研決定，確保其入組后積極配合和較高依從性[12]。

老年受試者除了能夠參加常規(guī)的臨床研究外，有時也會參加一些非干預性的心理學研究。在非干預性的心理學研究中，因知情同意可能影響受試者對問題的回答，從而影響研究結果的準確性，研究者可以在研究完成后再充分告知受試者并獲得知情同意書[7]。但像執(zhí)行此類的事后知情同意的方式，需要以獲得倫理委員會批準為前提。

受試者作出自主、自愿選擇行為的前提之一是具備知情同意能力。老年受試者，尤其是高齡受試者，多數(shù)具有認知功能減退、記憶力下降、視聽力減弱等表現(xiàn)，合并伴有多種慢性疾病或是病情復雜、治療困難等疾病的情形。這些表現(xiàn)和情形大大折損了老年受試者行使知情同意權利的能力基礎。研究者既有責任尊重保護老年受試者權利和安全的同時又有義務兼顧科學研究的發(fā)展和進步。對此《規(guī)范》提出，“對于可能存在知情能力受損的老年受試者，在獲得其知情同意之前，研究者應對其進行知情同意能力(決定能力)評估。評估應采取綜合評估的方式，包括受試者的認知功能和其他可能影響其決定能力的因素，如情緒狀態(tài)、身體功能、心理狀況、經(jīng)濟水平和生活環(huán)境等[23]。研究者應接受知情同意能力評估的培訓?！薄兑?guī)范》中并未對知情同意能力(決定能力)的要素、能力評估方法作擴展介紹，為便于讀者理解和實際使用，筆者在此進行補充。老年受試者決定能力的四要素，即理解能力、判斷能力、推理能力和表達能力(見表1)[24]。

實踐中可以結合決定能力要素，利用一些假定的圖片(如病例圖片)來評估老年受試者的知情同意能力，對受試者是否具備能力四要素予以驗證。即能否理解插圖的內涵(通常為小學六年級水平)、能否判斷解決問題的可能選擇、能否利用相關材料進行分析推理以及能否表達出自己的見解[24]。而老年受試者如果患有癡呆或與認知障礙相關的疾病，測試其知情同意能力的方法和技術也是相當重要的。常用的方法有六種，包括Schmand 等人的插圖測試、MacCAT-CR量表、ESC測試(關于簽署同意)、簡要知情同意測試、UBACC問卷和OACCR測試(關于同意能力)[23]。

生理和疾病的特殊性可能會損害到老年受試者的知情同意能力，因此受試者/患者參加臨床研究往往有家屬陪同。家屬作為老年受試者的監(jiān)護人，在特定條件下能夠代表受試者本人行使知情同意的權利?！兑?guī)范》就此建議“注意監(jiān)護人與老年受試者利益的一致性”[8]。即，在需要獲取監(jiān)護人知情同意的情況下，為避免因監(jiān)護人因其他因素(如經(jīng)濟因素等)誘使或脅迫老年人參與研究，知情同意過程中倫理委員會需注意評估監(jiān)護人與老年受試者利益的一致性，以保護老年受試者的權益。此處與涉及兒童的臨床研究倫理審查要求如出一轍。再者，由于老年臨床研究受試者的監(jiān)護人往往是和受試者本人生活起居、日常接觸最為密切之人，《規(guī)范》同時提醒研究者也需在知情同意過程中留意觀察受試者是否有被虐待的可能。

4 知情同意書的簽署

受試者簽署知情同意書是一種表達其參加臨床研究項目決定的民事法律行為，理應由具備行為能力的個體在獲得必要的信息且充分理解、充分考慮后做出自主選擇。知情同意書的簽署真正實現(xiàn)保護受試者自主權的初衷，是明確受試者在臨床研究中法律主體地位的重要體現(xiàn)[25]。我國《民法典》指出，正常情況下的成年人是完全民事行為能力人，能夠獨立實施民事法律行為。而不能辨認自己行為的(無民事行為能力)或不能完全辨認自己行為的(限制民事行為能力)成年人，都需要其法定代理人代理實施民事法律行為[20]。因此，《規(guī)范》對老年受試者參加的臨床研究簽署知情同意的主體和情形并未區(qū)別于其他類特殊人群(如兒童)的研究做特別要求，僅僅是再次提醒明確不同情形下簽署主體的不同。即“對于具有完全行為能力的老年受試者，由其本人簽署知情同意書。對于無行為能力的老年受試者，須由其監(jiān)護人為其做出是否同意參加研究的決定并簽署知情同意書。對于限制行為能力的老年受試者，需征得其本人和監(jiān)護人的同意，并取得雙方的簽字確認。對于受試者本人不同意的意見也應予以尊重。”

另外《規(guī)范》強調，“老年受試者的監(jiān)護人在替代受試者作出決定時，應以受試者先前的愿望和長期的信念為基礎，并考慮受試者當前的愿望[24]。如果不明確受試者先前的愿望和長期的信念，監(jiān)護人應遵從老年受試者本人利益最大化、風險最小化的原則替代老年人做出決定。”在國外，如北美和歐洲國家多采用生前預囑(醫(yī)療代理人及其持久委任書)、“親屬許可法”指定、可聯(lián)系到的家庭成員作為假定的代理決策者的方式，確定老年受試者的知情同意代理人。在我國大陸地區(qū)沒有相關立法對生前預囑進行明確規(guī)定，而在2006年曾由民間協(xié)會創(chuàng)辦的提倡“尊嚴死”的網(wǎng)站(其名叫“選擇與尊嚴”)發(fā)起、設計了大陸地區(qū)第一份關于生前預囑的預立示范性填寫文本——《我的五個愿望》，供成年人在網(wǎng)站上進行填寫和修改。我國臺灣地區(qū)是亞洲第一個使生前預囑合法化的地區(qū)，其于2000年通過的“安寧緩和醫(yī)療條例”明確規(guī)定了“年滿20周歲且具有完全行為能力的‘公民’都有權按照自己的意愿自由選擇預先設立生前預囑；進入了疾病終末期的患者不使用心肺復蘇術的行為是合法的”。生前預囑是指某研究潛在的受試者在意識清醒的前提下(不影響知情同意的做出)，由本人提前簽署知情同意，以用于未來研究；或在認知障礙早期指定一位代理人代替其簽署知情同意。其意義在于，充分保證患者的自決權，使患者能夠選擇符合自己意愿的醫(yī)療措施[24]?！吨腥A人民共和國侵權責任法》(第五十五條)[26]和《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》(第二十六條)[27]對類似生前預囑情形的受試者知情同意權也有相關說明?？偠灾兑?guī)范》中對“以受試者先前愿望和長期信念為基礎”的特別強調，是基于生前預囑的現(xiàn)有理論和實踐，同時也為期冀我國探索生前預囑合法化和普及化措施進行鋪墊。

5 患有認知障礙相關疾病的老年受試者的知情同意

老年人群是患有認知障礙相關疾病的高發(fā)人群。2013年曾有相關協(xié)會做過調查，數(shù)據(jù)顯示，65歲以上老年人中1/9患有阿爾茨海默癥[28]。對患有認知障礙相關疾病的老年受試者，倫理委員會對其可否進行知情、如何知情、如何做出同意的表達理應區(qū)別于正常老年受試者對待，審慎的同時著重其特殊性。《規(guī)范》就此作出單獨要求。

認知障礙相關疾病會影響老年受試者的知情同意能力(同意參加研究或拒絕參加研究)。隨著疾病的進展，受試者的決策權逐漸由監(jiān)護人替代。因而研究過程中，研究者應及時準確評估受試者殘存的認知和決策能力[29]。與此同時，研究者也應充分尊重認知障礙老年受試者在其有能力表述自己真實意愿時表述出來的意愿。對于研究者收集的信息和數(shù)據(jù)，考慮到受試者患病的特殊性，建議在老年認知障礙受試者和其監(jiān)護人允許的條件下發(fā)布，同時在知情同意過程中予以體現(xiàn)[8]。

實踐中也存在在養(yǎng)老機構、居家養(yǎng)老、姑息治療等特殊場所或特殊情形下發(fā)生的涉及老年受試者的臨床研究倫理問題，倫理委員會就此情形下對知情同意的審查同等必要，由于《規(guī)范》形成時間所限，發(fā)布版并未涉及，因此有待于進一步研究。

6 結語

我國2020年頒布的《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》指出，“倫理審查與知情同意是保障受試者權益的重要措施。”而知情同意是受試者被告知可影響其做出參加臨床試驗決定的各方面情況后，確認同意自愿參加臨床試驗的過程。該過程又是以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為文件證明[13]?？梢?，倫理委員會在高質量履行倫理審查職責的同時，結合涉及老年受試者的臨床研究特點，把握住對知情同意的審查要點，能更好地為保護老年受試者權益、為老年醫(yī)學臨床研究健康飛速發(fā)展保駕護航。